Český výzkum rakoviny v mezinárodním srovnání obstojí

Na 300 špičkových vědců věnujících se výzkumu rakoviny v Česku i v zahraničí se 23.–25. listopadu sjelo do Olomouce na další ročník Czech Annual Cancer Research Meeting (CACR Meeting 2025). Program nabídl komplexní přehlídku nejnovějších poznatků, jež mohou v budoucnu zásadně ovlivnit prevenci onkologických onemocnění, jejich diagnostiku i léčbu. Při této příležitosti představil výsledky své 3,5leté existence Národní ústav pro výzkum rakoviny (NÚVR).

Prezident konference doc. MUDr. Ma­rián Hajdúch, Ph.D., ředitel Ústavu molekulární a translační medicíny LF UP a FN Olomouc a lékařský ředitel NÚVR, připomněl, že setkávání vědců věnujících se výzkumu rakoviny mají v Olomouci dvacetiletou tradici. V posledních čtyřech letech je jejich spolupořadatelem pod značkou CACR Meeting již zmíněný NÚVR, společně s clusterem MedChemBio a velkou výzkumnou infrastrukturou pro translační medicínu EATRIS‑CZ.

Ředitel NÚVR prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., přednosta Ústavu biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK, ve svém úvodním slově zdůraznil, že vznik NÚVR jako dis­tri­buo­va­né sítě, v níž se v rámci Národního plánu obnovy, konkrétně programu EXCELES, spojilo k vědecké spolupráci ve třech uzlech (Praha, Brno, Olomouc) 11 akademických institucí a 71 jejich excelentních výzkumných skupin, přinesl významné vědecké výsledky a posílil postavení českého výzkumu rakoviny v Evropě i ve světě. „Nejvýrazněji je to vidět na růstu počtu publikací vědců z výzkumných skupin, které jsou součástí NÚVR, ve špičkových mezinárodních odborných časopisech. Podobný trend vidíme i v personálním rozvoji. Díky NÚVR vzniklo šest zcela nových výzkumných skupin, často kolem úspěšných ‚navrátilců‘ z působení v cizině, a přidaly se k nám i desítky zahraničních vědkyň a vědců,“ zrekapituloval A. Šedo.

V zájmu dalšího rozvoje akademické onkologie byly v ČR otevřeny dva nové doktorské studijní programy a roste počet obhájených disertací, habilitací i jmenovacích řízení. NÚVR uspořádal také řadu workshopů a letních škol, díky nimž mohly stovky talentovaných středoškolských studentek a studentů získat přímou zkušenost s prací ve vědeckém prostředí, což nepochybně u mnoha z nich ovlivní výběr jejich budoucího studia a profesní vědecké dráhy.

Významné byly i investice do technologií a přístrojového vybavení, jejichž kapacity, stejně jako know‑how, mohou jednotlivé výzkumné skupiny zapojené v NÚVR navzájem sdílet. „Rostoucí intenzita kontaktů mezi klinickými pracovišti a výzkumnými týmy vytváří navíc prostor pro rychlejší přenos nových poznatků do praxe přímo k pacientům,“ zdůraznil A. Šedo.

V programu letošního CACR Meetingu zaznělo bezmála 50 sdělení a bylo prezentováno více než 90 posterů. Vybrali jsme alespoň některá sdělení vzešlá z laboratoří a výzkumných skupin, které jsou součástí NÚVR.

Precizní onkologie u kolorektálního karcinomu: genetika, imunita a pohlaví

Studie představená Mgr. Filipem Ambrozkiewiczem, Ph.D. (LF UK v Plzni), nezjistila žádný celkový rozdíl v nádorové mutační zátěži (TMB) mezi primárními kolorektálními karcinomy (pCRC) a jejich jaterními metastázami. Specifické mutační vzorce se ale vzájemně lišily mezi nádory, které tvořily synchronní metastázy, a nádory, které tvořily metachronní metastázy. Zásadním zjištěním bylo, že vyšší TMB v primárních nádorech předpovídala delší celkové přežití u pacientů se synchronními metastázami, což naznačuje, že TMB pCRC může pomoci předpovědět jak prognózu, tak načasování metastatického šíření.

Studie prezentovaná Andriyem Trai­li­nem, MD, DSc. (LF UK v Plzni), demonstrovala, že makrofágy M2 dominují v normální sliznici, primárních kolorektálních nádorech a jaterních metastázách. Prognostický dopad podskupin makrofágů se liší podle načasování metastáz: u synchronního onemocnění vyšší koncentrace CD163+ M2 v normální sliznici předpovídají delší přežití, zatímco vyšší koncentrace CD68+ v jaterních metastázách předpovídají kratší přežití; u metachronního onemocnění je zvýšený počet makrofágů CD80+ (M1) a CD68+ v primárních nádorech spojen s lepšími výsledky.

Monocentrická studie pokročilého karcinomu konečníku léčeného neoadjuvantní terapií, kterou představila doc. MUDr. Ludmila Boublíková, Ph.D. (1. LF UK), odhalila významné rozdíly související s pohlavím, přičemž ženy vykazovaly vyšší – i když statisticky nevýznamnou – míru kompletních odpovědí na léčbu (37 % oproti 27 %). Údaje z plánování radioterapie odhalily anatomické účinky specifické pro jednotlivá pohlaví, protože ženy měly lepší pokrytí cílového objemu, ale také dostávaly vyšší dávky do rizikových orgánů, jako jsou střeva a hlavice stehenní kosti.

Molekulární cíle a protinádorová léčba

Imma Capriell, MSc. (ÚMTM LF UP a FN Olomouc), prezentovala studii vývoje molekul PROTAC (proteolysis‑targeting chiméra) založených na karbazolu, které selektivně cílí na nádorově asociovanou mutovanou formu p53 Y220C a degradují ji. Tato mutace vytváří jedinečnou terapeuticky cílenou kapsu, avšak zároveň vede ke ztrátě nádorově supresorové funkce. Tým syntetizoval a otestoval 48 kandidátních PROTAC. Předběžné výsledky ukazují vysokou afinitu a selektivitu karbazolových struktur k vazebné kapse Y220C, což podporuje jejich možné využití jako nové terapeutické strategie u nádorů s mutacemi v genu TP53.

Studie prezentovaná prof. MUDr. Karlem Smetanou, DrSc. (1. LF UK), ukázala, že dospělé fibroblasty si zachovávají vývojové vzorce exprese genů HOX ze svého embryonálního původu. Tyto poziční znaky přetrvávají i ve fibroblastech z patologických tkání. Výsledky naznačují, že exprese HOX může spolehlivě označit topologický původ fibroblastů, což naznačuje potenciální roli poziční identity fibroblastů podle jejich původu v chování a progresi onemocnění.

Vadym Sulimenko, MSc., PhD. (ÚMG AV ČR), představil studii, která prokázala, že GIT1 a GIT2 regulují nukleaci mikrotubulů v buňkách glioblastomu odlišným způsobem. Navzdory těmto odlišným rolím v organizaci mikrotubulů vede deplece kteréhokoli z těchto proteinů k podobnému narušení migrace buněk glioblastomu. Vědci identifikovali PKCα‑zprostředkovanou fosforylaci GIT2 na serinu 46 jako hnací sílu zvýšené nukleace mikrotubulů, což naznačuje mechanismus, kterým PKC signalizace může dále podporovat agresivní chování buněk glioblastomu.

RNDr. Tomáš Etrych, Ph.D., DSc. (ÚMCH AV ČR), představil konjugáty protilátek a polymerů (APDC), jež využívají biokompatibilní hydrofilní polymer k dosažení extrémně vysokého poměru léčiva k protilátce, který daleko přesahuje konvenční konjugáty protilátek a léčiv (ADC), aniž by byla ohrožena stabilita protilátek nebo jejich cílení. APDC založené na protilátkách proti CD38, CD20, CD19 a FOLR1 nesoucí doxorubicin nebo cytotoxický MMAE vykazovaly silnou protinádorovou aktivitu v pacientských xenograftech a buněčných modelech refrakterního lymfomu a choriokarcinomu.

Konjugáty N‑(2‑hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) a gemcitabinu s pomalým uvolňováním léčiva, které chrání gemcitabin před rychlou degradací a dosahují vynikajících protinádorových účinků v modelech rakoviny prsu, plic a slinivky břišní, prezentovala Mgr. Kateřina Běhalová (MÚ AV ČR). Konjugáty s pomalým uvolňováním také zlepšily imunitní mikroprostředí nádoru, snížily MDSC/Treg a posílily proapoptotickou signalizaci, což z nich činí slibné kandidáty pro léčbu terapeuticky obtížných solidních nádorů.

Doc. Mgr. Jan Bouchal, Ph.D. (ÚMTM LF UP a FN Olomouc), zmínil analýzu 140 pacientů s karcinomem prostaty, u kterých exprese miR‑375 a poměr lymfocytů k monocytům nezávisle předpovídaly selhání terapie inhibitory androgenového receptoru (ARPI) u kastračně rezistentního onemocnění, zatímco počet krevních destiček, CRP a chromogranin A předpovídaly špatnou odpověď na kombinovanou androgen‑deprivační terapii (ADT) + ARPI u metastatických hormonálně senzitivních nádorů. Lipidomika navíc odhalila 125 lipidů, které se lišily mezi skupinami s různou klinickou odpovědí. Tyto markery představují slibné nástroje pro zlepšení stratifikace léčby pokročilého karcinomu prostaty.

PharmDr. Zbyněk Nový, Ph.D. (ÚMTM LF UP a FN Olomouc), uvedl, že většina monoklonálních protilátek značených ter­biem­‑161 nebo luteciem‑177 vykazovala u myší nepříznivou biodistribuci s vysokou absorpcí v játrech, slezině, ledvinách a plicích a omezenou hodnotou pro zobrazování nebo terapii. Ze všech testovaných radiokonjugátů vykazoval ¹⁶¹Tb‑pertuzumab jasně lepší absorpci v nádoru a dobrý kontrast na SPECT/CT. Je to jediný slibný kandidát, který si zaslouží další preklinické hodnocení.

Molekulární mechanismy a nové terapeutické cíle v onkologii

Dr. Luca Vannucci, Ph.D. (MÚ AV ČR), demonstroval, že β‑glukany z mikrořas a obilovin vykazují imunomodulační účinky závislé na struktuře, aktivují dráhy dectin‑1/TLR a posilují funkce makrofágů, dendritických buněk, NK buněk a T buněk relevantní pro protinádorovou imunitu. Jejich vliv ve stravě se rozšiřuje i na regulaci glykémie a lipidů a transformaci střevního mikrobiomu, což ovlivňuje systémový zánět spojený s kancerogenezí. Translační potenciál spočívá ve vývoji nových nutraceutik a adjuvantních vakcín.

Na fakt, že necílená metabolomika, lipidomika a proteomika plazmatických vzorků odhalila odlišné molekulární signatury odlišující pacientky s endometriózou od kontrolní skupiny, upozornil Mgr. Lukáš Najdekr, Ph.D. (ÚMTM LF UP a FN Olomouc). Několik druhů lipidů, včetně PC(16:0_20:5), vykazovalo rozdílnou abundanci a fotodisociace ultrafialovým světlem umožnila přesnou strukturální charakterizaci diskriminačních lipidů. Studie zdůrazňuje diagnostický potenciál multiomického profilování plazmatických vzorků a otevírá cestu k vývoji prediktivního modelu pro klinické použití.

Mgr. Michal Šmída, Dr. rer. nat. (CEITEC MU), uvedl, že genomové CRISPR screeningové testy identifikovaly Cullin‑1 (CUL1) jako klíčový posttranslační regulátor stability CD19 a jako faktor způsobující ztrátu antigenu pod tlakem CAR‑T. Inhibice dráhy CUL1/CRL1 pomocí pevonedistatu obnovila expresi CD19 na povrchu B‑buněčných malignit a výrazně zvýšila citlivost k CAR‑T i CAR‑NK a buněčnou cytotoxicitu zprostředkovanou protilátkami. Tato strategie nabízí slibný způsob, jak překonat únik antigenu CD19 a zlepšit účinnost imunoterapie u rezistentních leukémií a lymfomů.

O vývoji ultracitlivé platformy pro zobrazování povrchové plazmonové rezonance (SPR), která je schopna detekovat miRNA spojené s myelodysplastickými neoplaziemi přímo v plazmě na attomolární úrovni, informoval Mgr. Tomáš Špringer, Ph.D. (ÚFE AV ČR). Pomocí této platformy kvantifikovali hsa‑miR‑451a s detekčním limitem 10 aM a prokázali snížené koncentrace u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) ve srovnání s kontrolní skupinou. Tato metoda založená na jiném principu než PCR představuje dosud nejcitlivější detekci miRNA, což zdůrazňuje její slibný potenciál pro neinvazivní diagnostiku myelodysplastického syndromu.

Mgr. Bc. Stjepan Uldrijan, CSc. (LF MU), připomněl, že melanomové buňky často vyvinou rezistenci vůči inhibitorům BRAF/MEK. Studie identifikovala eIF4F‑dependentní translaci jako klíčový faktor vzniku uvedené rezistence prostřednictvím udržování zpětné regulace signální dráhy ERK. Nové proteomické údaje ukazují, že eIF4F také reguluje buněčný cyklus, metabolismus DNA a více signálních drah řídících růst melanomu. Tyto poznatky zdůrazňují eIF4F jako možný terapeutický cíl a zároveň poukazují na mechanismy, které mohou být základem rezistence vůči budoucím terapiím zaměřeným na eIF4F.

Mgr. Petr Lapčík, Ph.D. (PřF MU), uvedl, že v modelu luminálního A karcinomu prsu bylo pomocí kapalinové chromatografie spojené s hmotnostní spektrometrií (LC‑MS) rekonstruováno 7 568 proteinových interakcí, které odhalily rozsáhlou architekturu závislou na NF‑κB. Modulace NF‑κB způsobila významné změny v komplexech spojených se signálními drahami NF‑κB, imunitní odpovědí, buněčným cyklem a replikací DNA, včetně změn asociací RELA–PRMT5. Tyto poznatky mapují pro‑tumorigenní interaktom a zdůrazňují cíle, které mohou být terapeuticky využitelné u nádorů s vysokou aktivitou NF‑κB.

Studii prokazující, že PIP2 řídí vznik kondenzátů založených na fázové separaci jak v jádře, tak v cytoplazmě, kde tyto struktury organizují transkripční aparát a cytoskeletální komplexy relevantní pro progresi nádorů, prezentoval Mgr. Martin Sztacho, Ph.D. (1. LF UK). Zvýšení jaderné hladiny PIP2 posiluje tvorbu transkripčních ohnisek, zatímco indukovatelný systém vázající PIP2 demonstruje, že snížení dostupnosti PIP2 narušuje vznik kondenzátů i genovou expresi. Na plazmatické membráně PIP2 rovněž reguluje tvorbu invadozomů a invazivitu nádorových buněk, což podtrhuje význam PIP2‑mediované organizace buněčných struktur jako potenciálního terapeutického cíle.

Pohled zvenčí na závěr

O své dojmy se podělila prof. Daniela Elena Costea, DDS, PhD, z Universitetet i Bergen v Norsku, předsedkyně mezinárodního odborného dozorčího a poradního orgánu (ISAB) NÚVR. Konference CACR Meeting podle ní nabízí fantastický prostor pro otevřenou diskusi. „Pokud bych měla vypíchnout jednu věc, pak by to byla právě otevřenost a pocit sounáležitosti v komunitě, který zde panuje. Osobně znám jen velmi málo účastníků, ale po mých přednáškách za mnou přicházeli zejména mladí vědci a ptali se mě nejen na otázky týkající se našeho výzkumu, ale i na zkušenosti s kariérním směřováním. A během snídaně i oběda jsme vedli spoustu dalších rozhovorů. Bylo fantastické to zažít,“ uvedla.

Prof. Costea také zdůraznila, že NÚVR dokázal velmi kvalitní, ale do jisté míry fragmentovaný onkologický výzkum v ČR strategicky propojit a navíc vytvořit nová partnerství. „Myslím si, že i díky tomu je výzkum rakoviny mnohem silnější a ČR v tomto ohledu představuje i pro evropské projekty a instituce výrazně atraktivnějšího partnera. V tom podle mě spočívá jeho hlavní síla,“ poznamenala závěrem.