Cholestáza v roce 2021

Cholestáza je zastřešujícím pojmenováním širokého spektra onemocnění. Podstatné je, že na některá z nich je třeba pomýšlet více, než bylo v minulosti zvykem. Cholestaticky mohou probíhat akutní i chronické hepatitidy C, ale zejména akutní hepatitidy A, B a E v dospělosti. NAFLD může mít biochemické a morfologické známky přítomnosti cholestázy, nejde ale o typický rys onemocnění. Pacienti s NAFLD s cholestázou mají ovšem většinou pokročilejší histologické změny, bridging fibrózu a cirhózu než srovnatelné kontroly. NAFLD s cholestázou je rychleji progredující fenotyp onemocnění. Korekce cholestázy je v uvedených případech evidentně žádoucí a jedinou dostupnou léčebnou možností je dnes kyselina ursodeoxycholová (UDCA).

Cholestáza je v současnosti stále více akcentované téma, proto jí byl věnován i jeden z přednáškových bloků v rámci XLVIII. májových hepatologických dnů, které letos proběhly virtuálně. Prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze připomněl, že intrahepatální cholestáza (IC) je porucha tvorby či toku žluči na úrovni hepatocytů a intrahepatálních žlučovodů. Příčinou IC je deficience specifických transportních proteinů, které se nacházejí na polarizovaných částech hepatocytu, tzv. kanalikulárním a bazolaterálním sinusoidním pólu. Deficience těchto transportérů vedou k poruše přenosu konkrétních substrátů, což má za následek různé choroby, vznikající poruchou toho kterého transportéru. Např. porucha transportéru FIC1 je spojena s chorobami PFIC‑1/BRIC, což jsou relativně vzácné syndromy progresivní familiární IC a benigní rekurentní IC, ale patří sem i deficience receptoru MDR3, která bývá hlavní příčinou IC u těhotných žen. Deficience transportéru pro konjugovaný bilirubin (MRP2) je substrátem pro Dubinův–Johnsonův syndrom. Etiologie cholestázy u hospitalizovaných nemocných je různá, až u třetiny se jedná o maligní obstrukci žlučových cest nebo hlavy pankreatu, ale uplatňuje se i sepse (Gut 2001).

Intrahepatální cholestázu lze rozdělit z hlediska příčiny na získané a vrozené poruchy jaterního transportu žlučových lipidů či bilirubinu. Mezi získané poruchy patří:

• polékové cholestázy (chlorpromazin, klavulanát, estrogeny, androgeny),
• sepsí indukovaná žloutenka (zejména bakteriální lipopolysacharid u gramnegativních sepsí je schopen inhibice transportéru MRP2, a to až u třetiny nemocných),
• virová hepatitida A, B, E a cytomegalovirová infekce,
• alkoholová hepatitida,
• idiopatická pooperační cholestáza (často způsobená ischemicko‑reperfuzním postižením),
• GVHD (reakce štěpu proti hostiteli),
• idiopatická paraneoplastická cholestáza (kromě obstrukce žlučovodů i syndrom mizejících žlučovodů u maligního lymfomu, paraneoplastická produkce prozánětlivých cytokinů tumory – např. Grawitzův–Staufferův syndrom, sarkomy měkkých tkání, T buněčné a Hodgkinovy lymfomy).

Výrazný cholestatický účinek má také celková parenterální výživa, zejména pokud je dlouhodobá, a s určitým otazníkem se sem řadí i nealkoholové ztukovatění jater (NAFLD) a nealkoholová steatohepatitida (NASH). „Protože prakticky každý lék může u disponovaného jedince vyvolat cholestatické polékové postižení, je zapotřebí velmi pečlivě odebírat farmakologickou osobní anamnézu,“ zdůraznil prof. Vítek.

K vrozeným poruchám jaterního transportu žlučových lipidů či bilirubinu lze přiřadit:

• syndromy progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC 1–3),
• benigní rekurentní IC (BRIC),
• poruchy biosyntézy žlučových kyselin,
• Dubinův–Johnsonův syndrom a Rotorův syndrom,
• intrahepatální cholestázu těhotných (je velmi frekventní, incidence se pohybuje kolem jednoho procenta, tj. v ČR každoročně asi 1 000 žen),
• kontraceptivy indukovaná cholestáza (na kterou se málo myslí, i zde je proto důležitá farmakologická osobní anamnéza).

K duktulárním příčinám IC patří:

• PBC (primární biliární cholangitida),
• PSC (primární sklerozující cholangitida), která se dále rozpadá na typy, jako je non‑IBD, small duct PSC, IgG4‑SC, non Caucasian, pediatric PSC, female PSC atd.; všechny tyto jednotky mají odlišný fenotyp, průběh i prognózu a velmi intenzivně se zkoumá, jak k těmto pacientům přistupovat,
• autoimunitní hepatitida, AIH/PSC a AIH/PBC overlaps,
• IgG4‑asociovaná cholestáza (často autoimunitní pankreatitida),
• duktopenie, atrezie žlučovodů.

Laboratorní diagnostika obstrukcí žlučových cest zahrnuje stanovení koncentrací alkalické fosfatázy (ALP), gammaglutamyltransferázy (GGT) a cholesterolu (neboť hlavní vylučovací cestou cholesterolu je biliární sekrece), bilirubinu a žlučových kyselin. Hepatocelulární poškození signalizují jaterní enzymy AST a ALT. „V klinické praxi se méně, než by bylo žádoucí, využívá stanovení žlučových kyselin a alkalické fosfatázy. V roce 2019 jsme v našem ústavu provedli více než 165 000 vyšetření alkalické fosfatázy, ale jen 232 lékaři indikovali se záměrem určit jaterní nebo kostní izoenzym,“ uvedl prof. Vítek. Doplnil, že v klinické praxi se vyšetřují čtyři základní izoenzymy ALP, kostní, jaterní, plicní a placentární. Zajímavostí je makrofosfatasémie, tedy komplexy imunoglobulinů s alkalickou fosfatázou, které mohou vést k elevaci ALP a zavádět na diagnostické scestí.

Profesor Vítek ve stručnosti připomněl, že léčba IC zahrnuje kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA), tauro‑UDCA (tu spíše na experimentální úrovni), nor‑UDCA (zatím probíhají studie, hlavně pro pacienty s PSC), kyselinu obeticholovou a další semisyntetické žlučové kyseliny, které by měly mít význam nejen pro IC, ale i pro metabolická jaterní onemocnění, fibráty (u PBC) a kortikoidy (u IgG4‑cholangitidy). Dobrou zprávou je, že se intenzivně studují nová terapeutika na bázi žlučových kyselin.

„Rád bych zdůraznil, že cholestatická jaterní onemocnění mohou představovat závažný diagnostický problém. Diferenciální diagnostika může být složitá a příčiny velmi různorodé. V běžné klinické praxi každopádně nejsou vždy využívány dostupné laboratorní metody a data nejsou často správně interpretována,“ uzavřel prof. Vítek.

Cholestáza u virových hepatitid

Cholestáza může nastat buďto při akutních virových hepatitidách, nebo v rámci dekompenzace chronických stadií virových infekcí, zejména pak u jaterní cirhózy. Jak uvedl prof. MUDr. Petr Husa, CSc., z Kliniky infekčních chorob LF MU a FN Brno, epidemie COVID‑19 se loni promítla do statistik – počet hlášených virových hepatitid byl v roce 2020 neobyčejně nízký. Případů virové hepatitidy A bylo v roce 2020 hlášeno 183 (v roce 2019 to bylo 240), akutní virové hepatitidy B pak 27 (v roce 2019 to bylo 41), ale pokles hlášených případů se týkal i dalších typů hepatitid.

Profesor Husa shrnul, že akutní virové hepatitidy jsou kombinací hepatocelulárního postižení a poruchy konjugace a vylučování konjugovaného bilirubinu na žlučovém pólu hepatocytu. Zvýšen je jak konjugovaný, tak nekonjugovaný bilirubin a celkový bilirubin často dosahuje hodnot přes 300 μmol/l. Aktivita ALT/AST bývá zpočátku velmi vysoká (i přes 100 μkat/l), přičemž pokles aktivity ALT/AST při současném nárůstu bilirubinu je známkou hrozícího fulminantního průběhu choroby. Moč bývá při akutních hepatitidách tmavá, stolice může být normální barvy nebo světlejší, ale nikoli úplně acholická. V moči je přítomen urobilinogen i bilirubin.

„Cholestaticky probíhají především akutní virové hepatitidy A, B a E u dospělých osob. Ikterus může perzistovat i několik týdnů. Svědění kůže bývá někdy velmi intenzivní, pacienti také často trpí nechutenstvím a průjmy. U dětí jsou cholestatické formy méně časté,“ uvedl prof. Husa.

Co se týče léčby UDCA u pacientů s virovou hepatitidou A, studií je v současnosti k dispozici velice málo. Z novějších lze zmínit randomizovanou studii u 152 íránských dětí (Tabrizian et al., Hepatitis Monthly 2019), kterým byla podávána UDCA nebo placebo. Aktivita ALT a AST u nich byla měřena šestkrát během šesti měsíců. „Autoři uzavřeli, že kyselina ursodeoxycholová akceleruje biochemickou odpověď u dětí s virovou hepatitidou A,“ konstatoval prof. Husa a popsal kazuistiku 66letého muže z vlastní klinické praxe, který byl v srpnu na klinice hospitalizován pro akutní virovou hepatitidu A. Muž s nadváhou měl v osobní anamnéze hyperplazii prostaty, arteriální hypertenzi a hypercholesterolémii, všechna tato onemocnění byla léčena. V nemocnici mu byla podána UDCA (Ursosan forte 3× 1, 18 mg/kg), hepatoprotektivum Lagosa 2× 1. „V hodnotách bilirubinu byl vidět jednoznačný pokles již po týdnu a pak ještě více za necelé čtyři měsíce od propuštění. U enzymů ALT a AST nastala normalizace až za delší dobu,“ popsal prof. Husa.

U chronických virových hepatitid se ikterus může objevit v době akutních exacerbací onemocnění, i když častější je podle slov prof. Husy pouze vzestup ALT a AST a ikterus chybí. V rámci dekompenzace jaterní cirhózy je však ikterus jedním z možných projevů jaterní dekompenzace. Pokud jde o cholestaticky probíhající chronické virové hepatitidy, v klinické praxi je nejčastěji vidět významná elevace GGT a ALP při normální koncentraci bilirubinu u chronické hepatitidy C (HCV), a to nejčastěji u starších žen. „Může jít o možný překryv mezi chronickou hepatitidou C a chronickým cholestatickým jaterním onemocněním, jako je PBC, PSC nebo polékové postižení. Tito pacienti špatně odpovídali na antivirovou léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem v dobách, když ještě jiná léčba nebyla k dispozici,“ řekl prof. Husa a doplnil, že dlouhodobým podáváním UDCA u těchto obtížně léčitelných pacientů se dařilo většinu z nich udržet v mnohaleté klinické a biochemické remisi. Současnou moderní léčbou HCV pomocí přímo působících virostatik se i tito pacienti z chronické infekce HCV nakonec vyléčili.

NAFLD a cholestáza

NAFLD je dnes již dobře popsanou jaterní manifestací metabolického syndromu. Zahrnuje celé spektrum histopatologických nálezů od NAFLD a prosté steatózy přes balonovou degeneraci hepatocytů po NASH, kdy je přítomna signifikantní inflamace a fibróza. Mezi základní laboratorní ukazatele patří elevace aminotransferáz a lehká elevace GGT, ALP je většinou v normě. Klinický obraz NAFLD je asymptomatický, pouze náhodně bývá zjištěna elevace jaterních testů, především ALT, ev. AST. Jak uvedl MUDr. Václav Hejda z Oddělení gastroenterologie a hepatologie I. interní kliniky LF UK a FN v Plzni, do cirhózy jater progreduje asi 20 procent pacientů s NASH a přibližně jedno až dvě procenta s NAFLD.

Cholestáza není typickou jaterní manifestací NAFLD či NASH, na druhou stranu je podle MUDr. Hejdy velmi pravděpodobné, že protrahovaná expozice hepatocytů toxickým žlučovým kyselinám může vést k rychlejší progresi poškození jater, apoptóze hepatocytů a progresi fibrózy. Podle MUDr. Hejdy je v tomto kontextu velmi důležitá studie (Aranha et al., Eur J Gastroenterol Hepatol 2008), která srovnala bioptické vzorky zdravých jedinců a osob s NASH/ ASH a hodnotila koncentrace žlučových kyselin (ŽK) v jaterní tkáni. Ukázalo se, že koncentrace hydrofobních toxických ŽK významně stoupají – i bez známek cholestázy – u osob s NASH/ASH a pacienti mají vyšší celkovou koncentraci ŽK v játrech. „Důležité je, že množství žlučových kyselin koreluje jak se stupněm inflamace, tak se stupněm steatózy. V této práci bylo prokázáno, že koncentrace žlučových kyselin v játrech koreluje s hodnotami GGT. Zvýšené hodnoty GGT lze tedy na základě této práce považovat za marker cholestázy, při elevaci GGT tedy také předpokládat vyšší koncentraci žlučových kyselin v jaterní tkáni,“ zdůraznil MUDr. Hejda.

Frekvence intrahepatální cholestázy u různých forem NAFLD se díky těmto zjištěním dostala do popředí. Shipovskaya (2018) u 163 pacientů s NAFLD provedla histopatologické vyšetření jaterní tkáně a 56 procent osob mělo steatózu, 34 procent steatohepatitidu a devět procent jaterní cirhózu. Cholestatický syndrom (histologický nebo laboratorní) byl prokázán u 49 (30 %) pacientů s NAFLD či steatózou, 19 (34 %) pacientů se steatohepatitidou a sedmi (47 %) pacientů s jaterní cirhózou. Ukázalo se, že čím těžší je poškození jater, tím vyšší je pravděpodobnost cholestatických (laboratorních nebo histologických) změn. Pacienti s přítomnou cholestázou v histologickém vzorku měli signifikantně vyšší koncentrace aminotransferázy, triglyceridů, HOMA‑ ‑IR, TNFα a NAFLD‑FS. U všech forem cholestázy pak byly detekovány daleko výraznější známky jaterní inflamace, nekrózy a apoptózy hepatocytů, pokročilejší stupeň fibrózy a také výraznější poruchy metabolismu cukrů a lipidů. „Lze shrnout, že cholestáza zřejmě přispívá k progresivnímu průběhu NAFLD, a tedy případná korekce cholestázy je žádoucí, a to již u všech forem NAFLD počínaje prostou steatózou,“ uvedl MUDr. Hejda.

Sorrentino et al. (Dig Dis Sci 2005) srovnávali kohortu pacientů s NAFLD/ NASH s cholestatickými rysy s kohortou pacientů s podobnou tíží jaterního onemocnění, ale bez cholestázy. Vstupní cholestatická kritéria zahrnovala transaminázy nad 1,5násobek normy, ALP nad 500 U/I, GGT nad 250 U/ml. Stupeň fibrózy ve skupině bez cholestázy byl klasifikován jako mírná či střední fibróza F1– F2. Ve skupině s NAFLD a cholestázou měla polovina pacientů bridging fibrózu či inkompletní cirhózu nebo cirhózu. Přítomny byly také střední inflamace a četné peacemeal nekrózy. „I tato studie potvrdila, že přítomnost cholestázy, biochemické anebo histologické, u pacientů s NAFLD korelovala s vyšším poškozením epitelu žlučovodů a byla spojena s pokročilou fibrózou nebo cirhózou ve srovnání s kontrolní skupinou,“ konstatoval MUDr. Hejda a shrnul, že cholestatický syndrom doprovázející NASH je spojen s těžším histologickým postižením. Data poukazují na zřejmě významný prognostický význam přítomnosti cholestázy v přirozeném vývoji NAFLD. U pacientů s NAFLD a biochemickými známkami cholestázy je vysoce pravděpodobný nález pokročilého onemocnění (fibrózy).

Jak tento neblahý stav ovlivnit? U NAFLD/NASH je v současnosti k dispozici jen jedna varianta léčby, a to režimová opatření a redukce hmotnosti. Ve vývoji je ale velké množství látek cílených na různá stadia vývoje NAFLD, z nichž některé jsou již ve III. fázi klinického zkoušení. „Žádná ale zatím nevykazuje zásadní či zlomový efekt. Loni bylo například pro nízkou účinnost ve srovnání s placebem ukončeno testování elafibranoru u pacientů s NASH, do kterého byly vkládány velké naděje,“ zmínil MUDr. Hejda a dodal, že vzhledem k tomu, že etiologie onemocnění je multifaktoriální, je možné, že se v průběhu času uplatňuje více nemoc modifikujících faktorů, a testovaná léčba tak v pokročilejších fázích klinického testování může selhávat. V současnosti je jedinou možností v terapii NAFLD a s ní spojené cholestázy právě již zmiňovaná UDCA. „Má celou řadu příznivých efektů. V některých randomizovaných kontrolovaných studiích UDCA sice nevykázala větší efekt než placebo z hlediska biochemické nebo histologické odpovědi. Šlo však o starší studie, které nebyly úplně přesně kontrolované a vstupní kritéria rovněž byla velmi heterogenní. V novějších studiích pak UDCA prokázala jasný biochemický efekt, minimálně v regresi hodnot ALT a GGT, což je, jak už bylo řečeno, marker cholestázy. Byl potvrzen také efekt léčby UDCA na laboratorní markery fibrózy,“ vysvětlil MUDr. Hejda.

Na závěr popsal dvě kazuistiky pacientů demonstrující účinnost léčby UDCA v klinické praxi. Muži narozenému v roce 1976, obéznímu a s metabolickým syndromem, byla na ultrazvuku diagnostikována těžká steatofibróza. Jaterní biopsie ukázala středně těžkou velkokapénkovou a malokapénkovou steatózu (60 %) s ložiskovou fibrózou, struktura jaterní tkáně byla středně těžce porušena a pacient měl mírné známky chronické cholestázy. Ženě narozené roku 1975, s výrazným metabolickým syndromem, byla jaterní biopsií potvrzena těžká velkokapénková a v menším rozsahu malokapénková steatóza s četnými ložisky steatohepatitidy a středně těžká fibróza. Zjištěna byla mírná chronická cholestáza a známky duktulárního postižení a histologicky NASH. Muž měl vstupní elastografii 17,5 kPa, žena 15,2 kPa. U obou byla zahájena terapie UDCA v doporučeném dávkování, a to mezi roky 2018 a 2020. „Za tu dobu u nich došlo jak k poklesu GGT, tak aminotransferáz a ALP. Podstatnější jsou ale změny na fibroscanu. Oba pacienti jsou, vzhledem ke svému fenotypu, velmi rizikoví z hlediska progrese onemocnění jater, oba ve svém věku 45 let měli v podstatě již cirhózu jater. Při terapii UDCA nicméně došlo k poklesu skóre elasticity měřeného fibroscanem. U pacienta ze 17 na 11 kPa, u ženy z 15,2 na 13,7 kPa. Nedošlo tedy k další progresi fibrózy, ba naopak velmi pravděpodobně k její regresi,“ uzavřel MUDr. Hejda. Doplnil, že dle guidelines nemá UDCA prokázán zřetelný pozitivní histologický efekt u pacientů s NASH, ale jsou k dispozici silné důkazy, že UDCA má zřetelnou biochemickou efektivitu – většinou pokles ALT během prvních tří až čtyř měsíců léčby, pokles GGT i ALP a nepochybné zlepšení cholestatických parametrů (a tím možná i účinek na zpomalení či regresi fibrózy).

Cholestáza update 2020

V závěru odborného sympozia prof. Vítek ještě jednou zdůraznil, že snižování aktivity jaterních aminotransferáz je klíčovým terapeutickým úkolem, mimo jiné proto, že zvýšené koncentrace jaterních enzymů jsou nezávislé prediktory kardiovaskulární mortality a morbidity. Ačkoli je nyní ve vývoji celá řada nových léků s různými mechanismy účinku, které míří na ovlivnění IC a NASH, jedinou dostupnou a účinnou farmakoterapií snižující aktivitu aminotransferáz ALT, AST, GGT zůstává UDCA. „Tato oblast se stále rozvíjí, proto považuji za velmi důležité sledovat aktuální dění. Mohu vřele doporučit nový portál www.cholestaza.cz, na jehož vzniku se podílela Česká hepatologická společnost ČLS JEP ve spolupráci se společností PRO.MED.CS Praha a. s. Najdete na něm kurs Cholestáza update 2020, který vás naučí rozpoznat, diagnostikovat a léčit cholestatická onemocnění dle nejnovějších postupů,“ zdůraznil prof. Vítek. Po zhlédnutí všech odborných přednášek je možné absolvovat test oceněný kredity České lékařské komory.

Zdroj: MT