Chronická obstrukční plicní nemoc - na důkazech založený terapeutický přístup se zaměřením

Souhrn



Chronická obstrukční plicní nemoc je velmi rozšířené onemocnění spojené se značnou socioekonomickou zátěží. navzdory poklesu prevalence kouření ve Spojených státech amerických lze očekávat pokračující vzestup morbidity a mortality spojené s chronickou obstrukční plicní nemocí. odpovídající léčba může mít významný dopad na řadu aspektů tohoto onemocnění. Tento článek podává přehled údajů a důkazů shromážděných na základě analýzy prací vyhledaných v databázi pubmed za období od 1. ledna 2004 do 31. prosince 2007. Výběr vhodné farmakoterapie je založen na závažnosti onemocnění a na rozdílech v účinku jednotlivých léčiv na cílové parametry, včetně standardního měřítka, jímž je usilovně vydechnutý objem v první sekundě výdechu (FeV1). další důležité parametry, které mají těsný vztah k tomu, jak pacient sám vnímá své onemocnění, zahrnují snížení počtu akutních exacerbací, zlepšení kvality života, zlepšení fyzické výkonnosti a snížení plicní hyperinflace. při indikaci udržovací terapie se na základě klinických důkazů doporučuje zahájit léčbu dlouhodobě účinkujícími preparáty, a to bud‘ jednou denně podávanými anticholinergiky nebo dvakrát denně aplikovanými β2‑sypatomimetiky. Jestliže je indikována kombinovaná terapie, důkazy podporují použití dlouhodobě působících léčiv z různých skupin, které se vyznačují komplementárním mechanismem účinku (β2‑sympatomimetika, anticholinergika, inhalační kortikosteroidy). V těchto případech mohou inhalační kortikosteroidy ještě více snížit počty akutních exacerbací CHopn, pokud jsou podávány v kombinaci s β2‑sympatomimetiky, anticholinergiky, případně s oběma druhy léčiv.



Summary



Chronic obstructive pulmonary disease is a prevalent condition associated with a high societal burden. Despite a decrease in the prevalence of smoking in the United States, the rates of morbidity and mortality associated with chronic obstructive pulmonary disease are expected to continue to increase. Appropriate treatment can have an important impact on many facets of the disease. This article reviews evidence gathered in a PubMed search of papers published from January 1, 2004, to December 31, 2007. Selection of pharmacological therapy is based on severity of disease and differences among the effects of drugs on various end points, including the criterion standard, forced expiratory volume in the first second of expiration. Other important variables, which are closely related to patients’ perception of their condition, include reduction in acute exacerbations, improved quality of life, improved exercise performance, and reduced hyperinflation. When maintenance therapy is indicated, clinical evidence suggests initiating treatment with a longacting agent, either a oncedaily anticholinergic or a twicedaily β2agonist. If combination therapy is indicated, data support using longacting drugs from different classes that provide complementary modes of action (β2agonist, anticholinergic, inhaled corticosteroid). In this setting, inhaled corticosteroids may further reduce exacerbations when given with a β2agonist, an anticholinergic, or both.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je velmi časté a celosvětově rozšířené onemocnění.1,2 Její prevalence stoupá v mnoha zemích, zejména v Asii, a je rovněž na vzestupu mezi ženami.



Prevalence onemocnění a mortalita spojená s CHOPN se v posledních desetiletích ve Spojených státech amerických zvyšují navzdory klesají- že tento vzestup bude ještě několik let pokračovat. CHOPN navíc představuje značnou ekonomickou zátěž, přičemž nejnákladnější komponentou jsou akutní exacerbace nemoci, které se u pacientů se středně těžkou a těžkou formou CHOPN vyskytují zhruba jedenkrát ročně. V roce 2002 byly v USA přímé náklady na léčbu CHOPN vyčísleny na 18 miliard dolarů a nepřímé náklady se vyšplhaly na dalších 14 miliard dolarů.



V souvislosti se stárnutím populace se očekává další zvyšování těchto výdajů. Za účelem řešení mnoha sporných otázek, objevujících se v souvislosti s tímto závažným onemocněním, byly vyvinuty směrnice (guidelines) založené na důkazech.4-6 Ačkoli se jednotlivé směrnice ve svých přístupech poněkud odlišují, každá z nich poskytuje základní, stupňovitou strukturu postupu, aniž by přikazovala terapeutický režim s konkrétními preparáty. Tato flexibilita zohledňuje při volbě nejvhodnější léčby pro každého jednotlivého pacienta důležitost vlastního posouzení případu lékařem.



Odpovídající terapie se může lišit v závislosti na závažnosti onemocnění, a tak je užitečné hodnotit účinnost různých léčebných postupů na základě stadia onemocnění. Klasifi- kační systém navržený Světovou iniciativou pro chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) je široce uznáván a je obdobný klasifikačnímu systému American Thoracic Society a European Respiratory Society.4,5 Směrnice American College of Physicians odkazují na oba tyto klasifikační systémy.6 Směrnice GOLD (v průběhu uplynulého desetiletí často aktualizované experty National Heart, Lung, and Blood Institute a Světovou zdravotnickou organizací) byly naposledy aktualizovány v září 2007.7 V tomto přehledu předkládáme souhrn doporučení pro terapii CHOPN podle posledních směrnic GOLD s důrazem na bronchodilatancia, ve světle nejnovějších výzkumů a publikací shromážděných v databázi PubMed od 1. ledna 2004 do 31. prosince 2007. K vyhledávání byly použity klíčová slova: chronic obstructive pulmonary disease (hlavní termín), epidemiology, practice guidelines, clinical trial a meta-analysis.



Nejprve byly v databázi PubMed vyhledány klinické studie, a následně byly vyhodnocovány příslušné citace za účelem získání dalších relevantních zdrojů dat.



Skupina GOLD definuje CHOPN jako léčitelné plicní onemocnění, jemuž lze předcházet, které má i významné mimoplicní účinky. Jeho plicní složka je charakterizována „omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), které není plně reverzibilní; bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice nebo plyny“.7 Současná klasifikace rozlišuje čtyři stupně závažnosti onemocnění, od lehkého až po velmi těžké, a to hlavně na základě spirometricky naměřeného snížení objemu vzduchu vydechnutého během první sekundy usilovného výdechu (FEV1) a poměru FEV1/FVC (usilovné vitální kapacity) (tab. 1).4 Spirometrie je považována za základní metodu pro diagnózu a stanovení závažnosti CHOPN, ale až u poloviny nemocných může zůstat CHOPN nediagnostikována.3 Zdaleka nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik CHOPN je kouření cigaret, ačkoli svoji roli hraje i znečištění prostředí, a to jak zevního, tak uvnitř budov. Zařazení termínu preventabilní do výše uvedené definice se vztahuje právě k těmto faktorům.



Genetické vlivy se mohou uplatňovat také, ale do této doby byl jasně identifikován pouze jeden genetický defekt se vztahem ke vzniku CHOPN, a to deficit α1-antitrypsinu. Tento defekt je vzácný, ale laboratorní screening činí jeho diagnózu relativně zřejmou. Skupina GOLD doporučuje screeningové vyšetření deficitu α1-antitrypsinu u pacientů bělošského původu, u nichž došlo k rozvoji CHOPN před 45. rokem věku nebo v jejichž rodinné anamnéze je vysoký výskyt CHOPN.7



Klíčové prvky v léčbě stabilních forem CHOPN, pro které existují silné důkazy, jsou převzaty ze směrnic GOLD a uvedeny v tabulce 2.7



Navíc by měla být odhalena další přidružená onemocnění (např. kardiovaskulární onemocnění, deprese, karcinom plic a infekce respiračního traktu), protože ty mohou nepříznivě ovlivnit zdravotní stav pacientů s CHOPN a komplikovat jejich léčbu.



Lehké až středně těžké formy chopn: bronchodilatancia



Pacientům s lehkou formou onemocnění (stadium I) mohou být podávána inhalační, krátkodobě působící bronchodilatancia v dávkování systémem „dle potřeby“ (obr. 1).7 Těmito bronchodilatancii mohou být β2-sympatomimetika, jako salbutamol, pirbuterol nebo terbutalin, anticholinergikum ipratropium, případně kombinace salbutamolu a ipratropia ve fixním poměru. Obyčejně se tyto látky podávají pomocí inhalátorů s dávkovačem, ale někteří pacienti dávají přednost nebulizérům kvůli zhoršené manuální zručnosti v důsledku artrózy, cerebrovaskulárního onemocnění nebo zhoršení zraku. Udržovací bronchodilatační léčba pomocí dlouhodobě působících inhalačních přípravků by měla být indikována u pacientů se středně těžkou formou onemocnění (stadium II), se špatně kontrolovanými symptomy nebo s nadměrnou spotřebou přípravků pro léčbu akutních symptomů převyšující jedno balení za měsíc.



Při volbě dlouhodobě působících bronchodilatancií máme na výběr mezi jednou denně podávaným anticholinergním přípravkem tiotropiem a jedním ze dvou dlouhodobě účinkujících β2-sympatomimetik (LABA), salmeterolem nebo formoterolem, které se aplikují dvakrát denně. Kromě toho, že tyto dlouhodobě působící preparáty poskytují nemocným pohodlné dávkování jednou nebo dvakrát denně a zajišťují odpovídající bronchodilataci, podle některých studií vykazují navíc i další, pro pacienty výhodné účinky. Tyto pozitivní účinky zahrnují snížení počtu (a pravděpodobně i závažnosti) akutních exacerbací,8,9 zlepšení celkového zdravotního stavu (kvality života), zvýšení fyzické výkonnosti12,13 a zlepšení efektivity plicní rehabilitace (kterou doporučuje skupina GOLD u pacientů s přinejmenším středně těžkou formou CHOPN).14



Nežádoucí účinky každého z dlouhodobě působících bronchodilatancií nejsou časté a jsou relativně málo závažné. Anticholinergní přípravky bychom obvykle neměli podávat (nebo jen s velkou opatrností) pacientům s močovou retencí a nemocným s glaukomem s úzkým úhlem, v případě β2-sympatomimetik je třeba velké opatrnosti u pacientů s nestabilním srdečním onemocněním nebo tachyarytmií. Ať vybereme kterýkoli z dlouhodobě působících přípravků, může stále přetrvávat potřeba terapie krátkodobě účinkujícími β2-sympatomimetiky, které by měly být indikovány ke zvládnutí akutních atak stridoru nebo dušnosti. V případě, že byl k udržovací terapii zvolen jako dlouhodobě působící přípravek tiotropium, je jako úlevová léčba akutního zhoršení stavu nevhodné ipratropium (samostatně i v kombinaci).



Jako doplňující léčba k výše uvedeným terapeutickým režimům nebo jako alternativa β2-sympatomimetik u pacientů, kteří netolerují jejich nežádoucí účinky, se mohou používat methylxantiny (teofylin). Dávky doporučované v současnosti (cca 300 mg jedenkrát denně na noc nebo 200 mg každých 12 hodin) jsou výtifikován salmerazně nižší než ty, které se používaly zhruba před deseti lety, a riziko lékové toxicity tedy u nich není pravděpodobné.



Monitorování terapeutických koncentrací při takto nízkém dávkování (plazmatické koncentrace 5–10 mg/l) není nutné.15 Jestliže to vyžadují přetrvávající symptomy, mohou se tyto terapeutické postupy vzájemně kombinovat.



Není neobvyklé a lze to i doporučit, že se např. pacientům s těžkou formou nemoci podávají LABA a tiotropium jako udržovací léčba, společně s krátce působícími β2-sympatomimetiky aplikovanými dle potřeby, a třeba i methylxantiny. Pro pacienty je nicméně nevhodné překračovat jednotlivé dávky nebo frekvenci aplikace léků z kterékoli skupiny dlouhodobě účinkujících přípravků, neboť ty nejsou v USA schváleny pro použití v léčbě akutních symptomů.



Léčba těžkých forem chopn: přidání glukokortikoidů



Metaanalýza rozsáhlých, pečlivě navržených, multicentrických studií neprokázala při pravidelném užívání inhalačních kortikosteroidů (IKS) významné zmírnění dlouhodobého poklesu plicních funkcí.l6-20 U pacientů s těžkou nebo velmi těžkou formou onemocnění (stadium III nebo IV dle GOLD) může nicméně pravidelné užívání IKS vést ke zlepšení zdravotního stavu.21 Pacienti s CHOPN ve stadiu III nebo IV mohou prodělat jednu i více atak akutní exacerbace onemocnění za rok. Tyto ataky mají velmi pravděpodobně za následek jak pokles plicních funkcí, tak zhoršení kvality života, a zároveň představují značnou ekonomickou zátěž. Lze předpokládat, že udržovací terapie IKS sníží četnost výskytu těchto příhod o 20–25 %.9



Zařazení udržovací terapie IKS k výše zmíněné bronchodilatační léčbě se doporučuje pouze u pacientů ve stadiu III a IV s častými exacerbacemi; poměr rizika a přínosu přidání IKS u časnějších stadií CHOPN zůstává stále nejasný. Problémem je, že příliš časná či nevhodná indikace IKS může nakonec vést k rozvoji nežádoucích účinků spojených s léčbou kortikoidy, jako je osteoporóza, svalová slabost či steroidní myopatie, glaukom a katarakta. Ačkoli se uvedené nežádoucí účinky v rámci klinických studií dosud nevyskytovaly významně často, je třeba upozornit, že tyto studie probíhaly relativně krátkou dobu, a že může trvat až deset nebo i více let, než se některé nežádoucí účinky klinicky manifestují. V souvislosti s dlouhodobým užíváním IKS byl nedávno rovněž prokázán častější výskyt pneumonie.22



Jestliže pacientův stav vyžaduje aplikaci IKS, mělo by se současně podávat též LABA. V těchto případech je vhodné a pro pacienta pohodlnější užívat fixní kombinaci IKS a LABA. Z těchto kombinací je však nyní pro léčbu CHOPN spojené s chronickou bronchitidou povolen pouze jeden přípravek (fluticason 250 µg a salmeterol 50 µg), i když v současnosti Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) provádí hodnocení dalšího kombinovaného přípravku (budesonid 160 µg a formoterol 4,5 µg). Aktuálně není v USA k dispozici žádná fixní kombinace dlouhodobě působícího anticholinergika a β2-sympatomimetika nebo dlouhodobě působícího anticholinergika a IKS v inhalátoru s dávkovačem či v nebulizované formě. Některé z těchto „mezer“ v léčbě budou pravděpodobně „zaplněny“ v několika následujících letech. Obrázek 2 ukazuje dva možné stupňovité léčebné algoritmy. 23



Nedávná studie TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) hodnotila účinnost léčby kombinací IKS a LABA u pacientů se středně těžkou a těžkou formou CHOPN.22 Studie prokázala, že kombinace 50 µg salmerazně terolu s 500 µg fluticasonu dvakrát denně (toto dávkování není v USA doporučeno) snížila počet exacerbací výrazněji a zlepšila plicní funkce a zdravotní stav více než léčba jednotlivými přípravky nebo placebem. 22 (Studie TORCH těsně minula svůj primární cíl, jímž bylo snížení mortality uvedenou fixní kombinací v porovnání s placebem.) Tato studie posílila důkazy o tom, že LABA v monoterapii představují dobře tolerovanou a účinnou léčbu CHOPN a měla by se jim dávat přednost před monoterapií IKS.24 Salmeterol jak samostatně, tak v kombinaci významně snížil každoroční hospitalizace z důvodu těžké exacerbace onemocnění v porovnání s placebem, zatímco fluticason tento efekt neprokázal.



U pacientů užívajících IKS bylo navíc prokázáno zvýšené riziko vzniku pneumonie v porovnání s placebem nebo salmeterolem. Zajímavé je, že následná analýza studie ukázala snížení tempa poklesu plicních funkcí ve všech léčebných skupinách v porovnání s placebem.25 U pacientů s CHOPN ve stadiu GOLD IV s přetrvávající klidovou nízkou saturací arteriální krve kyslíkem je indikována dlouhodobá oxygenoterapie. U vybrané skupiny pacientů může být navíc uvážena volum- redukční plicní resekce nebo transplantace plic. Výčet indikací k těmto chirurgickým výkonům přesahuje rámec tohoto sdělení.



Jak vyplývá z údajů v tabulce 2, směrnice GOLD podporují každoroční očkování proti viru chřipky a plicní rehabilitaci, jakožto důležité součásti komplexního léčebného plánu CHOPN, které by neměly být zanedbávány.7 Léčiva příležitostně užívaná v terapii CHOPN, u nichž ale chybějí důkazy o jejich účinnosti, anebo jsou tyto důkazy pouze minimální, zahrnují nesteroidní protizánětlivé látky (např. montelukast a kromoglykáty), antioxidanty, mukolytika (např. N-acetylcystein, který má též antioxidační vlastnosti), imunomodulátory (např. protilátka anti- TNFα, u které však nebyla prokázána účinnost) a antibiotika v dlouhodobé léčbě. Podávání α1-antitrypsinu je vyhrazeno pouze pro pacienty s genetickým defektem a prokázaným emfyzémem.



Pozorování naznačují, že výrazný vliv na snížení mortality spojené s CHOPN mohou mít léčiva ze skupiny statinů,26,27 ale tento poznatek je ještě třeba ověřit dobře navrženými, prospektivními studiemi adekvátní statistické síly.



Léčba dlouhodobě účinkujícími anticholinergiky: tiotropium







Plicní funkce



Monoterapie. Dlouhodobě působící anticholinergní přípravek tiotropium je nejnovějším přírůstkem do léčebného arsenálu u CHOPN a v současnosti také jediným dostupným lékem ve své kategorii. O přípravku jsme již referovali v době jeho uvedení v roce 2004.28 Od té doby bylo tiotropium předmětem řady důležitých studií, o nichž se dále ve stručnosti zmíníme, neboť vrhly nové světlo na možné terapeutické výhody této skupiny léčiv a zvláště tohoto konkrétního přípravku, které nebyly zatím zcela doceněny.



Briggs a spol.29 porovnávali u 653 pacientů s CHOPN bronchodilatační účinek tiotropia pomocí spirometrických parametrů na konci 12týdenní terapie s účinkem salmeterolu. Na počátku měly obě skupiny stejnou průměrnou hodnotu FEV1 (37,7 % náležité hodnoty). Poslední den studie byly zjištěné vrcholové hodnoty FEV1 po aplikaci a průměrné hodnoty FEV1 naměřené během 12hodinového intervalu po podání léčiva vyšší ve skupině léčené tiotropiem než ve skupině salmeterolové. Rozdíl nebyl sice veliký, v rozmezí od 30 do 46 ml, ale byl statisticky významný. Práce Briggse a spol. potvrdila výsledky dvou předchozích, šest měsíců trvajících studií, které porovnávaly stejné přípravky,30,31 a ukázaly, že tiotropium je vysoce účinné, dlouhodobě působící bronchodilatancium nevykazující známky tachyfylaxe. Jeden z nejzajímavějších recentních poznatků o tiotropiu pochází z reanalýzy dvou rozsáhlých jednoročních studií, které porovnávaly tiotropium (n = 518) s placebem (n = 328).32 Tato následná analýza ukázala, že tzv. „trough“ čili prebronchodilatační hodnota FEV1 (tj. průměrná hodnota FEV1 mezi 23. a 24. hodinou po předchozí aplikaci léčiva) se v placebové skupině snížila v průběhu jednoho roku o 58 ml (hodnota typická u CHOPN), kdežto ve skupině léčené tiotropiem uvedená hodnota poklesla pouze o 20 ml za rok. Rozdíl byl statisticky významný a byl výraznější u bývalých kuřáků, pacientů současně užívajících IKS a u nemocných, jejichž výchozí hodnota FEV1 byla vyšší než 50 % náležité hodnoty. Ještě před touto analýzou nasvědčovalo podobnému efektu srovnání tiotropia s ipratropiem.11 Za zmínku stojí, že primárním výstupem uvedených experimentů byla zvolena prebronchodilatační hodnota FEV1, ačkoli míra jejího poklesu byla kalkulována až po ukončení studie.



Ve studiích byl rovněž zaznamenán méně výrazný, nesignifikantní rozdíl v míře poklesu vrcholové hodnoty FEV1. Výsledky pokusů nicméně naznačují, že léčba tiotropiem k pozorovaným rozdílům přispěla.



Za účelem ověření hypotézy, jež předpokládá, že tiotropium má pozitivní vliv na zpomalení poklesu hodnot FEV1 postihujícího pacienty s CHOPN, proběhla nedávno (byla uzavřena k 31. 12. 2008) kvalitně navržená, čtyřletá studie UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium). 33



Kombinovaná terapie.



Jako zajímavé se zdá zařazení přípravků LABA do udržovacího terapeutického režimu s tiotropiem, o to vzhledem k tomu, že tiotropium se široce užívá jako lék první linie v dlouhodobé udržovací terapii CHOPN.



Kombinace přípravků z různých lékových skupin (s různým mechanismem účinku) nabízí možnost zvýšení bronchodilatačního účinku a současně snížení výskytu nežádoucích účinků. K ověření tohoto předpokla du realizoval Cazzola a spol.34,35 dvě klinické studie s podávanou kombinací formoterolu (12 µg) nebo salmeterolu (50 µg) s tiotropiem (18 µg) jednou denně. Uvedené kombinace zlepšily v průběhu 24 hodin po podání všechny spirometrické parametry. Nicméně signifikantně lepší 24hodinové výsledky FEV1 měli pouze pacienti užívající kombinaci formoterol- tiotropium, hlavně proto, že bronchodilatace navozená formoterolem má výrazně rychlejší nástup.



Kombinace tiotropium-formoterol byla testována ve čtyřech dalších klinických studiích. Cazzola a spol.36 uskutečnili zkříženou (cross-over) studii, ve které bylo podáváno tiotropium v dávce 18 µg jedenkrát denně v kombinaci s formoterolem v dávce 12 µg dvakrát denně po dobu pěti dní. Šestý den byla obě léčiva podána postupně s intervalem 180 minut, přičemž plicní funkce byly měřeny vždy před aplikací a opakovaně po každé aplikaci. Autoři zjistili, že ať byl kterýkoli z přípravků podán jako první, druhý vždy mírně, ale statisticky významně zvýšil bronchodilataci.



Na základě těchto nálezů se zdá, že ani tiotropium, ani formoterol nedosahují v doporučených dávkách plnou míru bronchodilatace samostatně, a toto zjištění tak poskytuje racionální podklad pro využití kombinované terapie. Van Noord a spol.37,38 hodnotili ve dvou zkřížených studiích s třemi léčebnými postupy 24hodinový účinek formoterolu podávaného v různých dávkovacích schématech k tiotropiu aplikovanému jednou denně po dobu dvou a šesti týdnů. Zjistili, že jednou denně podávané tiotropium vedlo v průběhu 24hodinové periody po podání k většímu stupni bronchodilatace než dvakrát denně aplikovaný formoterol. Podání tiotropia spolu s formoterolem jednou denně vždy ráno zlepšilo míru bronchodilatace v průběhu 24hodinového období po aplikaci, ale toto zlepšení bylo v posledních 12 hodinách pouze mírné (obr. 3).37 Přidání formoterolu v dávce dvakrát denně k tiotropiu podávanému jedenkrát denně vedlo navíc k vyšším průměrným hodnotám FEV1, než byly hodnoty naměřené při použití obou přípravků v dávce jedenkrát denně.38



Nedávná randomizovaná, paralelně uspořádaná studie prokázala, že přidání nebulizovaného formoterolu k tiotropiu výrazně zlepšilo na konci šestitýdenní terapie stupeň bronchodilatace a zmírnilo dušnost, při srovnání se skupinou, kde bylo podáváno tiotropium a placebo v nebulizované formě.39



Jedním z možných závěrů z výše uvedených studií je, že kombinace léčiv s různým farmakologickým účinkem, podávaných v doporučených dávkách, zajistí předvídatelně vyšší stupeň bronchodilatace než jednotlivé přípravky použité samostatně.



Zda je tento jev způsoben aktivací více mechanismů vedoucích k bronchodilataci, či pouze tím, že je podána celkově vyšší dávka bronchodilatačních látek, není zatím jasné; nicméně první možnost podporuje studie, která sledovala účinek formoterolu v závislosti na dávce a zjistila, že zvýšení dávky z 12 µg na 24 µg již nevedlo k dalšímu zesílení bronchodilatace, a další, podobně koncipovaná studie s tiotropiem, jež prokázala, že maximální bronchodilatační účinek je dosažen při dávce 18 µg.40,41



Ale ať je důvod jakýkoli, praktické důsledky jsou zřejmé: podobně jako kombinace krátce působících bronchodilatancií by měly fixní kombinace bronchodilatačních látek s dlouhodobým účinkem představovat terapeutický přínos při zlepšování plicních funkcí a mírnění příznaků CHOPN. Naneštěstí žádné ze současně dostupných, dlouhodobě působících β2-sympatomimetik se nehodí pro podávání jedenkrát denně. Možnost používat fixní kombinace dlouhodobě působících bronchodilatancií se stane reálnou, až budou k dispozici příslušná β2-sympatomimetika s dávkováním jedenkrát denně.



Trojkombinační terapie.



Efekt trojkombinační terapie sestávající z tiotropia a fixní kombinace LABA-IKS hodnotili řešitelé dvou klinických studií. V menší a kratší z obou studií vedlo přidání tiotropia ke kombinaci LABA-IKS pouze k mírnému zlepšení plicních funkcí a celkového zdravotního stavu, hodnoceného na základě dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire, ale následné vysazení tiotropia mělo za následek zhoršení sledovaných parametrů.42



Ve větší, jeden rok trvající studii byli pacienti randomizováni do jednoho ze tří ramen: tiotropium jedenkrát denně plus placebo, tiotropium plus salmeterol dvakrát denně a konečně tiotropium plus salmeterol dvakrát denně a fluticason 500 µg.43 Incidence akutních exacerbací CHOPN, která byla hlavním sledovaným parametrem studie, se ve třech uvedených skupinách významně nelišila. Ve skupině s trojkombinací došlo nicméně k významnému poklesu počtu hospitalizací a zároveň bylo pozorováno zlepšení celkového zdravotního stavu.



Navíc, hodnota FEV1 před podáním dávky (sekundární ukazatel) byla významně vyšší ve skupině léčené trojkombinací v porovnání se samotným tiotropiem, zatímco naopak žádný rozdíl nebyl zjištěn při srovnání skupin dostávajících samotné tiotropium a tiotropium v kombinaci se salmeterolem.



Fyzická výkonnost a plicní hyperinflace



Primárními symptomy u většiny pacientů s CHOPN jsou dušnost a intolerance fyzické námahy.14 V uplynulých několika letech byly detailně studovány patofyziologické faktory, které jsou podkladem uvedených symptomů, a ty, o nichž se věří, že jsou jejich příčinou. Hyperinflace neboli zvýšení plicních objemů (u pokročilých forem onemocnění zejména funkční reziduální kapacity) je již dlouho uznávanou vlastností CHOPN. Při nárůstu statických objemů dochází ke zvýšení dechové práce, dokonce i klidové, protože změny v plicní elasticitě nutí pacienta dýchat objemy, které jsou pro hrudní stěnu a dýchací svaly z mechanického hlediska nevýhodné. Zvýšené dynamické objemy, které můžeme vidět u mírných forem nemoci nebo které jsou superponovány na statickou hyperinflaci, se mohou v průběhu zátěže dále prudce zvýšit současně s tím, jak narůstá dechová frekvence. Za těchto podmínek může odpor dýchacích cest přispívat k omezení výdechu vzhledem ke zkrácení exspiračního času. Ačkoli všechna bronchodilatancia vykazují tendenci k dočasnému snížení hyperinflace, u krátkodobě působících bronchodilatancií nebylo možno prokázat trvalejší zlepšení dušnosti a tolerance námahy.14 Naproti tomu je zjevné, že dlouhodobě působící bronchodilatační látky vykazují významný klinický účinek snížením jak statických, tak dynamických dechových objemů, zmírněním dušnosti a zvýšením tolerance fyzické zátěže. Tiotropium se z těchto hledisek jeví jako účinné léčivo.13 O’Donnell a spol.13 prokázali, že pravidelné užívání tiotropia snižuje plicní hyperinflaci a zvyšuje jak klidovou, tak zátěžovou inspirační kapacitu. Maltais a spo1.44 prováděli obdobnou, placebem kontrolovanou studii a zjistili snížení plicní hyperin- flace v klidu i při námaze a prodloužení výkonnostní výdrže průměrně o 40 %. Navíc, po šesti týdnech terapie tiotropiem uvedená pozitiva korelovala se zmírněním námahové dušnosti a přetrvávala nejméně osm hodin po aplikaci dávky.



Casaburi a spol.l4 realizovali dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii s cílem zjistit, zda může tiotropiem navozené zlepšení plicních funkcí a zvýšení zátěžové tolerance zvýšit efektivitu plicního rehabilitačního programu. Prokázali, že ve skupině, která současně s rehabilitací užívala tiotropium, došlo k prodloužení výdrže při zátěži o více než pět minut či přibližně o 35 % v porovnání se skupinou, kde byla prováděna rehabilitace a podáváno placebo. Tento prospěch přetrvával ještě tři měsíce po ukončení oficiálního rehabilitačního programu. Tyto výhody je však třeba dále potvrdit v rámci déletrvajících studií.



Prevence akutních exacerbací CHOPN



Akutní exacerbace CHOPN představují, jak již bylo zmíněno v předcházejícím textu, medicínsky závažný a ekonomicky nákladný problém. Po akutní exacerbaci se pacienti zpravidla již zcela nezotaví, a tyto ataky mají tendenci negativním a trvalým způsobem poznamenat plicní funkce a kvalitu života.45,46 Zodpovídají také za více než 50 % celkových nákladů spojených s léčbou CHOPN.47 Ačkoli byly údaje týkající se akutních exacerbací shromažďovány v rámci všech dlouhodobých studií s tiotropiem, první studii, která zvolila tento parametr jako primární ukazatel, realizovali Niewoehner a spol.8 V této randomizované kontrolované klinické studii, prováděné v rámci amerického systému péče o veterány a zahrnující 1 829 účastníků s těžkou nebo velmi těžkou formou onemocnění, dostávali pacienti ke své obvyklé léčbě CHOPN buď tiotropium, nebo placebo. V porovnání s placebem došlo ve skupině s tiotropiem k relativnímu poklesu akutních exacerbací o 20 % (p = 0,04) a počtu hospitalizací pro komplikace CHOPN o 25 % (p = 0,06). Navíc došlo k prodloužení časového intervalu do první exacerbace a byl snížen rozsah čerpání zdravotní péče, který byl sekundárním parametrem studie (tab. 3).



Pacienti užívající kombinovanou léčbu CHOPN (včetně inhalačních kortikosteroidů) vykazovali dále při současné léčbě tiotropiem tendenci k mírnějším exacerbacím. Srovnatelné výsledky dosáhla podobná studie Dussereho a spo1.48 u 1 050 pacientů s CHOPN ve Francii.



Obdobné výstupy byly zaznamenány i u dalších léčiv včetně LABA, IKS a některých krátce působících bronchodilatancií.5,9,49 Turino50 ve svém sdělení upozornil, že dlouhodobá plicní hyperinflace nastavuje v dýchacích cestách a plicním parenchymu takové mechanické síly, které v experimentálním modelu vedou k uvolnění prozánětlivých cytokinů. Tyto síly tak mohou podporovat zánětlivé procesy v dýchacích cestách, a tím iniciovat nebo zesilovat hyperreaktivitu hladké svaloviny stěny bronchů.51,52 Pozorování zmíněná v tomto textu by tak mohla být výsledkem nespecifického účinku celé skupiny dlouhodobě působících bronchodilatačních látek ve smyslu snížení plicní hyperinflace.



Různorodé poznatky



Placebem kontrolovaná klinická studie McNicholase a spol.53 sledovala účinek tiotropia na saturaci krve kyslíkem během spánku u pacientů s CHOPN a vstupní hypoxémií. Autoři zjistili, že ač se pacienti v obou skupinách shodovali v základních vstupních parametrech, ve skupině léčené tiotropiem došlo v průběhu spánku k výraznému vzestupu saturace o více než 2 %. Nebyl pozorován žádný významný vliv tiotropia na spánkovou architekturu, noční buzení ani další spánkové parametry. Atropin, terciární amonná sloučenina, je potentní inhibitor sekrece mucinu a činnosti řasinek, kteréžto obě funkce jsou řízeny cholinergním systémem. Účinek tiotropia, kvarterní obdoby atropinu, na mukociliární clearance, studovali Hasani a spol.54 hodnocením tracheobronchiální clearance radionuklidem značených částic.



U 34 pacientů s CHOPN nenalezli žádný rozdíl v efektivitě clearance před a po 21 dnech terapie tiotropiem.



V zásadě obdobné výsledky byly zaznamenány v průběhu vývoje jiné kvarterní amonné sloučeniny, anticholinergika ipratropium bromidu. Proč oba tyto přípravky vedou k relaxaci hladké svaloviny ve stěně dýchacích cest, a přitom nemají inhibiční vliv na sekreci mucinu, není zatím známo.



Naše dosavadní chápání funkce anticholinergních bronchodilatancií se omezovalo na fakt, že relaxují hladkou svalovinu a mají relativně málo dalších účinků. Nedávné laboratorní výzkumy nicméně naznačují, že mohou působit i protizánětlivě.



Vývoj na tomto poli si zasluhuje trvalou pozornost, ačkoli klinický význam těchto poznatků musí být ještě jasně definován.55-59



Bezpečnost



V průběhu vývoje tiotropia byly v rámci všech dlouhodobých studií shromažďovány údaje o jeho nežádoucích účincích. Podle očekávání se pocit suchosti v ústech objevoval častěji ve skupině léčené tiotropiem v porovnání s kontrolní skupinou, ale četnost výskytu závažných nežádoucích účinků byla u obou skupin obdobná. Dvě nedávné klinické studie60,61 neprokázaly u pacientů užívajících tiotropium na elektrokardiografických záznamech žádné známky poruchy rytmu, srdeční frekvence, vedení vzruchu či změny délky intervalu QT. Databáze údajů o bezpečnosti tiotropia obsahuje data o expozici titropiu u 2 159 paciento-roků (person-years) a expozici placebu u 1 662 paciento-roků.62 Podle nedávného hodnocení této databáze se u pacientů léčených tiotropiem významně častěji vyskytovala suchost v ústech (relativní riziko [RR] 3,6; 95% interval spolehlivosti [IS] 2,56– 5,05) a močová retence (RR 10,93; 95% IS 1,26–94,88). Ačkoli se léčbou tiotropiem celková, kardiovaskulární a respirační mortalita snížila, toto snížení nebylo statisticky významné. 62 V rámci postmarketingového průzkumu u 10 603 dánských pacientů, z nichž 2 870 užívalo tiotropium, bylo zjištěno, že RR celkové mortality i kardiální a respirační mortality bylo nižší u nemocných užívajících tiotropium v porovnání s těmi, kteří tento lék neužívali, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný.63



Farmakoekonomika



Několik studií, zaměřených na zhodnocení dopadů terapie tiotropiem na čerpání zdravotní péče a ekonomické náklady, bylo provedeno v Nizozemí, 64 Belgii,65 Řecku,6 Singapuru67 a Španělsku.68 Vzhledem k tomu, že systémy zdravotní péče se v uvedených státech značně liší, nejsou údaje ze studií probíhajících mimo USA příliš relevantní s ohledem na farmakoekonomické parametry léčby tiotropiem v této zemi. Definitivní výsledky studií provedených v USA nebyly zatím publikovány, nicméně předběžné údaje již k dispozici jsou. Friedman a spol.69 zjistili, že náklady na čerpání zdravotní péče se při terapii tiotropiem snížily, pravděpodobně v důsledku 20% poklesu frekvence akutních exacerbací a 44% redukce počtu hospitalizací. Do této kalkulace však nebyly zařazeny náklady na pořízení léčiva. Oba70 ve své retrospektivní analýze literárních zdrojů vypočítal, že v přímých (head-to head) srovnávacích klinických studiích byla terapie tiotropiem spojena s nižšími náklady než léčba salmeterolem nebo ipratropiem a že se tyto nižší náklady mohou promítnout i do zisku roků života v plné kvalitě (quality- adjusted life-years). Zdá se velmi pravděpodobné, že samotné snížení počtu akutních exacerbací, které jsou odpovědné za minimálně polovinu nákladů spojených s léčbou CHOPN, by mohlo redukovat celkové finanční náklady na terapii tohoto onemocnění.



Kromě snížení nákladů by mělo tiotropium mít i pozitivní vliv na zlepšení symptomů a kvality života pacientů.



Závěr



Adekvátní terapie CHOPN vykazuje příznivý vliv na klinické výsledky. Výběr vhodných preparátů může snížit počet akutních exacerbací, které představují medicínsky závažnou a nákladnou komplikaci CHOPN, a mít pozitivní vliv na další, pro pacienta důležité parametry, jako jsou kvalita života, dušnost a tolerance zátěže. Je-li indikována udržovací terapie CHOPN, klinické důkazy podporují použití dlouhodobě účinkujících přípravků buď ze skupiny anticholinergik, nebo β2-sympatomimetik.



Žádný ze současných léčebných režimů neprokázal schopnost pozitivního ovlivnění dlouhodobého průběhu onemocnění, i když čtyřletá studie UPLIFT s tiotropiem byla navržena s cílem otestování této možnosti.

Literatura:

1. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370(9589):765–773.

2. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al., BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007;370(9589):741–750.

3. National Heart Lung and Blood Institute Web site. 2007 NHLBI morbidity and mortality chart book. -book.htm. Accessed September 16, 2008.

4. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007 Sep 15;176(6):532–555. Epub 2007 May 16.

5. Celli BR, MacNee W, ATS/ERS Task Force Committee Members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper [published correction appears in Eur Respir J 2006;27(1):242]. Eur Respir J 2004;23(6):932–946.

6. Qaseem A, Snow V, Shekelle P, et al., Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007;147(9):633–638.

7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Web site. Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention. http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=1116. Accessed September 16, 2008.

8. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(5):317–326.

9. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: scientific review. JAMA 2003;290(17):2301–2312.

10. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, et al., Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease I (FICOPD I) Study Group. Inhaled formoterol dry powder vs ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5):778–784.

11. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al., Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19(2):209–216.

12. Man WD, Mustfa N, Nikoletou D, et al. Effect of salmeterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible COPD. Thorax 2004;59(6):471–476.

13. O’Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23(6):832–840.

14. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005;127(3):809–817.

15. Barnes PJ. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. Proc Am Thorac Soc 2005;2(4):334–339.

16. Soriano JB, Sin DD, Zhang X, et al. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest 2007;131(3):682–689.

17. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo-controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297–1303.

18. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(26):1902–1909.

19. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Laitinen LA, et al., European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340(25):1948–1953.

20. Vestbo J, Sørensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9167):1819–1823.

21. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2004;23(5):698–702.

22. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al., TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356(8):775–789.

23. Tashkin DP, Cooper CB. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest 2004;125(1):249–259.

24. Rabe KF. Treating COPD the TORCH trial, P values, and the Dodo [editorial] [published correction appears in N Engl J Med 2007;356(16):1692]. N Engl J Med 2007;356(8):851–854.

25. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in COPD results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008 Aug 15;178(4):322–328. Epub 2008 May 29.

26. Soyseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007 Feb;29(2):279–283. Epub 2006 Oct 18.

27. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007;131(4):1006–1012.

28. Gross NJ. Tiotropium bromide. Chest 2004;126(6):1946–1953.

29. Briggs DD Jr, Covelli H, Lapidus R, et al. Improved daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2005;18(6):397–404. Epub 2005 Apr 25.

30. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD [published correction appears in Thorax 2005;60(2):105]. Thorax 2003;58(5):399–404.

31. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122(1):47–55.

32. Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, Kesten S. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther 2005;18(2):75–81. Epub 2004 Dec 20.

33. Decramer M, Celli B, Tashkin DP, et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD 2004;1(2):303–312.

34. Cazzola M, Centanni S, Santus P, et al. The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD. Respir Med 2004;98(12):1214–1221.

35. Cazzola M, Di Marco F, Santus P, et al. The pharmacodynamic effects of single inhaled doses of formoterol, tiotropium and their combination in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2004;17(1):35–39.

36. Cazzola M, Noschese P, Salzillo A, et al. Bronchodilator response to formoterol after regular tiotropium or to tiotropium after regular formoterol in COPD patients. Respir Med 2005 May;99(5):524–528. Epub 2004 Nov 26.

37. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005;26(2):214–222.

38. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006;129(3):509–517.

39. Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, et al. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial. Respir Med 2008 Apr;102(4):479–487. Epub 2008 Feb 6.

40. Rossi A, Kristufek P, Levine BE, et al., Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (FICOPD) II Study Group. Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest 2002;121(4):1058–1069.

41. Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161( 4, pt 1):1136–1142.

42. Perng D-W, Wu C-C, Su K-C, et al. Additive benefits of tiotropium in COPD patients treated with long-acting β2 agonists and corticosteroids. Respirology 2006;11(5):598–602.

43. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al., Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007 Apr 17;146(8):545–555. Epub 2007 Feb 19.

44. Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, et al. Improvements in symptomlimited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD. Chest 2005;128(3):1168–1178.

45. Halpin DM, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: the disease and its burden to society. Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):619–623.

46. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57(10):847–852.

47. Strassels SA, Smith DH, Sullivan SD, Mahajan PS. The costs of treating COPD in the United States. Chest 2001;119(2):344–352.

48. Dusser D, Bravo M-L, Iacono P, and MISTRAL study group. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD [published correction appears in Eur Respir J 2006;27(5):1076]. Eur Respir J 2006;27(3):547–555.

49. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis [published correction appears in Thorax 2007;62(2):191]. Thorax 2006 Oct;61(10):854–862. Epub 2006 Jul 14.

50. Turino GM. Therapeutic gains of prolonged bronchial dilatation in chronic obstructive pulmonary disease [editorial]. Ann Intern Med 2005;143(5):386–387.

51. Milic-Emili J. Does mechanical injury of the peripheral airways play a role in the genesis of COPD in smokers? COPD 2004;1(1):85–92.

52. Waters CM, Sporn PH, Liu M, Fredberg JJ. Cellular biomechanics in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283(3):L503–L509.

53. McNicholas WT, Calverley PM, Lee A, Edwards JC, and Tiotropium Sleep Study in COPD Investigators. Long-acting inhaled anticholinergic therapy improves sleeping oxygen saturation in COPD. Eur Respir J 2004;23(6):825–831.

54. Hasani A, Toms N, Agnew JE, et al. The effect of inhaled tiotropium bromide on lung mucociliary clearance in patients with COPD. Chest 2004;125(5):1726–1734.

55. Gosens R, Bos IS, Zaagsma J, Meurs H. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2005 May 15;171(10):1096–1102. Epub 2005 Feb 1.

56. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic bronchodilator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and prevention of airway remodeling. Curr Opin Pulm Med 2006;12(1):60–67.

57. Matthiesen S, Bahulayan A, Holz O, Racké K. MAPK pathway mediates muscarinic receptor-induced human lung fibroblast proliferation. Life Sci 2007 May 30;80(24–25):2259–2262. Epub 2007 Feb 27.

58. Pieper MP, Chaudhary NI, Park JE. Acetylcholine-induced proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide. Life Sci 2007 May 30;80(24–25):2270–2273. Epub 2007 Mar 2.

59. Rossoni G, Manfredi B, Razzetti R, et al. Positive interaction of the novel β2-agonist carmoterol and tiotropium bromide in the control of airway changes induced by different challenges in guinea-pigs. Pulm Pharmacol Ther 2007;20(3):250–257. Epub 2006 Mar 4. doi:10.1016/j.pupt .2006.01.004.

60. Morganroth J, Golisch W, Kesten S. Electrocardiographic monitoring in COPD patients receiving tiotropium. COPD 2004;1(2):181–190.

61. Covelli H, Bhattaccharya S, Cassino C, et al. Absence of electrocardiographic findings and improved function with once-daily tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 2005;25(12):1708–1718.

62. Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. Chest 2006;130(6):1695–1703.

63. de Luise C, Lanes SF, Jacobsen J, et al. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur J Epidemiol 2007;22(4):267–272. Epub 2007 Mar 7.

64. Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Monz BU, FitzGerald JM. Probabilistic Markov model to assess the cost-effectiveness of bronchodilator therapy in COPD patients in different countries. Value Health 2005;8(1):32–46.

65. Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Al MJ, et al. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004;23(2):241–249.

66. Maniadakis N, Tzanakis N, Fragoulakis V, et al. Economic evaluation of tiotropium and salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Greece. Curr Med Res Opin 2006;22(8):1599–1607.

67. Lee KH, Phua J, Lim TK. Evaluating the pharmacoeconomic effect of adding tiotropium bromide to the management of chronic obstructive pulmonary disease patients in Singapore. Respir Med 2006 Dec;100(12):2190–2196. Epub 2006 Apr 25.

68. Rutten-van Mölken MP, Oostenbrink JB, Miravitlles M, Monz BU. Modelling the 5-year cost effectiveness of tiotropium, salmeterol and ipratropium for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in Spain. Eur J Health Econ 2007 Jun;8(2):123–135. Epub 2007 Mar 17.

69. Friedman M, Menjoge SS, Anton SF, Kesten S. Healthcare costs with tiotropium plus usual care vs usual care alone following 1 year of treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disorder (COPD). Pharmacoeconomics 2004;22(11):741–749.

70. Oba Y. Cost-effectiveness of long-acting bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc 2007;82(5):575–582.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc.

Práce podává přehled hlavně o léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) v letech 2004–2007, avšak tyto poznatky přesahují do roku 2008 a mnohé i déle. V zásadě všechny údaje jsou pro vyspělé země světa platné a akceptované v mezinárodních konsensech Globální iniciativy o CHOPN z roku 2006 a v americké verzi z let 2006 a 2007.



Autor hodnotí literární údaje věcně a rozdíly v USA a v Evropě, které se týkají léčiv nebo léčebných přístupů, nejsou téměř patrné. Je překvapivé, že autor nepoužívá pro krátkodobě působící β2sympatomimetika souhrnný termín SABA, nebo pro dlouhodobě působící (24–36 hodin) anticholinergikum tiotropium termín LAMA (long acting muscarinic antagonists) nebo LAAC (long acting anticholinergics). Autor této přehledové práce je rovněž znám jako autor pravděpodobně nejobsáhlejší monografie o anticholinergikách, a přesto ji nikde necituje (Gross NJ. Anticholinergic therapy in obstructive airways disease. Franklins Sc Publ 1993, 180 s.).



Dovolím si doplnit předloženou publikaci poznámkami z další literatury nebo rozvést některé autorovy zprávy o konkrétnější data. CHOPN je finančně nákladná na léčbu nejen v USA, ale všude na světě, pokud používáme léčbu dle doporučení GOLD a v případě vyšších stadií, tj. těžkého (III.) a velmi těžkého (IV.), se to týká jak výdajů nepřímých, tak i přímých.



Chapman ukazuje nárůst přímých finančních nákladů s tíží CHOPN u jednotlivého nemocného za rok (v USA: lehké stadium 1 681 USD, střední 5 037, těžké 10 812 USD; v Nizozemí: 280, 610 a 2 090 euro; podle Eur Respir J 2006; 27:188–207). Opatrně je zmíněno, že CHOPN postihuje v USA 24 milionů obyvatel, přičemž polovina případů zůstává nediagnostikována.



Gross předložil dostatek kvalitně dokumentovaných prací o monoterapii dlouhodobě působícím anticholinergikem tiotropiem na zlepšení řady parametrů (plicní funkce, plicní hyperinflace, kvalita života, dušnost, exacerbace, hospitalizace, tolerance tělesné zátěže). Tyto studie trvaly 3, 6 a 12 měsíců. Nebyla v nich zjištěna tachyfylaxe ani závažné nežádoucí účinky tiotropia (Barr RG. Thorax 2006;61:854–862). Kombinaci tiotropia s dlouhodobě působícími β2sympatomimetiky (LABA) prezentuje autor krátkodobými studiemi u menších počtů nemocných z let 2004–2006. Ať již byl použit přípravek LABA formoterol v obvyklé dávce 12 µg, nebo salmeterol v dávce 50 µg, kombinace s tiotropiem potencovaly účinky na plicní hodnotu FEV1 měřenou za 24 hodin. Studie však vyžadují další detailní ověření vstupních dat do souborů. Byl opět potvrzen již dříve ověřený fakt, že zvýšením dávky formoterolu z 12 µg dvakrát denně na dvojnásobek se jeho účinek již nezlepšuje (Rossi A. Chest 2002; 121:1058–1069). Tiotropium se dle GOLD doporučuje ve druhém (tj. středně těžkém) stadiu CHOPN v USA dle potřeby v kombinaci s krátkodobě působícím β2sympatomimetikem Renanthiomerem salbutamolem. V ČR je vhodné pro zvládnutí akutního zhoršení při dlouhodobé léčbě tiotropiem použít krátkodobě působící β2sympatomimetika salbutamol, fenoterol nebo terbutalin.



Ve stadiu III i IV (těžkém a velmi těžkém) je vhodnou kombinací tiotropium s LABA, přičemž formoterol má výhodu před salmeterolem v rychlém nástupu do několika minut. V doporučeních GOLD není jednoznačně řečeno, kterému z přípravků LABA dávat při kombinaci s tiotropiem přednost. V Grossově práci je zmíněna nekonkrétní perspektiva kombinace tiotropia s obdobně působícím (24 hodin) β2sympatomimetikem. Inhalační forma β2sympatomimetik působících nejméně 24 hodin je studována již několik let. Carmoterol je čistým (R, R) izomerem, který je vysoce účinný a selektivní k β2receptorům.



Začátek působení je rychlý, účinek bezpečný, v dávce 3 μg působí 24 hodin, dle Cazzoly udržuje zlepšení FEV1 až 30 hodin (Expert Opin Investic Drugs 2005;14:775–783). Podobně je vhodný do fixní kombinace s tiotropiem 24 hodin působící LABA indacaterol, který je v jednotlivé denní dávce 50–600 µg bezpečný, přičemž klinická účinnost je závislá na dávce (Higgins M. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A653). V klinickém vývoji jsou kombinace LABA/LAMA: carmoterol plus tiotropium, indacaterol plus NVA 237, GSK 159797 plus GSK 233705 (Hanania NA. Proc Am Thorac Soc 2007;4:526–534).



Slibné jsou zprávy o vývoji dalších dlouhodobě působících anticholinergních látek s účinkem až 32 hodin (aclidinium bromid). V práškové inhalační formě byl testován u malého počtu nemocných s CHOPN a výsledky byly publikovány formou posteru na kongresu ERS v roce 2008 v Berlíně.



V roce 2008 bylo potvrzeno, že šestitýdenní aplikace tiotropia (18 μg) jedenkrát denně společně s formoterolem (12 μg) dvakrát denně byla účinnější než kombinace salmeterolu (50 μg) dvakrát denně s fluticasonem (500 μg) dvakrát denně. Ze 729 nemocných bylo léčeno 605, analyzováno 592 (Rabe KF: Chest 2008;134:255–262). V obou porovnávaných souborech byly screeningové hodnoty FEV1 (předdilatační i podilatační) stejné (1,38 a 1,61 l), jakož i FEV1/FVC po dilatačním testu. Rozdíly 12hodinového sledování plicních parametrů za šest týdnů léčby byly významně vyšší u skupiny léčené tiotropiem plus formoterolem než u skupiny s fluticasonem plus salmeterolem (FEV1 78 ml, p = 0,0006; FVC 173 ml, p < 0,0001). Tiotropium se také potencuje v účincích s plicní rehabilitací (tolerance zátěže, dušnost, kvalita života a spotřeba salbutamolu) proti skupině s placebem a zlepšení přetrvávalo tři měsíce po ukončení léčby (Casaburi R. Chest 2005;127:809–817).



Multicentrická studie INSPIRE řešila u 1 323 nemocných s CHOPN v průměrném věku 64 let s postdilatační FEV1 39 % náležitých hodnot hlavně otázku ovlivnění exacerbací CHOPN tiotropiem (18 μg denně) proti léčbě salmeterolem/ fluticasonem (50/500 μg) inhalovaných dva roky. Roční exacerbace CHOPN se v obou skupinách (které měly téměř shodné vstupní charakteristiky) od sebe nelišily, neboť exacerbace ve skupině salmeterol/fluticason dosáhla 1,28, u skupiny s tiotropiem 1,32 (p = 0,656) (Wedzich JA. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19–26).



První početná sestava porovnávající jednoroční účinek kombinace tiotropia plus placeba (n = 156; FEV1 42,1 % NH) proti tiotropiu plus salmeterol (n = 148; FEV1 41,2 % NH) a proti tiotropiu plus salmeterol/fluticason (n = 145; FEV1 42,2 % NH) u CHOPN je z Kanady. Přidání salmeterolu/fluticasonu k tiotropiu neovlivnilo statisticky významně počty exacerbací CHOPN, ale zvýšení náležité hodnoty FEV1 po léčbě tiotropiem bylo 1,3 %, při přidání salmeterolu/fluticasonu 4,6 % (p = 0,005). Rozdíly ve skóre kvality života zjišťované standardizovaným dotazníkem SGRQ se zlepšily ve všech skupinách (tiotropium – 4,5, tiotropium plus salmeterol – 6,3 (p = 0,02) a tiotropium plus salmeterol/fluticason – 8,6 (p = 0,01). Také počet hospitalizací byl signifikantně nejnižší u léčebných kombinací zmíněných tří léčiv proti tiotropiu (p = 0,01). Nežádoucí účinky vyjádřené v procentech byly následující: u tiotropia – úmrtí 2,6, další závažné nežádoucí reakce – 6,4; u tiotropia plus salmeterolu – 4,1 a 6,1; u tiotropia plus salmeterol/fluticason – 4,1 a 6,2 (Aaron SD. Ann Intern Med 2007;146:545–555). Z některých prací o účincích kombinace LABA plus inhalační kortikosteroidy lze očekávat ověření možné potenciace LAMA s inhalačními kortikoidy v prevenci exacerbací CHOPN a jejich následků.



V přehledné Grossově práci jsou ve velkých sestavách uváděny mezi nežádoucími účinky při léčbě tiotropiem sucho v ústech (RR 3,6) a retence moči (RR 10,9) a dle dánských autorů ve skupině 2 870 léčených statististicky nevýznamné snížení úmrtnosti na srdeční onemocnění (proti těm, kteří lék neužívali). Finanční náklady při léčbě tiotropiem v USA se liší od nákladů uváděných z Nizozemska, Belgie, Řecka, Singapuru a Španělska. Pokud jde o ČR, je nutno počítat s dalším nárůstem finančních nákladů na CHOPN, neboť tiotropium je indikováno již ve středně těžkém stadiu nemoci. Toto stadium má největší podíl na prevalenci CHOPN u nás i ve světě (např. multicentrické studie PLATINO v roce 2005 a BOLD v roce 2008). Obecně jsou náklady vynákladané na CHOPN vyšší než náklady na bronchiální astma z několika důvodů:



a) úroveň léčby zahájené v určitém stadiu CHOPN se v průběhu trvání nemoci nesnižuje, je stálá nebo se s přibývající progresí zintenzivňuje;



b) léčba je často kombinována hlavně s dlouhodobě působícími léky;



c) exacerbace jsou většinou častější a dlouhodobější;



d) hospitalizace jsou častější a dlouhodobější ve světě i u nás (viz Vondra, Malý – v tisku).



Těžké exacerbace CHOPN a současná komorbidita u CHOPN vyplývají mimo jiné z toho, že CHOPN je nemocí „staršího“ věku, což vyžaduje zvýšení intenzity prevence CHOPN. Důkazy o přínosu preventivního působení tiotropia proti exacerbaci CHOPN, při zkrácení délky hospitalizace nebo prodloužení doby zklidnění dávají tiotropiu perspektivu. V budoucnu lze očekávat, že bude dostatek dlouhodobých studií dokazujících, že tiotropium v kombinaci s dalšími opatřeními, tj. nekouření plus další léky plus plicní rehabilitace, zpomalí progresi poklesu plicních funkcí. Po uveřejnění Grossovy práce se v roce 2008 objevily další významné studie o prevenci, léčbě, hospitalizaci a úmrtnosti na CHOPN. Zásadní nejbližší perspektivní úspěch v péči o nemocné s CHOPN bude spočívat v kombinac