Chronická bronchitida, chronická obstrukční plicní nemoc a oxidační stres
souhrn poměrně nedávno dokončené výzkumy potvrdily a prohloubily znalosti patogenetických mechanismů, které se podílejí na vzniku chronických zánětů průdušek a chronické obstrukční plicní nemoci (CHopn). i když se za hlavní příčinu vzniku CHopn považuje kouření cigaret, dalšími důležitými faktory, které se na rozvoji nemoci podílejí, jsou oxidační a s ním spojený nitrosační a karbonylový stres a působení proteáz. oxidační stres je odpovědný nejenom za poškození průdušek a plicního parenchymu ale významně se podílí i na systémových důsledcích CHopn. Klíčová slova: chronický zánět průdušek ■ chronická obstrukční plicní nemoc ■ oxidační stres Summary More recent research has confirmed and extended our understanding of the pathogenetic mechanisms underlying the development of chronic bronchial inflammation and chronic obstructive pulmonary disease. Although cigarette smoking is considered to be the main trigger for developing chronic obstructive pulmonary disease, other major factors contributing to the development of the disease include oxidative stress and the associated nitrosative and carbonyl stress as well as the action of proteases. Oxidative stress is responsible not only for bronchial and lung parenchymal injury, it substantially contributes to the systemic impact of chronic obstructive pulmonary disease. Key words: chronic bronchial inflammation ■ chronic obstructive pulmonary disease ■ oxidative stress
Chronické záněty dýchacích cest jsou značně heterogenní skupinou onemocnění, která představují v současnosti celosvětový problém. Jejich nárůst souvisí s rostoucí spotřebou tabákových výrobků, nárůstem automobilové dopravy, průmyslem a dalšími civilizačními jevy charakteristickými pro současnou dobu, včetně faktorů výživy. Chronická obstrukční plicní nemoc patří celosvětově mezi významné příčiny chronické morbidity a mortality. CHOPN je celoživotní progredující onemocnění, které výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných, často vede k invaliditě a předčasnému úmrtí. Nejdůležitějším příčinným faktorem je kouření tabáku. V mnoha zemích se jako další rizikový faktor uplatňuje pasivní kouření, profesionální zátěž a např. i spalování biomasy. V dalších desetiletích je možno předpokládat další celosvětový vzestup výskytu CHOPN. Prevalence v ČR je u dospělého obyvatelstva 8 %, nemoc je ale silně poddiagnostikovaná a počty budou pravděpodobně dvojnásobné.
CHOPN je léčitelné onemocnění, jemuž lze předcházet a které má významné mimoplicní důsledky, přispívající k jeho závažnosti u jednotlivých nemocných. Plicní složka je charakterizována omezeným průtokem vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), který není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny (obr. 1 a 2).
Při vzniku chronické bronchitidy v důsledku expozice cigaretovému kouři se pravděpodobně uplatňují podobné mechanismy jako při vzniku plicního emfyzému. Poškození dýchacích cest je komplexní a je způsobeno jak přímým účinkem cigaretového kouře, tak i poškozením mediátory uvolňovanými ze zánětlivých buněk, vše za podpory působků oxidačního stresu. U kuřáků je oxidační stres propojen s produkcí dalších látek tzv. nitrosačního a karbonylového stresu, které mají negativní vliv nejenom na respirační a kardiovaskulární systém, ale na organismus jako celek. V každém „šluku“ cigaretového kouře je obsaženo 1017 volných radikálů a oxidantů, které aktivují zánětlivé buňky. Oxidanty (ROS – reactive oxidant species) a dusíkaté látky (RNS – reactive nitrogen species) reagují s molekulami biologických látek, které poškozují.
Oxidační radikály poškozují plicní struktury mnoha způsoby. Jsou narušeny extracelulární struktury a rovněž oxidace proteinů a lipidů uvnitř buňky vede k jejímu poškození. Produkty peroxidace lipidů navíc působí jako silné prozánětlivé mediátory a dokonce narušují autoimunitu a vedou k rozvoji plicního emfyzému (obr. 3).
Oxidanty aktivují receptory pro epiteliální růstový faktor, který je významným stimulátorem exprese mucinového genu. Také proteázy velmi silně zvyšují produkci hlenu. Oxidanty výrazně poškozují dýchací cesty i aktivací mesenchymových buněk, které leží pod epitelem dýchacích cest. Hromadí se velké množství fibroblastů a myofibroblastů, které nadměrně produkují pojivovou tkáň, a dochází tak k fibróze dýchacích cest. Kontrakce těchto struktur, což je společná vlastnost všech vazivových jizev, vede přímo k zúžení dýchacích cest. Rovněž tak zánětlivé buňky tvoří a uvolňují kyslíkové radikály a zesilují oxidační stres. Intracelulární oxidanty hrají důležitou roli v přenosu signálu. Například dochází k inaktivaci inhibitoru faktoru nukleární transkripce κB (NFκB). Oxidační látky tedy mohou aktivovat NFκB, a navodit tak tvorbu mnoha prozánětlivých cytokinů, hlavně interleukinu 8, který je selektivním chemoatraktantem pro neutrofily. Je produkován makrofágy, epiteliálními buňkami a vlastními neutrofily. IL-8 je vhodný marker intenzity zánětu (obr. 4).
Oxidační stres lze detekovat stanovením koncentrace oxidu dusnatého (NO) ve vydechovaného vzduchu. U kuřáků prokazujeme v kondenzátu vydechovaného vzduchu i zvýšenou koncentraci 3-nitrotyrosinu, který je produktem nitrosačního stresu (obr. 5)
Oxidační stres je také možno monitorovat imunochemicky stanovením koncentrace izomeru prostaglandinu (isoprostan F2α). Isoprostany jsou prostanoidy vznikající působením volných radikálů neenzymatickou peroxidací membránových lipidů obsahujících arachidonovou kyselinu.
Isoprostany u CHOPN působí bronchokonstrikčně a zvyšují hypersekreci hlenu. Při peroxidaci lipidů vzniká ještě malonyldialdehyd a 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE), které se podílejí na dysfunkci kosterních svalů a úbytku svalové hmoty. Reaktivní karbonylové sloučeniny akrolein a 4-HNE modifikují proteiny alveolů, což vede ke zvýšení aktivace, adhezivity a retence alveolárních makrofágů a zároveň ke snížení jejich fagocytární aktivity. Modifikované strukturální proteiny působí imunogenně a vyvolávají autoimunitní odpověď, výsledkem je perzistence zánětu a rozvoj emfyzému. Poškození zprostředkované oxidanty vede k zánětlivé odpovědi různými mechanismy. Oxidanty zapříčiňují též aktivaci různých buněčných receptorů nezávislých na ligandech a inaktivují antiproteázy. Inaktivací antiproteáz vede oxidační stres k obrazu získaného funkčního ekvivalentu vrozeného deficitu inhibitoru α1-antiproteázy.
U celé řady antioxidantů se předpokládá, že působí protektivně proti poškození plic a průdušek indukovaného oxidanty. Deficity antioxidantů jsou zapříčiněny špatnou dietou nebo poruchou jejich tvorby, nejspíše na genetickém podkladě. Souhrn složitých patogenetických mechanismů u CHOPN znázorňuje obrázek 6.
systémový zánět a oxidační stres
Extrapulmonální zánět a oxidační stres hrají hlavní roli v patogenezi systémové komponenty CHOPN. V séru nemocných s CHOPN, zejména u pacientů s těžkými formami, jsou zvýšeny zánětlivé mediátory (IL-8, NFκB), což svědčí o přestupu mediátorů zánětu z plic do periferní krve (obr. 7).
Zvýšena je i koncentrace cirkulujících zánětlivých buněk (neutrofilů). Mezi další příčiny systémových projevů u CHOPN patří tkáňová hypoxie, oxidační stres, metabolické abnormality a imobilita. K hlavní důsledkům systémového zánětu patří dystrofie a dysfunkce kosterních svalů, malnutrice, kardiovaskulární abnormality, abnormality nervového systému (CNS i PNS), osteoporóza, hormonální poruchy (diabetes mellitus, impotence), anémie, deprese a karcinom plic.
Dysfunkce kosterního svalstva významně přispívá ke snížené toleranci fyzické námahy a ke zhoršení kvality života. Potíže nemocných s CHOPN jsou tedy značně komplexní a nejsou vyvolány pouze plicním postižením, ale též i systémovým působením zánětu a oxidačního stresu. V době zhoršování nemoci (akutní exacerbace) jsou všechny tyto dopady na nemocného dále zvýrazněny, urychlují progresi nemoci a jsou zodpovědné za vysokou mortalitu nemocných (obr. 8).
Vliv farmakoterapie
Nejvýznamnější příčinou CHOPN je kouření cigaret. Zcela nezvratně se potvrdilo, že zanechání kouření modifikuje průběh onemocnění. Farmakologické postupy zpomalování plicních funkcí u CHOPN jsou středem výzkumného zájmu, nedávno byla dokončena čtyřletá studie s tiotropiem, která rovněž potvrdila nutnost časného zahájení léčby CHOPN, a tím zpomalení její progrese. Neprokázal se pozitivní účinek inhalačních kortikosteroidů na zánětlivé procesy u CHOPN a zatím nejsme tuto nemoc schopni účinně protizánětlivě ovlivnit. Hlavní léčebnou modalitou je bronchodilatační léčba a plicní rehabilitace. V současnosti se tedy zvažují i jiné terapeutické postupy, které by byly cíleny na hlavní patogenetické mechanismy, tedy i na ovlivnění oxidačního stresu. Není zatím jasné, zda antioxidanty zabrání přechodu prosté chronické bronchitidy do chronické obstrukční plicní nemoci, nicméně některé práce, které byly provedeny s erdosteinem, prokázaly, že toto léčivo účinně působí proti oxidačnímu stresu.
Zdroj: