Cetuximab jako součást úvodní léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

Nedávno byly publikovány výsledky klinické studie CRYSTAL (Cetuximab Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer), v níž byla hodnocena účinnost a bezpečnost cetuximabu přidaného k trojkombinaci FOLFIRI (fluorouracil, leukovorin, irinotekan), a to u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, ve srovnání se samotnou trojkombinací FOLFIRI. Kromě toho byla retrospektivně provedena analýza vztahu mezi mutací genu K-ras a klinickou odezvou na cetuximab.

Cetuximab je imunoglobulin Ig G1 – monoklonální protilátka specifická proti receptoru epidermálního růstového faktoru (dále jen EGFR). Má prokázanou účinnost u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR a vykazujícím gen K-ras tzv. divokého typu. Cetuximab se používá v kombinaci s chemoterapií, lze ho užít i samotný – a to v případech, kdy selhala léčba oxaliplatinou a irinotekanem a pacient špatně toleruje irinotekan.

Onkogen K-ras kóduje protein, který hraje roli v signální kaskádě spuštěné EGFR, významné pro vývoj a progresi nádorových onemocnění. Regulační onkogen K-ras se v nádorech projevuje ve dvou různých typech, jednak jako nemutovaný K-ras protein, známý jako onkogen „divokého typu“, jednak jako mutovaná varianta. V nádorech s mutovanou verzí K-ras je onkogen permanentně „zapnut“ bez aktivace cestou EGFR, kdežto v nádorech s divokým typem K-ras je tento protein aktivován pouze přechodně přes EGFR. Stav onkogenu (mutovaný versus divoký) se zdá být indikátorem prognózy a prediktorem odpovědi na některé léčivé přípravky – například cetuximab. U pacientů s kolorektálním karcinomem se udává, že cca 65 % z nich má nádor s  genem K-ras divokého typu, 35 % má mutovanou verzi.

Studie CRYSTAL probíhala jako randomizované multicentrické hodnocení III. fáze, porovnávající 14denní cykly režimu cetuximab + FOLFIRI oproti samotnému FOLFIRI. Pacienti s histologicky potvrzeným adenokarcinomem v oblasti kolon nebo rekta ve stadiu neresekovatelných metastáz, s imunohistochemicky prokázanou expresí EGFR byli náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin. První skupina dostala samotný režim FOLFIRI, druhá skupina k němu přidaný cetuximab. Celkově bylo do každé léčebné skupiny zařazeno 599 pacientů.

Pacienti ve skupině FOLFIRI dostali 30- až 90minutovou infuzi irinotekanu v dávce 180 mg/m², dále 120minutovou infuzi leukovorinu v dávce 400 mg/m² (racemát) nebo 200 mg/m² (L-leukovorin). Fluorouracil pacienti obdrželi jako bolus v dávce 400 mg/m² následovaný 46hodinovou kontinuální infuzí v dávce 2400 mg/m² . Pacienti ve skupině s cetuximabem tento přípravek dostali ve 120minutové infuzi v dávce 400 mg/m² s následující 60minutovou infuzí v dávce 250 mg/m² jednou týdně. Režim FOLFIRI byl podán výše popsaným způsobem, první den každého léčebného cyklu. Léčba trvala až do progrese onemocnění, prokázané pomocí CT nebo MR, či do výskytu nepřijatelných toxických účinků léčby.

Primárním parametrem účinnosti byla doba přežívání bez progrese. Výsledky prokázaly, že progrese onemocnění se objevila u 298 pacientů ve skupině léčené cetuximabem a u 322 pacientů v režimu FOLFIRI. Medián intervalu bez progrese byl 8,9 měsíce ve skupině s cetuximabem a 8,0 měsíce u pacientů s FOLFIRI. Medián doby celkového přežívání byl 19,9 měsíce ve skupině cetuximabu a 18,6 měsíce u samotného FOLFIRI režimu. Potvrzená kompletní nebo parciální odezva se objevila u 281 pacientů (46,9 %) ve skupině s cetuximabem a u 232 pacientů (38,7 %) u samotného režimu FOLFIRI. Počet úmrtí byl k 31. 12. 2007 ve skupině cetuximabu 412 případů, ve FOLFIRI skupině 416 případů. Počet operací metastáz byl vyšší ve skupině cetuximabu (7,0 %) oproti 3,7 % pacientů ve skupině FOLFIRI.

Přidání cetuximabu tedy snížilo riziko progrese o 15 % v porovnání se samotným režimem FOLFIRI. Přidání cetuximabu také zvýšilo odezvu na léčbu o cca deset procent. Naopak nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v celkové době přežívání. Přidání cetuximabu zvýšilo počet chirurgických výkonů pro metastázy – ovšem není jisté, zda to zlepšilo potenciál pro vyléčení či přežívání v dlouhodobé perspektivě.

Zajímavé výsledky přinesla analýza mutací genu K-ras. Stav mutace genu K-ras byl ověřován z bioptického materiálu, pomocí metody PCR (polymerázová řetězová reakce). Vzorek byl získán od 540 pacientů, v ostatních případech buď nebyl dostupný, nebo nebyl dostatečně velký. V 348 případech byla zjištěna divoká varianta, 192 pacientů mělo přítomnu mutaci K-ras genu. Incidence mutace K-ras tedy byla cca 36 %, což je ve shodě s předchozími studiemi. Byla zjištěna významná korelace mezi stavem mutace genu K-ras a odezvou tumoru na léčbu cetuximabem, ale tento vztah se už neprojevil v celkové době přežívání ani v době přežívání bez progrese. Podobně jako v předchozích studiích se prokázalo, že pokud dojde k mutaci onkogenu K-ras, je cetuximab podobně jako panitumumab neúčinný.

Z hodnocení bezpečnosti vyplynulo, že nežádoucí příhody stupně 3 a 4 byly hlášeny častěji ve větvi cetuximab + FOLFIRI. Nejčastěji šlo o kožní nežádoucí účinky (19,7 % vs. 2,2 %, p < 0,001), reakce v souvislosti s podáním infuze (2,5 % vs. 0 %, p < 0,001) a průjem (15,7 % vs. 10,5 %, p = 0,008).

Klinická studie CRYSTAL tedy potvrdila, že přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI snižuje riziko progrese onemocnění, a to zejména u pacientů bez mutace onkogenu K-ras.

Zdroj: