Castlemanova choroba: velmi vzácná a léčitelná lymfadenopatie

Lymfadenopatie bývají nezřídka diagnostickým oříškem. Zvětšení uzlin provází nejedno infekční, neinfekční, ale i maligní onemocnění. V diferenciální diagnostice však není radno zapomínat na velmi vzácné onemocnění – Castlemanovu chorobu (CD). V patogenezi onemocnění se uplatňuje dysregulace cytokinů interleukinu 6 (IL‑6) a dalších prozánětlivých cytokinů s rozvojem symptomů systémového zánětu, reaktivní proliferace lymfocytů a poškození mnoha orgánů (1). Lékem volby podle mezinárodních doporučení z roku 2018 pro pacienty vyžadující léčbu je anti‑IL‑6 monoklonální protilátka siltuximab (2).

Onemocnění nese název po americkém patologovi Benjaminu Castlemanovi z Massachusetts, který je popsal v roce 1956. Nejde tedy o novinku, ale o diagnózu známou 65 let. V roce 1956 však její výzkum započal a do současnosti byly publikovány desítky zpřesňujících článků.

Castlemanova choroba je velmi vzácné benigní neklonální lymfoproliferativní onemocnění, u něhož však malignizace není vyloučena. Její roční incidence se odhaduje na 2,1 na 100 000 obyvatel (USA) (3).

Vyskytuje se ve dvou klinických typech: unicentrické a multicentrické, a ve čtyřech histomorfologických formách: hyalinně‑vaskulární, plazmocelulární, smíšené a plazmablastické, které se mohou navzájem různě kombinovat, a vytvářet tak různorodý obraz (4). Pro stanovení diagnózy CD se mnohdy nelze spokojit s jediným histologickým nálezem, který popisuje nespecifickou reaktivní lymfoproliferaci. Existuje‑li klinické podezření na CD, pak je výhodné provést celotělovou PET/CT (PET/MR) a pod přístrojovou kontrolou odebrat vzorek z uzliny s maximální akumulací fluorodeoxyglukózy (3).

Klinický obraz

Svým průběhem a přítomnou lymfadenopatií může CD připomínat maligní lymfom a vysokou koncentrací celkové bílkoviny a imunoglobulinů mnohočetný myelom, zvláště pokud se prokáže i přítomnost monoklonálního imunoglobulinu.

Unicentrická forma je obvykle asymptomatická nebo symptomy jsou jen mírné a dominantně je za ně odpovědný tlak zvětšených uzlin na okolní orgány a tkáně. Chirurgická léčba zpravidla vše vyřeší. Morfologicky odpovídá většina těchto unicentrických forem hyalinně‑vaskulárnímu typu (3,4).

Multicentrická forma (MCD, multicentrická Castlemanova choroba) je obvykle spojena s různě intenzivními příznaky. Proliferace lymfocytů a plazmocytů však může postihnout generalizovaně uzliny, slezinu i játra. Typické jsou neinfekční subfebrilie či febrilie, úbytek hmotnosti, noční pocení. Jsou tu však i četné další, nepravidelně se vyskytující příznaky, vaskulitida, změny na skeletu, poškozeni funkce ledvin. Typickými laboratorními nálezy jsou anémie, trombocytóza (nebo trombocytopenie), leukocytóza s neutrofilií, hypoalbuminémie, polyklonální hypergamaglobulinémie a zvýšené markety zánětu (3,4).

Diferenciálnědiagnosticky je nutné odlišit maligní lymfomy, sarkoidózu, chronické infekce a IgG4 asociované autoimunitní nemoci. Na multicentrickou Castlemanovu chorobu je nutné myslet v rámci diagnózy anémie chronických chorob (3,4).

Idiopatická multicentrická forma Castlemanovy choroby (iMCD)

Protože unicentrická forma (90 % případů) je zpravidla léčitelná chirurgicky a s virovým onemocněním asociovaná MCD u imunokompromitovaných (HIV, HHV‑8) je specifickou problematikou, budeme se nadále věnovat idiopatické formě MCD (iMCD).

V roce 2017 uveřejnil Fajgenbaum s kolektivem autorů moderní podrobná diagnostická kritéria iMCD (5) a následujícího roku van Rhee s kolegy mezinárodní konsensus – doporučený postup pro léčbu iMCD (2). Souhrnný přehled uveřejnila Ostrowska s kolegy nedávno – počátkem roku 2021 (1).

Etiologie idiopatické formy MCD není známa. Idiopatická MCD tvoří 30 až 60 procent případů multicentrické formy (podle odhadu z USA) (1).

Diagnostika a diferenciální diagnostika iMCD

Ke stanovení diagnostických kritérií iMCD byla svolána mezinárodní pracovní skupina (Castleman Disease Collaborative Network, CDCN) zahrnující 34 odborníků z osmi zemí, včetně dvou lékařů, kteří jsou rovněž pacienty s iMCD. Pracovní skupina přezkoumala údaje z 244 případů a navrhla konsensuální kritéria. Pro diagnózu iMCD musejí být splněna jak obě hlavní kritéria (charakteristická histopatologie lymfatických uzlin a multicentrická lymfadenopatie), tak alespoň dvě z 11 menších kritérií s alespoň jednou laboratorní abnormalitou. Současně je nutné vyloučit infekční, maligní a autoimunitní poruchy, které mohou napodobovat iMCD (2). V přehledu (viz tabulku 1) je shrnula Ostrowska (1).

Terapie iMCD

Idiopatická MCD může probíhat asymptomaticky, s lehkými příznaky, ale také jako vážné, život ohrožující onemocnění s multiorgánovým selháním. Od klinického stavu se odvíjí i léčba. Podle současných poznatků by měla být léčba vedena proti interleukinu‑6 jako hlavní příčině cytokinové bouře, která vyvolává poškozující zánět (1).

Expertní skupina CDCN doporučuje (1,2), aby bylo zváženo, zda se jedná o mírnou iMCD, nebo těžkou. Diagnostická kritéria pro těžký průběh iMCD znázorňuje tabulka 2.

Léčba první a druhé linie

Jak pro lehký, tak těžký průběh doporučuje CDCN v první linii léčby monoklonální protilátku proti IL‑6 siltuximab v kombinaci s kortikoidy (2). Přehledně je algoritmus léčby uveden v tabulce 3.

O siltuximabu Siltuximab je chimérická (lidská/myší) monoklonální protilátka obsahující imunoglobulin G1κ produkovaný v buněčné linii z ovariálních buněk křečíka čínského rekombinantní DNA technologií. Přípravek Sylvant je indikován k léčbě dospělých pacientů s multicentrickou formou Castlemanovy choroby (MCD), kteří jsou negativní jak na virus lidské imunodeficience (HIV), tak lidský herpesvirus‑8 (HHV‑8). Doporučená dávka je 11 mg/kg siltuximabu podávaná formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny jednou za tři týdny až do selhání léčby. Před podáním přípravku je třeba vyléčit všechny infekce, včetně lokalizovaných. Siltuximab tvoří vysoce afinitní, stabilní komplexy s rozpustnými bioaktivními formami lidského IL‑6. Brání vazbě lidského IL‑6 jak na rozpustné, tak i na membránově vázané receptory pro IL‑6 (IL‑6R), čímž inhibuje tvorbu hexamerního signálního komplexu s proteinem gp130 na povrchu buňky. Siltuximab byl zkoumán ve studiích fáze II: Ve Studii 1 byl pozorován statisticky významný rozdíl nezávisle hodnocené přetrvávající terapeutické a symptomatické odpovědi v rameni se siltuximabem v porovnání s ramenem užívajícím placebo (34 % vs. 0 %; 95% CI 11,1–54,8; p = 0,0012). Kromě Studie 1 jsou k dispozici i údaje o účinnosti od pacientů s CD z jednoramenné studie fáze I (Studie 2). V této studii bylo siltuximabem léčeno 37 pacientů s CD (35 pacientů s MCD). U 16 pacientů s MCD činil celkový výskyt odpovědí posuzovaný nezávislým hodnotitelem 43,8 procenta, z čehož 6,3 procenta dosáhlo kompletní odpovědi. Všechny léčebné odpovědi přetrvaly déle než 18 týdnů. Studie 3 byla otevřená, multicentrická, nerandomizovaná studie fáze II, která hodnotila bezpečnost a účinnost prodloužené léčby siltuximabem u 60 pacientů s MCD, kteří byli předtím zařazeni do Studie 1 (41 pacientů) nebo do Studie 2 (19 pacientů). Medián doby trvání léčby siltuximabem byl 5,52 roku (0,8–10,8 roku); více než 50 procent pacientů bylo siltuximabem léčeno po dobu delší než pět let. Po mediánu šesti let následného sledování žádný ze 60 pacientů nezemřel, udržení kontroly nad nemocí bylo prokázáno u 58 ze 60 pacientů. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřily podle očekávání infekce horních cest dýchacích, močových cest, neutropenie a trombocytopenie.

Závěr

Idiopatická Castlemanova choroba je velmi vzácné lymfoproliferativní onemocnění zpravidla vyvolané nadprodukcí IL‑6 se všemi zánětlivými důsledky. Diagnostika tohoto onemocnění není snadná a v diferenciální diagnostice je nutno je odlišit od četných infekčních stavů, imunopatologických (HIV, autoimunitních) onemocnění i zejména hematoonkologických malignit. V léčbě se primárně uplatňují přípravky zaměřené proti IL‑6, které jsou v ČR již dostupné (siltuximab).

Literatura

1. Ostrowska B, et al. Idiopathic multicentric Castleman disease: pathogenesis, clinical presentation and recommendations for treatment based on the Castleman Disease Collaborative Network (CDCN). Acta Haematol Pol. 2021;52(1): 29–37. DOI: 10.5603/AHP.2021.0005 ISSN 0001–5814.

2. Van Rhee F, et al. International, evidence‑based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018;132(20):2115–2124. doi:10.1182/blood‑2018‑07‑862334 originally published online September 4. 2018.

3. Adam Z, et al. Léčba 14 případů Castlemanovy nemoci: zkušenosti jednoho centra a přehled literatury. Vnitř Lék. 2016;62(4):287–298.

4. Szturz P, Adam Z, Doubek M. www.vzacne‑ ‑diagnozy.cz.

5. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence‑based consensus diagnostic for HHV‑8–negative/ idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017;129(12):1646–1657. doi:10. 1182/blood‑2016‑10‑746933. originally published online January 13, 2017.

6. Sylvant. SPC. EMA; 2014.

Zdroj: MT