Byla nalezena nekódující RNA, která řídí agresivitu lymfomu
Folikulární lymfom (FL) patří mezi pomalu rostoucí lymfomy. U části pacientů však dochází k jeho transformaci do agresivního lymfomu (tFL), nejčastěji difuzního velkobuněčného B‑lymfomu (DLBCL). Tento proces je spojen s výrazně horší prognózou. Přestože jsou známy některé genetické změny spojené s transformací (např. zvýšená aktivita protoonkogenu MYC, který kóduje transkripční faktor Myc, nebo ztráta tumor‑supresorových genů TP53 či CDKN2A/B), role posttranskripční regulace a změn nádorového mikroprostředí v tomto procesu zůstávala dosud ne zcela dostatečně objasněna.
Nové poznatky přináší práce Mgr. Daniela Filipa jako prvního autora a mezinárodního týmu spoluautorů pod vedením prof. MUDr. Mgr. Marka Mráze, Ph.D., vedoucího výzkumné skupiny Mikroprostředí imunitních buněk při CEITEC MU a FN Brno, která je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR). Letos v únoru ji otiskl prestižní časopis Leukemia.
Autoři provedli první párovou analýzu exprese messengerových RNA (mRNA) a krátkých nekódujících RNA (miRNA) ve vzorcích pacientů s FL odebraných před přechodem jejich onemocnění do tFL a po něm (celkem u 11 párů). Výsledkem byla identifikace odlišné exprese 1075 mRNA a 19 miRNA, včetně downregulace celé rodiny miR‑29 (miR‑29a/b/c) ve vzorcích tFL.
Určitým překvapením byla výrazná aktivace signalizace CD40 u 10 z 11 transformovaných případů onemocnění (cca 90 %), protože transformace obecně je spojena s úbytkem T lymfocytů v nádorovém mikroprostředí, a tedy i nižší dostupností ligandu CD40L. Další analýzy prokázaly, že expresi miR‑29 v tFL transkripčně potlačuje MYC, což vede ke zvýšené expresi jejího cílového genu TRAF4, který přispívá k výrazné aktivaci signalizace přes receptor CD40 v tFL a podporuje proliferaci maligních B lymfocytů.
V dalším výzkumu v kohortě 185 pacientů s FL byly nižší koncentrace miR‑29 spojeny s kratším celkovým přežitím (OS) i přežitím bez progrese (PFS). Ze všech členů rodiny miR‑29a/b/c byla nejsilnějším prediktorem koncentrace miR‑29c. Pro její 1. vs. 3. tercil byl medián OS 6,6 vs. 10,4 roku (p = 0,002; poměr rizik [HR] 2,9) a medián PFS 2,2 vs. 6,6 roku (p = 0,004; HR 2,2).
Autoři výsledky následně validovali i na 92 vzorcích pacientů z klinické studie SWOG S0016 (s režimem R‑CHOP v první linii léčby FL) a potvrdili, že koncentrace miR‑29c je spojena s kratším OS.
„Z translačního hlediska by snížené koncentrace miR‑29 a zvýšená signalizace CD40 u tFL mohly být terapeuticky cílitelné,“ říká pro MT prof. Mráz. Připomíná, že existuje monoklonální protilátka proti CD40, která u jedné třetiny pacientů s FL (bez transformace) vedla ke klinické odpovědi (Fanale et al., British Journal of Haematology 2014). „Důležité je, že u lidí byla testována také syntetická miR‑29 remlarsen označovaná jako MRG‑201, a to u fibrózních onemocnění. Výsledky této studie NCT03601052 publikované Corrie Gallantovou‑Behmovou v Journal of Investigative Dermatology v roce 2019 položily základ pro terapeutika založená na miR‑29,“ uvádí dále prof. Mráz a dodává, že již bylo prokázáno i to, že syntetickou miR‑29 lze specificky doručit do maligních B buněk prostřednictvím konjugace s protilátkami proti buněčnému povrchovému molekulu ROR1 (Chiang et al., Blood 2019).
Nové poznatky z laboratoře prof. Mráze tak otevírají cestu k terapeutickému cílení signalizace CD40 u transformace folikulárního lymfomu.
Zdroj: Filip D, Litzmanova K, Michaelou A, et al. Repression of miR‑29 via MYC leads to increased CD40 signaling in transformed follicular lymphoma. Leukemia. 2026 Feb 19. doi: 10.1038/s41375‑026‑02868‑8.