Chronická virová hepatitida typu C – komplexní klinický přehled

SOUHRN

Chronická virová hepatitida typu C je celosvětově významným infekčním onemocněním, které vede k zánětu jater s možným přechodem do cirhózy s řadou komplikací (selhání jater, hepatocelulární karcinom, krvácení) a je celosvětově jednou z hlavních příčin transplantace jater. Zásadní pokrok ve vývoji nové léčby chronické virové hepatitidy typu C v současné době umožňuje trvalé vyléčení více než 90 % pacientů a oproti dřívější léčbě založené na interferonu má minimum nežádoucích účinků, léčba je daleko lépe snášena, umožňuje kratší dobu podávání. Klíčovými faktory, které rozhodují o typu a délce trvání léčby, jsou nyní především stadium jaterní fibrózy (či přítomnost cirhózy), genotyp viru a eventuálně typ předchozí neúspěšné léčby. Další výhodou současnosti je možnost neinvazivní detekce stupně jaterní fibrózy (sérologicky či elastograficky) bez nutnosti provedení jaterní biopsie. Hlavním paradigmatem léčby chronické virové hepatitidy typu C se tak v současné době stává důsledný screening rizikových skupin (z hlediska chronické virové hepatitidy typu C) a aktivní vyhledávání infikovaných pacientů.

Klíčová slova: hepatitida typu C,   cirhóza,   přímo působící antivirotika (DAA),   bezinterferonová léčba

SUMMARY

Worldwide, chronic viral hepatitis C is a significant infectious disease in which liver inflammation may progress to cirrhosis with multiple complications (liver failure, hepatocellular carcinoma, bleeding); it represents one of the most prominent indications for liver transplantation throughout the world. Thanks to crucial developments in chronic viral hepatitis C treatment, more than 90% patients can be cured nowadays with minimal side effects compared to previously used, interferon-based therapy. The new treatment is much better tolerated and can be terminated earlier. The type and duration of therapy currently depends on the following key factors: liver fibrosis stage (or the presence of cirrhosis), viral genotype and, in some cases, previous unsuccessful treatment. Another advantage available nowadays consists of the possibility to detect the stage of liver fibrosis in a non-invasive way (serologically or elastographically), with no need to perform liver biopsy. Currently, the main paradigm of chronic viral hepatitis C treatment is thus based on meticulous screening of groups at risk of this disease and active search for infected patients.

Key words: hepatitis type C,   cirrhosis,   direct-acting antivirals (DAA),   interferon-free therapy

ÚVOD

Virus hepatitidy C (HCV) byl prvně objeven a detekován v roce 1989.¹ Do té doby nejasné infekční onemocnění jater (hepatitida) bylo označováno jako non‑A non‑B hepatitida. Teprve objevení HCV objasnilo etiologii tohoto onemocnění a odstartovalo pro hepatologii převratné období, během něhož se velkou rychlostí vyvíjela léčba chronické hepatitidy typu C. Z let 2014‒2015 máme k dispozici protivirové přípravky, které definitivně vyléčí více než 95 % pacientů bez nutnosti použití interferonu v léčebném algoritmu. Tento fakt je v současné době nesmírně důležitý, neboť chronická virová hepatitida typu C (VHC) je globálně jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater, jaterní cirhózy a jejích komplikací (selhání jater, hepatocelulární karcinom, portální hypertenze).

ETIOLOGIE A EPIDEMIOLOGIE VIROVÉ HEPATITIDY TYPU C

Virus hepatitidy typu C je především krví a krevní cestou přenášený virus. Jde o malý jednovláknový RNA+ virus z čeledi Flaviviridae. Do této skupiny patří ještě např. viry způsobující žlutou horečku, horečku dengue či některé neuroinfekce. Nukleová kyselina je chráněna proteinovou kapsidou obalenou lipidovou dvojvrstvou. Genom viru kóduje strukturální (core, E1, E2) a nestrukturální proteiny (NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B). Proti translaci většiny nestrukturálních proteinů je v současné době cílena léčba pomocí přímo působících antivirotik (direct‑acting antivirals, DAA).

RNA‑dependentní RNA‑polymeráze HCV chybí tzv. opravovací funkce („proofreading function“), což v kombinaci s vysokou replikační aktivitou (cca 10¹² vytvořených virionů za den) viru vede k tvorbě četných mutací nazývaných quasispecies, což jsou podobné, ale v drobných detailech odlišné viry.² Tato vlastnost je jednak příčinou obtížné tvorby vakcíny (neustále se měnící virus), jednak měla v dřívější době vliv i na účinnost léčby.

Kromě těchto drobných genetických variant vznikajících především velkým obratem viru má virus hepatitidy typu C dále několik základních genotypů, které se označují čísly 1–6, geneticky se liší až z 30 % a některé z nich se dále dělí do subtypů (např. 1a, 1b atd.).¹ Rozlišování těchto genotypů má velký klinický význam, neboť genotypy mají odlišnou geografickou distribuci, částečně rozdílný klinický průběh onemocnění (např. genotyp 3 je spojen s významnou steatózou) a především odlišnou citlivost na protivirovou léčbu.³ V České republice se vyskytují dominantně dva genotypy HCV, a to genotyp 1 a genotyp 3.⁴ Lze připustit pomalý vzestup výskytu genotypu 2.

Výskyt genotypu viru v České republice (% infikovaných nemocných)⁴

• Genotyp 1: 66 % 

• Subtyp 1a: 30 % 

• Subtyp 1b: 70 %

• Genotyp 2: 1 %

• Genotyp 3: 31 %

Globálně je virem hepatitidy typu C infikováno asi 180 milionů osob, což jsou zhruba 3 % světové populace, a komplikace spojené s hepatitidou typu C jsou celosvětově zodpovědné za zhruba 500 000 úmrtí ročně.^5,6 V Evropě se počet nemocných odhaduje na 2–5 milionů HCV‑pozitivních osob s prevalencí 0,5–1,5 %.⁴ V České republice se zatím odhaduje prevalence na 0,6 % populace, což činí minimálně 60 000 pacientů, ale nelze vyloučit, že je toto číslo podhodnoceno a reálná prevalence je vyšší.⁴ Tomu by odpovídaly i údaje o séroprevalenci ze Slovenska, kde je uváděna hodnota 1,41 % a prevalence chronické hepatitidy typu C 0,71 %. Recentní údaje o prevalenci v České republice budou publikovány příští rok. Je tedy pravděpodobné, že v každé ordinaci všeobecných lékařů je průměrně 10‒20 pacientů s chronickou hepatitidou typu C, z nichž nejméně u poloviny zatím nebyla VHC diagnostikována. V současné době počet nově hlášených případů infekce HCV stagnuje a pohybuje se kolem 800–880 nemocných ročně.⁷

KLINICKÝ PRŮBĚH INFEKCE VIREM HEPATITIDY C

U 70–80 % infikovaných osob přechází onemocnění do chronicity a vede k rozvoji chronické virové hepatitidy typu C, která po určité době postupuje u některých pacientů do jaterní cirhózy s rizikem rozvoje portální hypertenze, hepatocelulárního karcinomu (hepatocellular carcinoma, HCC) a jaterního selhání s nutností transplantace jater (obr. 1).⁸

V charakteru a v rychlosti progrese onemocnění hrají zásadní roli virové faktory (genotyp viru) i faktory pacienta (vyšší rychlost progrese při abúzu alkoholu, obezitě, metabolickém syndromu, vyšším věku v době infikace).^9,10 Průměrná doba progrese onemocnění do cirhózy je zhruba 20 let a odhadovaný počet pacientů s cirhózou po 20 letech dosahuje 16 %.¹¹ Od rozvoje cirhózy jater je pětileté riziko jaterní dekompenzace 18 % a HCC 7 %.¹² Po první atace dekompenzace jaterní cirhózy (ascites, krvácení při portální hypertenzi, jaterní encefalopatie, ikterus) je riziko úmrtí během jednoho roku 15–20 %.¹³

Chronická hepatitida typu C je příčinou asi 38 % případů cirhózy v západní Evropě a 34 % případů cirhózy ve východní Evropě;¹⁴ u HCC je tato hodnota v západní Evropě 44 %.¹⁵ Cirhóza způsobená HCV představuje zatím nejčastější příčinu transplantace jater v západní Evropě,¹⁶ ve střední Evropě je častější alkoholická cirhóza jater.

Chronická virová hepatitida je v současné době jediným plně vyléčitelným chronickým virovým onemocněním. Za plné vyléčení označujeme stav tzv. setrvalé virologické odpovědi (sustained virological response, SVR), což znamená negativní virémii (měřeno metodou PCR HCV RNA) 12 týdnů, resp. 24 týdnů po léčbě. Jednoznačným cílem je tedy eradikace viru a jeho eliminace z organismu.

DLOUHODOBÉ VÝSLEDKY LÉČBY CHRONICKÉ HEPATITIDY TYPU C

Chronická hepatitida typu C je tedy příčinou cirhózy jater s rizikem všech komplikací, které z toho vyplývají. Na druhé straně máme v současné době k dispozici léčbu, pomocí níž jsme schopni více než 95 % pacientů vyléčit. Je nutné uvést, jaký dlouhodobý užitek definitivní vyléčení VHC (dosažení SVR) pacientům přináší.^17–21 Léčba VHC je v současné době velmi nákladná, ale je nutné si uvědomit, že níže uvedený přínos vede ve svém konečném důsledku k úspoře prostředků zdravotního systému (např. minimalizace krvácení z varixů, zabránění a snížení počtu transplantací jater apod.).

Eradikace HCV (dosažení SVR) vede k zásadnímu snížení rizika jaterní dekompenzace a HCC a dále k regresi fibrózy a cirhózy a k významnému zlepšení prognózy pacientů.^17,22 Naprosto zásadně se po dosažení SVR mění prognóza pacientů s pokročilou fibrózou či cirhózou. Riziko úmrtí z jaterních příčin je po pěti letech sledování (SVR vs. non‑SVR) 4,4 % vs. 12,9 %, riziko rozvoje jaterní insuficience bylo 0 % vs. 13,3 % a riziko rozvoje HCC 9,2 % vs. 13,1 %. Setrvalá virologická odpověď je spojena s regresí jaterní cirhózy v 50‒60 % případů.23–26

Dosažení SVR dále souvisí se signifikantním zlepšením všech následujících ukazatelů:

• zlepšení celkového přežití pacientů (v desetiletém horizontu 8,9 % se SVR vs. 26 % bez SVR),

• snížení výskytu komplikací spojených s jaterním onemocněním (v desetiletém horizontu 2,1 % se SVR vs. 29,9 % bez SVR),

• regrese stupně portální hypertenze,²⁰

• regrese stupně jaterní fibrózy,

• snížení rizika transplantace jater.

DIAGNOSTIKA ONEMOCNĚNÍ VHC A INTERPRETACE LABORATORNÍCH TESTŮ

Včasná a přesná diagnostika chronické virové hepatitidy typu C je klíčovou součástí péče o tyto nemocné. Příznačnou vlastností VHC je, že k diagnóze dochází často pozdě a nezřídka také až v pokročilých fázích onemocnění, ve fázi jaterní cirhózy a jejích komplikací (karcinom jater, krvácení z jícnových varixů, ascites apod.). Ve vyspělých zemích západní Evropy mírně klesá incidence VHC (počet nových případů VHC), ale počet úmrtí bude vzhledem k dlouhému průběhu onemocnění narůstat.²⁷ Zvláště v současné době, kdy máme pro léčbu VHC k dispozici vysoce účinné přípravky s téměř 100% účinností, je včasná diagnostika naprosto zásadní záležitostí a jedinou cestou, jak snížit mortalitu a výskyt komplikací tohoto onemocnění.

Důležitým aspektem přirozeného průběhu chronické virové hepatitidy typu C je dlouhodobá (trvající desítky let) klinická asymptomatičnost a jen velmi mírné zvýšení aktivity aminotransferáz. Typicky jde o alaninaminotransferázu (ALT), jejíž aktivita je většinou zvýšena jen do jedno‑ až dvojnásobku horní hranice normy (někteří pacienti mají aktivitu ALT i v normálním rozmezí). Je tedy zásadní, že všichni pacienti s mírným zvýšením aktivity ALT by měli mít alespoň jedenkrát zkontrolovány testy prokazující infekci HCV. Tyto testy by měly být provedeny i v případě, že je klinicky zjevná i jiná etiologie jaterního onemocnění (např. steatóza jater při obezitě či zjevný nadměrný abúzus alkoholu), neboť je možná koincidence několika onemocnění jater.

Metody diagnostiky chronické virové hepatitidy typu C

• sérologické vyšetření aktivity jaterních aminotransferáz (ALT, AST),

• sérologická detekce protilátek či antigenů (Ag) HCV,

• molekulárně‑genetické metody (PCR HCV RNA).

1. Sérologická detekce protilátek či antigenů HCV

Základním vyšetřením je detekce anti‑HCV protilátek. První popis sérologické detekce anti‑HCV protilátek pochází z roku 1989. V roce 1992 byla do praxe zavedena povinnost testování krevních produktů a biologického materiálu a orgánů. Tyto metody jsou poměrně přesné a v průběhu dalších let se do klinické praxe dostávaly metody vyšších generací. Každá generace metod se liší antigenem k detekci anti‑HCV protilátek. Současné generace metod EIA (enzyme immunoassay) umožnily zkrátit dobu mezi nákazou a detekcí protilátek (tzv. sérologické okno) ze 14 týdnů na přibližně dva týdny a mají rovněž vysokou senzitivitu a specificitu (97 % a 99 %).²⁸ Zavedení sérologických testů do transfuzní medicíny (1992) v podstatě zamezilo přenosu HCV krevními deriváty a ukončilo riziko přenosu tzv. potransfuzní hepatitidy C.

Detekce anti‑HCV protilátek však není dostatečná pro stanovení definitivní diagnózy hepatitidy typu C, pouze potvrzuje kontakt jedince s tímto virem. U některých osob může dojít ke spontánní eliminaci viru z organismu, takže sérologická pozitivita pak prokazuje kontakt v dřívější době, a nikoli aktivní onemocnění; podobně pozitivita přetrvává i po úspěšném vyléčení pacienta (a to nejspíše až doživotně). Anti‑HCV protilátky nemají neutralizační účinek a nejsou nositelem imunity, v malém procentu mohou vykazovat i jistou možnost falešné pozitivity. V jistých vzácných případech mohou být sérologické testy falešně negativní:

• u imunokompromitovaných pacientů včetně hemodialyzovaných pacientů,²⁹ 

• při testování pacienta ve fázi akutní hepatitidy typu C v době tzv. sérologického okna.⁸

2. Molekulárně‑genetické vyšetření přítomnosti virové nukleové kyseliny (HCV RNA) v séru či ve tkáních – PCR HCV RNA

Tento test je v diagnostice infekce HCV klíčový a je založen na amplifikaci nukleové kyseliny metodou polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR). Jedná se o konfirmační test, který se provádí v případě pozitivity anti‑HCV (vzácně je indikován v případě negativní anti‑HCV a vysoké klinické suspekce na VHC, tedy při podezření na falešnou negativitu anti‑HCV). Pozitivita tohoto testu potvrzuje diagnózu přítomnosti HCV v séru (nejčastěji chronickou virovou hepatitidu typu C). Test je v současné době standardně prováděn v kvantitativní formě neboli umožňuje detekovat množství viru v objemu séra (v IU/ml). Kvantifikace virémie (vysoká či nízká virémie) měla velký význam v době léčby založené na interferonu (IFN), v současné době (v éře DAA) její význam již není tak zásadní. V případě nižší virémie, než je dolní detekční limit, může být výsledek testu negativní. Při vysokém klinickém podezření na infekci HCV (vysoce rizikový pacient, zvýšená aktivita ALT) je vhodné tento test s odstupem 6‒12 měsíců zopakovat. Ani tento test není pozitivní ihned po nákaze, doba diagnostického okna je udávána asi sedm dní.³⁰

Test PCR HCV RNA je využíván i během léčby pacienta s chronickou virovou hepatitidou typu C ke sledování účinnosti léčby a odpovědi na ni. Hodnoty PCR HCV RNA byly během léčby používány (v definovaných časových bodech) k určení šance na vyléčení a eventuálně k ukončení léčby v případě nízké odpovědi na léčbu. Negativní hodnota PCR HCV RNA 12 či 24 týdnů po léčbě je považována za marker vyléčení z chronické virové hepatitidy typu C.

Součástí molekulárně‑genetického vyšetření (PCR) je rovněž určení genotypu a subgenotypu viru, což je důležité pro indikaci optimálního režimu léčby. Další diagnostické metody ‒ např. Western blot či RIBA ‒ nejsou tolik rozšířeny a klinicky významné. Optimální algoritmus diagnostiky infekce HCV ukazuje obrázek 2.

SCREENING NEMOCNÝCH S VIROVOU HEPATITIDOU TYPU C

V době vysoce účinné léčby, jejíž efektivita přesahuje 90‒95 % vyléčených, je šance na kompletní eradikaci infekce HCV v populaci vysoká. Proto je velmi důležitá účinná identifikace HCV‑pozitivních pacientů. Jak vyplývá z analýzy dat z vybraných evropských zemí i ze Spojených států amerických z roku 2011 (obr. 3),³¹ chronická infekce je diagnostikována u přibližně 20 % všech infikovaných pacientů a posléze je léčena u zhruba 25 % z těchto nemocných.

Celkem je tedy léčeno kolem 5‒10 % všech infikovaných pacientů. K dosažení kontroly nad infekcí nestačí pouze implementovat vysoce účinnou léčbu do klinické praxe, je nutné rovněž vyvinout velkou snahu v oblasti diagnostiky pacientů.

Hlavní příčinou omezené diagnostiky VHC jsou:

• dlouhodobé (několik desetiletí) bezpříznakové období po nákaze;

• hlavní cestou přenosu HCV v současnosti je parenterální aplikace drog, přičemž většina aktivních uživatelů drog není v době svojí aktivní drogové kariéry motivována k vyšetření.

V roce 2014 byla publikována studie, která analyzovala do roku 2030 vývoj počtu nových případů VHC a jejích komplikací v případě: a) aktuální epidemiologické a léčebné situace, b) pouhé implementace vysoce účinné léčby do klinické praxe a c) kombinace výrazně vyššího záchytu nových případů a účinné léčby.³² Pro Českou republiku je zřejmé, že v případě účinné léčby dojde k mírnému poklesu výskytu nových případů VHC, ale mortalita a morbidita na VHC bude do roku 2030 dále narůstat (cca o 50‒60 %). K tomu, aby klesla mortalita o 80 %, je nutné podle této analýzy výrazně zvýšit počet ročně diagnostikovaných případů a počet léčených pacientů.

Kromě dostupnosti účinné léčby je nutné tedy vyvinout maximální snahu v diagnostice nových případů VHC. Především je nutné sérologicky (anti‑HCV protilátky) vyšetřit všechny osoby z rizikových skupin (tab. 1) a vždy vyšetřit anti‑HCV u pacienta s jakoukoli zvýšenou aktivitou aminotransferáz.³³

VYŠETŘENÍ PACIENTA PŘED LÉČBOU

Ke zvážení, zda je pacient potenciálním kandidátem léčby, je nutné přesně potvrdit přítomnost chronické hepatitidy typu C a určit pokročilost jaterního onemocnění. Před léčbou a podrobnější diagnostikou je především nutné:

• potvrdit přítomnost chronické virové hepatitidy typu C (pozitivní PCR HCV RNA),

• určit genotyp viru (rozhoduje stále o typu léčby, o její délce, o šanci na dosažení SVR).

V éře interferonové terapie (IFN) představovala řada konkomitantních onemocnění potenciální či absolutní kontraindikaci léčby s využitím IFN, a bylo tedy nutné pečlivé anamnestické a klinické (laboratorní) vyšetření s ohledem na podání IFN. Toto stále platí v případě, že uvažujeme o trojkombinační (3K) léčbě s využitím IFN, RBV (ribavirinu) a DAA. Nutná vyšetření pro léčbu IFN ukazuje přehledně tabulka 2.

Genotyp viru určuje typ a délku léčby. V době interferonového režimu léčby byl genotyp 1 považován za nejhůře léčitelný s nejnižší šancí na SVR (byl považován za negativní prognostický faktor před léčbou). Většina současných bezinterferonových režimů dosahuje při léčbě pacientů s genotypem 1 vysokých SVR (přes 90 %). V současné době považujeme za velmi problematický a závažný genotyp 3 HCV (jehož incidence má v České republice navíc vzestupnou tendenci), neboť vede k rychlé progresi fibrózy a cirhózy a k vyššímu riziku rozvoje HCC a je hůře léčitelný prostřednictvím DAA než ostatní genotypy. ^34,35

Léčba VHC novými bezinterferonovými režimy je velmi nákladná. Na druhé straně se při použití této léčby výrazně zjednodušuje celý předléčebný algoritmus vyšetření i monitorace a opatření během léčby ‒ která je významně kratší ‒, což naopak vede k úspoře finančních prostředků. V případě bezinterferonové léčby VHC je nutno pouze:

• diagnostikovat přesně VHC,

• určit genotyp viru,

• určit přesný staging stupně jaterní fibrózy/ cirhózy a provést ultrasonografické vyšetření epigastria,

• zhodnotit compliance pacienta s léčbou,

• vyloučit graviditu,

• odebrat přesnou farmakologickou anamnézu s ohledem na lékové interakce.

STAGING JATERNÍ FIBRÓZY

Zásadní součástí vyšetření před léčbou VHC je určení pokročilosti jaterního onemocnění. Stadium jaterní fibrózy, eventuálně přítomnost cirhózy rozhoduje jak o indikaci a naléhavosti léčby, tak o typu léčby a šanci na vyléčení (SVR). Stanovení pokročilosti jaterního onemocnění slouží rovněž k upřednostnění vysoce účinné (a v současnosti velmi nákladné, a tedy zatím ne paušálně dostupné) léčby pro nemocné s pokročilou fibrózou či cirhózou.

Staging jaterní fibrózy je možné stanovit dle řady kritérií či skórovacích systémů. Ve snaze maximálně zjednodušit tyto systémy byl do praxe zaveden skórovací systém METAVIR, který je v současné době (především v oblasti virových hepatitid) široce používán.36 Tento systém rozděluje stadium fibrózy do 5 stupňů METAVIR F0–F4, přičemž stupeň F0 je nález bez fibrózy, F3 znamená pokročilou (bridging) fibrózu a F4 jaterní cirhózu. Jaterní biopsie má řadu nevýhod, které ukazuje tabulka 3.

Tyto nevýhody a nutnost monitorace vývoje jaterního onemocnění vedly k rozvoji možností neinvazivní detekce a stanovení jaterní fibrózy. K dispozici jsou buď sérové testy zaměřené na specifické laboratorní odchylky doprovázející jaterní cirhózu, např. index APRI využívající aktivity AST a trombocytů či Fornsův index (věk, γ‑glutamyltransferáza [GGT], cholesterol, trombocyty), nebo sérové testy využívající specifických substancí, jejichž obrat se při progresi fibrózy mění, resp. stoupá (např. kyselina hyaluronová, fragmenty kolagenu, metaloproteinázy, inhibitory metaloproteináz).³⁷ Mezi tyto testy patří Fibrotest, který je asi nejužívanější a nejvíce validovaný.³⁷ Celkově se však klinicky dává přednost druhé možnosti, jíž jsou přístrojová vyšetření využívající faktu, že v průběhu fibrózy dochází ke změně elasticity jater (játra jsou „tužší“), a vyšetřují tedy tzv. elasticitu jater metodou elastografie (většinou součástí běžného ultrasonografického přístroje či podobné zařízení). Do jater je vysílán akustický či mechanický impuls a měří se rychlost prostupu těchto vln játry (platí, že čím jsou játra tužší, tím je rychlost vyšší). Výhodami těchto vyšetření jsou:

• rychlost vyšetření (minuty),

• vysoká přesnost vyšetření,

• bed‑side vyšetření (okamžitě, dle potřeby, u lůžka pacienta),

• možnost libovolného opakování a sledování vývoje onemocnění.

V současnosti máme k dispozici několik metod, které se liší v klinickém užití, ve využitelnosti v pokročilých či alternativních situacích (obezita, ascites) a v jednotkách, jimiž hodnotí elasticitu (jednotky kPa nebo m/s).

Neinvazivní zhodnocení stupně jaterní fibrózy je již uváděno v řadě doporučených postupů.³⁸ Vzhledem k výše uvedenému došlo k výraznému poklesu počtu invazivních jaterních biopsií.³⁹

LÉČBA CHRONICKÉ VIROVÉ HEPATITIDY TYPU C

V oblasti léčby VHC se v posledních třech až pěti letech odehrála zásadní farmakologická revoluce (obr. 3). Nové algoritmy léčby umožňují během krátké doby (většinou dvanáct týdnů, ale eventuálně i osm týdnů trvání terapie), s minimem nežádoucích účinků, s jednoduchým dávkováním (1‒2 tablety denně) dosáhnout vysoké účinnosti (SVR > 90 % jako standard) u většiny nemocných, včetně skupin pacientů, kteří byli velmi obtížně léčitelní ‒ např. s pokročilou cirhózou (množství nežádoucích účinků při nízké účinnosti) – obr. 4.

Rozdělení přímo působících virostatik (DAA)

Přímo působící antivirotika (DAA) se dělí podle místa působení přípravku na virový cyklus (dle místa, kde interferují či inhibují tento cyklus). V současné době jsou k dispozici následující přípravky:

• inhibitory NS3/4A proteázy (přípona ‑previr): simeprevir (SMV), telaprevir (TPV), boceprevir (BOC), paritaprevir, asunaprevir, grazoprevir,

• inhibitory NS5B polymerázy (přípona ‑buvir): sofosbuvir (SOF), dasabuvir, beclabuvir,

• interference s NS5A replikačním komplexem (přípona ‑asvir): daclatasvir (DCV), ledipasvir (LDV), veltapasvir (VEL), ombitasvir, elbasvir.

Základním principem tzv. IFN‑free (bezinterferonové) léčby je kombinace přípravků (minimálně dvou) z různých skupin. Uvedený výčet je platný k aktuálnímu datu. Na poli léčby VHC probíhá intenzivní výzkum a další přípravky budou v rychlém sledu uváděny do klinické praxe.

Dlouhou dobu byla jedinou možností léčby VHC dvojkombinační léčba (2K) PEG‑IFN + RBV, jejíž účinnost dosahovala u pacientů s genotypem 1 (GT1) kolem 50 %, s řadou závažných a nepříjemných nežádoucích účinků (tab. 4).⁴⁰

Prvními přípravky, které odstartovaly tuto převratnou éru v roce 2011, byly proteázové inhibitory boceprevir a telaprevir (kombinované s původní 2K terapií), použitelné pouze pro genotyp 1, které zvýšily účinnost léčby pacientů s GT1 na zhruba 70‒80 %.^41,42 Hlavní limitací této první generace proteázových inhibitorů byla řada (i závažných) nežádoucích účinků včetně rizika jaterního selhání u pokročilých cirhotiků.⁴³ Nové přípravky DAA uvedené na trh v letech 2013‒2014 mají oproti první generaci zásadní výhody:

• kratší trvání léčby,

• minimální nežádoucí účinky,

• vyšší účinnost,

• účinnost proti několika genotypům.

Bezinterferonová léčba (kombinace různých DAA) je v současné době vysoce nákladná. Léčeni jsou proto prioritně pacienti s pokročilým onemocněním jater a pacienti s kontraindikací k interferonové léčbě. Při dokončení diagnostiky VHC je nutné dále určit:

• koho léčit,

• jaký typ léčby zvolit.

Indikace k léčbě (koho léčit?)

Dle doporučených postupů jsou k léčbě indikováni všichni pacienti s chronickou virovou hepatitidou typu C.^33,44 Pacienti, kteří by měli býti léčeni prioritně, bezodkladně a nejúčinnější léčbou⁴⁵:

• s pokročilou fibrózou či cirhózou (F3, F4),

• s koinfekcí HIV nebo HBV,

• indikovaní k transplantaci jater či s VHC po transplantaci jater,

• před transplantací solidních orgánů,

• se signifikantní extrahepatální manifestací VHC včetně těžké únavy,

• osoby představující vysoké epidemiologické riziko (narkomani, pacienti provozující rizikové sexuální praktiky, ženy před otěhotněním, hemodialyzovaní pacienti).

Léčba může být dočasně odložena u nemocných (s výhledem na vyšší dostupnost IFN‑free režimů):

• s minimální fibrózou (F0‒F1),

• bez signifikantních extrahepatálních komplikací.

Aktuálně máme nyní k dispozici následující varianty léčby:

• trojkombinační léčbu PEG‑IFN + RBV + DAA,

• IFN‑free léčbu kombinací několika DAA.

Léčba využívající jakýkoli přípravek z oblasti DAA je závislá na třech parametrech:

• genotypu (subgenotypu) viru;

• stupni jaterního postižení (především bez cirhózy, cirhóza nebo dekompenzovaná cirhóza);

• naivní pacient (dosud neléčený) či selhání předchozí protivirové léčby (typ selhání léčby).

Následující přehled se zabývá pouze pacienty s genotypem 1 a 3 (ostatní genotypy jsou v ČR velmi vzácné).

Genotyp 1

V současné době jedinou kombinací založenou na IFN je PEG‑IFN + RBV + SMV/eventuálně BOC. Trojkombinační léčba je podávána po dobu 12 týdnů, poté následuje ještě 12 týdnů dvojkombinační léčby. Pacienti, kteří neodpověděli na předchozí dvojkombinační léčbu, a kompenzovaní pacienti s cirhózou by měli být léčeni celkem 48 týdnů. Tato léčba je vyhrazena pro pacienty s genotypem 1, resp. 1b. Celková účinnost této léčebné varianty se pohybuje mezi 80‒85 %. Tato léčba je vhodnější pro pacienty s nižším stupněm fibrózy, její účinnost je u pacientů s jaterní cirhózou (F4) nižší (cca 60 %).^45,46 Naopak u naivních pacientů s G1b a s příznivými vstupními parametry (stupeň fibrózy, nižší věk, normální BMI, nízká vstupní virémie, normální hodnota trombocytů) je celková SVR 90‒100 %.^45,46

V letošním roce byl v Evropské unii pro klinickou praxi schválen nový přípravek založený na kombinaci elbasviru a grazopreviru jako nová kombinace pro první linii bezinterferonové léčby. U pacientů bez rezistence postačuje 12týdenní léčba, u pacientů s přítomností mutace (NS5A rezistence) je vhodná kombinace s ribavirinem po dobu 16 týdnů. Pacienti s genotypem 1b budou léčeni 12 týdnů. Všechny režimy mají SVR vyšší než 95 % a účinnost se neliší dle přítomnosti jaterní cirhózy.^47–49 Tento režim také prokázal vysokou účinnost (SVR 99 %) a vynikající snášenlivost u pacientů trpících IV. a V. stadiem selhání ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů.⁵⁰

Další možností je kombinace sofosbuviru a ledipasviru (obě látky jsou integrovány v jedné tabletě). Tato kombinace je schválena pro 12týdenní léčbu pacientů s genotypem 1. Pouze pacienti, u nichž selhala nějaká předchozí léčba (včetně PEG‑IFN, RBV a DAA 1. generace) a mají cirhózu, budou léčeni touto kombinací 24 týdnů.^51–53 Setrvalá virologická odpověď se ve studiích pohybovala mezi 93‒99 % v různých větvích těchto studií. Nekontrolovaná post hoc analýza prokázala, že u necirhotických a dosud neléčených pacientů s virémií < 6 mil. IU/ml může být léčba zkrácena na osm týdnů bez rizika poklesu SVR.⁵³ Dvanáctitýdenní režim podávání SOF + LDV je rovněž možný u již dříve neúspěšně léčených pacientů s genotypem 1 (doporučené postupy American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD]/ Infectious Diseases Society of America [IDSA], 2015).

Nejnovější možností kombinované léčby, která byla schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) a Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) v polovině roku 2016, je terapie sofosbuvirem a veltapasvirem. Jde opět o jednu tabletu, v níž jsou sloučeny obě účinné látky. Tato kombinace je určena jak pro pacienty s kompenzovanou cirhózou (v monoterapii), tak i pro pacienty s dekompenzovanou cirhózou v kombinaci s RBV. Jde zcela nově i o lék, který je možné použít pangenotypicky, tedy pro pacienty se všemi genotypy (1‒6). U pacientů s GT1 a s cirhózou je doporučeno podávat léčbu po dobu 12 týdnů. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou (Child-Pugh skóre B) měla nejvyšší účinnost (SVR) kombinace SOF + VEL s RBV podávaná po dobu 12 týdnů (94 %).^54,55

Další možností léčby je ritonavirem zesílený paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir, kombinace označená zkratkou 3D. Kombinace látek využívá s výhodou blokování všech tří míst replikačního cyklu HCV; v některých případech se ještě kombinuje s RBV. Pacienti s GT1b bez cirhózy jsou léčeni 12 týdnů, pacienti s GT1a bez cirhózy by měli být léčeni 12 týdnů s RBV, pacienti s GT1b a s cirhózou 12 týdnů s RBV a pacienti s GT1a s cirhózou by měli být léčeni kombinací 3D + RBV po dobu 24 týdnů.⁴⁴ Účinnost této kombinační léčby je vysoká a přesahuje ve všech skupinách 91 % (u neléčených pacientů s G1a 95 % a s G1b 98‒99 %, u pacientů léčených v minulosti neúspěšně 95‒100 %). U nemocných s kompenzovanou cirhózou je účinnost 92‒96 %.^56–58

Kombinace SOF + SMV s/bez RBV dosahuje účinnosti (bez ohledu na přítomnost cirhózy) 92 % (studie COSMOS).⁵⁹ Následující studie OPTIMIST‑2 s uvedenými přípravky podávanými kombinované populaci cirhotiků i necirhotiků, léčených i neléčených pacientů dosáhla účinnosti (SVR) 83 %.⁶⁰

Řada dřívějších léčebných režimů je v současné době považována za obsoletní a nevhodné k použití, především pro nevyhovující poměr nežádoucích účinků a účinnosti ‒ např. PEG‑IFN + RBV či DAA + RBV (doporučené postupy AASLD/European Association for the Study of the Liver [EASL]).³³ Je samozřejmě nutné podotknout, že možnost použití jakékoli výše uvedené účinné kombinace závisí na kapacitě a schopnostech systémů zdravotního pojištění v různých zemích hradit tuto léčbu. Lze přitom konstatovat, že v podstatě žádná evropská země v současnosti neumožňuje zcela volný přístup k těmto nákladným léčebným režimům, většinou jsou definovány rizikové skupiny, jež tuto léčbu potřebují prioritně (viz výše).

Genotyp 3

Při léčbě pacientů s genotypem 3 máme k dispozici méně přípravků či kombinací než pro pacienty s GT1. Zdá se, že pacienti s GT3 a s cirhózou jsou v současné době nejobtížněji léčitelnými nemocnými. Typ léčby zde závisí především na přítomnosti cirhózy a typu předchozí (neúspěšné) léčby.

Od poloviny roku 2016 je k léčbě pacientů schválena (FDA i EMA) kombinace sofosbuviru a veltapasviru. Tato kombinace je zatím u těchto pacientů nejúčinnější. U dosud neléčených pacientů dosahuje účinnosti 98 % ve skupině bez cirhózy a 93 % ve skupině s cirhózou. U pacientů, kteří neodpověděli na předchozí léčbu, dosahuje účinnosti 91 % u nemocných bez cirhózy a 89 % u nemocných s cirhózou.⁵⁵

Další možností je kombinovaná léčba PEG‑IFN + RBV + SOF. Tato léčebná kombinace je účinná u pacientů, u nichž není kontraindikace k podání IFN.

Délka léčby je pouze 12 týdnů a SVR bylo dosaženo u 83‒91 % pacientů. Další možností byla kombinace SOF + RBV. Tato léčebná kombinace se aktuálně jeví jako suboptimální především pro pacienty s jaterní cirhózou. Setrvalé virologické odpovědi bylo po 12 týdnech léčby touto kombinací dosaženo pouze u 61 % pacientů, v případě cirhotiků jen u 21 %.⁶¹

Léčebná kombinace SOF + DCV dosahuje SVR u 92‒98 % u pacientů bez cirhózy, avšak u nemocných s cirhózou dosahuje účinnosti 58–70 %.⁶² Tato léčebná kombinace by měla být podávána 12‒24 týdnů (dle přítomnosti cirhózy)44 nejspíše v kombinaci s RBV (problémem je zde velmi vysoká cena).^63,64

Lékové interakce

Nové protivirové léky přinášejí množství důležitých lékových interakcí. Hlavním mechanismem těchto lékových interakcí je kompetice metabolismu léčiv v oblasti cytochromu P450, především izoenzymu CYP 3A4, který je zodpovědný za oxidaci celé řady látek a léků. Podávání jak inhibitorů, tak induktorů tohoto enzymu (v případě DAA jsou možné obě varianty) mění rychlost metabolismu ostatních substrátů či léků, a zvyšuje či snižuje sérové koncentrace, čímž snižuje účinnost, či naopak zvyšuje jejich toxicitu.⁶⁵

Eventuální lékové interakce s některým přípravkem DAA je nutné zvažovat především u skupin léků uvedených v tabulce 5.^44,65 Novou léčbu je pak vhodné zahájit vždy až po konzultaci s ošetřujícím hepatologem.

Je proto vhodné:

• vždy pečlivě odebrat farmakologickou anamnézu,

• zkontrolovat možnost a závažnost interakcí (s výhodou na webových stránkách www.hep‑druginteractions.org),

• pacienta o interakcích poučit a doporučit konzultaci každého nově užívaného přípravku během léčby HCC.

PRAKTICKÉ ASPEKTY PÉČE O PACIENTY S CHRONICKOU HEPATITIDOU TYPU C V ORDINACI VŠEOBECNÉHO PRAKTICKÉHO LÉKAŘE

• Nabídnout imunizaci vůči virové hepatitidě A a B a u pacientů s cirhózou (vzhledem k vyššímu riziku bakteriálních infekcí nabídnout též imunizaci vůči pneumokokům a chřipkovému viru).⁶⁶

• Důsledné doporučení kompletní abstinence od alkoholických nápojů. Alkohol je hlavním faktorem urychlujícím progresi onemocnění do stadia cirhózy.⁶⁷ Odds ratio (OR) progrese do cirhózy pro těžké pijáky je 147,2 (42,1‒514,3), což je velmi vysoké riziko.

• Doporučení snížení tělesné hmotnosti (i s poradenstvím), neboť obezita je významným faktorem urychlujícím progresi jaterního onemocnění.⁶⁸

• Edukace o možnostech a rizicích přenosu onemocnění, nemožnost dárcovství krve a plazmy. Riziko přenosu onemocnění pohlavním stykem v monogamním vztahu je nízké (cca 0,07 %/rok) a partneři nemusejí používat kondom.⁶⁹ Větší riziko přenosu je u homosexuálních mužů, zvláště u těch, kteří jsou současně infikováni HIV.⁷⁰ Edukace o nutnosti zabránění použití hřebenů, holítek, žiletek apod., neboť představují riziko infikace.

• Infekce HCV není kontraindikací léčby statiny. Kontraindikací jsou pouze symptomy jaterní insuficience.

• Léčba acetaminofenem v běžném dávkování (< 4 g/den) je považována za bezpečnou, někteří experti uvádějí max. 2 g pro die u pacientů s cirhózou.⁷¹

• Léčba deprese u pacientů léčených interferonem. Léčba antidepresivy III. generace (SSRI) by měla být zahájena co nejdříve po vzniku symptomů deprese, jejich preventivní podávání však není doporučeno.⁷²

• U pacientů léčených kombinací DAA vzít v úvahu rizika lékových interakcí. Novou farmakoterapii (včetně např. terapie ATB) konzultovat s ošetřujícím hepatologem.

• Klíčovým aspektem je myslet na toto onemocnění a všechny pacienty s definovaným rizikem a pacienty se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů (AST, ALT) vyšetřit na přítomnost protilátek anti‑HCV.

ZÁVĚR

V současné době je možné vyléčit drtivou většinu pacientů s infekcí HCV. Účinnost aktuálně dostupných režimů běžně překračuje 90 % včetně míry účinnosti u pacientů s pokročilou cirhózou. Léčba je významně kratší a především nejsou přítomny obávané nežádoucí účinky. Hlavní problémy, kterým bude péče o pacienty s VHC čelit v blízké či vzdálenější budoucnosti, představuje zejména vysoká cena nových přípravků a z hlediska všeobecné medicíny nutnost odhalit a diagnostikovat větší množství pacientů, kteří o svém onemocnění zatím nevědí.

Tato studie byla podpořena grantem MZ ČR-RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806).

LITERATURA

1. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. J Hepatol 2000;32(Suppl 1):98–112.

2. Fishman SL, Branch AD. The quasispecies nature and biological implications of the hepatitis C virus. Infect Genet Evol 2009;9:1158–1167.

3. Simmonds P, Bukh J, Combet C, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005;42:962–973.

4. Bruggmann P, Berg T, Ovrehus AL, et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat 2014;21(Suppl 1):5–33.

5. Wandeler G, Dufour JF, Bruggmann P, Rauch A. Hepatitis C: a changing epidemic. Swiss Med Wkly 2015;145:w14093.

6. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:1335–1374.

7. http://www.szu.cz/publikace/data/vybrane‑infekcni‑nemoci‑v‑cr‑v‑letech‑2003‑2012‑absolutne. SZÚ 2014.

8. Barrera JM, Bruguera M, Ercilla MG, et al. Persistent hepatitis C viremia after acute self‑limiting posttransfusion hepatitis C. Hepatology 1995;21:639–644.

9. Grebely J, Page K, Sacks‑Davis R, et al. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59:109–120.

10. Everhart JE, Lok AS, Kim HY, et al. Weight‑related effects on disease progression in the hepatitis C antiviral long‑term treatment against cirrhosis trial. Gastroenterology 2009;137:549– 557.

11. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage‑specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta‑analysis and meta‑regression. Hepatology 2008;48:418–431.

12. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow‑up study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:463– 472.

13. Westbrook RH, Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. J Hepatol 2014;61(Suppl 1):S58–S68.

14. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006;45(4):529–538.

15. Negro F. Epidemiology of hepatitis C in Europe. Dig Liver Dis 2014;46(Suppl 5):S158–S164.

16. Thomas HC, Lok A, Locarnini SA. Viral hepatitis. Fourth edition 2014. John Wiley&Sons Ltd.

17. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long‑term after sustained virologic response in patients with hepatitis C‑associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2013;57:230–236.

18. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all‑cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.

19. Simmons B, Saleem J, Heath K, Cooke GS, Hill A. Long‑term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: a systematic review and meta‑analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response. Clin Infect Dis 2015;61:730–740.

20. Mandorfer M, Kozbial K, Schwabl P, et al. Sustained virologic response to interferon‑free therapies ameliorates HCV‑induced portal hypertension. J Hepatol 2016 May 27 [Epub ahead of print].

21. George SL, Bacon BR, Brunt EM, et al. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: a 5‑year follow‑up of 150 patients. Hepatology 2009;49:729–738.

22. van der Meer AJ, Wedemeyer H, Feld JJ, et al. Life expectancy in patients with chronic HCV infection and cirrhosis compared with a general population. JAMA 2014;312:1927–1928.

23. Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of pegylated interferon alfa‑2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1303–1313.

24. Mallet V, Gilgenkrantz H, Serpaggi J, et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2008;149:399–403.

25. D’Ambrosio R, Aghemo A, Rumi MG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology 2012;56:532–543.

26. Poynard T, Moussalli J, Munteanu M, et al. Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2013;59:675–683.

27. Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today’s treatment paradigm. J Viral Hepat 2014;21(Suppl 1):34–59.

28. Gretch DR. Diagnostic tests for hepatitis C. Hepatology 1997;26(3 Suppl 1):43S–47S.

29. Pereira BJ, Levey AS. Hepatitis C virus infection in dialysis and renal transplantation. Kidney Int 1997;51:981–999.

30. Chou R., Cottrell EB, Wasson N, et al. Screening for hepatitis C virus infection in adults. Comparative effectiveness review, no 69. Rockville (MD): Agency fo Healthcare Research and Quality; November 2012. Dostupný z: http://www.ncbi.nih.gov/books/NBK 115428. Poslední přístup: 22. 1. 2014.

31. Brown S. AVNR. Declining HCV Treatment Rate in the USA, AASLD conference 2013, Nov 5 2013, abstract ID 2213.

32. Wedemeyer H, Duberg AS, Buti M, et al. Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. J Viral Hepat 2014;21(Suppl 1):60–89.

33. Urbánek P, Husa P, Šperl J. Standardní diagnostický a terapeutický postup u chronické infekce virem hepatitidy C. Gastroent Hepatol 2015;69:455–471

34. Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, et al. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV. Hepatology 2014;60:98–105.

35. Schinazi R, Halfon P, Marcellin P, Asselah T. HCV direct‑acting antiviral agents: the best interferon‑free combinations. Liver Int 2014;34(Suppl 1):69– 78.

36. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1994;20(1 Pt 1):15–20.

37. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;142:1293–1302.

38. EASL. EASL‑ALEH Clinical Practice Guidelines: Non‑invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237–264.

39. Sharma S, Khalili K, Nguyen GC. Non‑invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis. World J Gastroenterol 2014;20:16820–16830.

40. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa‑2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982.

41. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.

42. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405–2416.

43. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatment‑experienced patients with HCV‑cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20‑CUPIC) – NCT01514890. J Hepatol 2013;59:434–441.

44. EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;63:199–236.

45. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment‑naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST‑1): a phase 3, randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2014;384:403–413.

46. Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment‑naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST‑2): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414–426.

47. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, et al. Grazoprevir‑elbasvir combination therapy for treatment‑naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1, 4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2015;163:1–13.

48. Jacobson IM, Lawitz E, Kwo P. An integrated analysis of 402 compensated cirrhotic patients with HCV genotype 1, 4, or 6 infection treated with elbasvir/grazoprevir. Presented at the American Association for the Study of Liver Diseases Liver Meeting, San Francisco, CA, 2015.

49. Thompson AJ, Zeuzem S, Rockstroh J. The combination of elbasvir and grazoprevir ± RBV is highly effective for the tratment of GT1a‑infected patients. Presented at the American Association for the Study of Liver Diseases Liver Meeting, San Francisco, CA, November 13–17, 2015.

50. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment‑naive and treatment‑experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4–5 chronic kidney disease (the C‑SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet 2015;386:1537–1545.

51. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.

52. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.

53. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

54. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373:2599–2607.

55. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015;373:2608–2617.

56. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT‑450/r‑ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.

57. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT‑450/r‑ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.

58. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT‑450/r‑ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.

59. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non‑responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment‑naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384:1756–1765.

60. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E. A Phase 3, open‑label, single‑arm study to evaluate the efficacy and safety of 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment‑naive or ‑experienced patients with chronic HCV genotyp 1 infection with cirrhosis: OPTIMIST study. Abstract at the International Liver Meeting 2015, Vienna, Austria.

61. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.

62. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All‑oral 12‑week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY‑3 phase III study. Hepatology 2015;61:1127–1135.

63. Foster GR, Weal MJI. Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks of sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. Presented at the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), Vienna Austria, April 22–26, 2015. Abstract 0002, 2016.

64. Poordad F, Schiff ER, Verling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or post‑transplant recurrence: ALLY‑1 phase 3 study. Presented at the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), Vienna Austria, April 22–26, 2015.

65. Dick TB, Lindberg LS, Ramirez DD, Charlton MR. A clinician’s guide to drug‑drug interactions with direct‑acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C viral infection. Hepatology 2016;63:634–643.

66. Shim M, Khaykis I, Park J, Bini EJ. Susceptibility to hepatitis A in patients with chronic liver disease due to hepatitis C virus infection: missed opportunities for vaccination. Hepatology 2005;42:688–695.

67. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. Hepatology 1998;28:805–809.

68. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, et al. Contribution of obesity to hepatitis C‑related fibrosis progression. Am J Gastroenterol 2002;97:2408–2414.

69. Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. Hepatology 2013;57:881–889.

70. Tohme RA, Holmberg SD. Is sexual contact a major mode of hepatitis C virus transmission? Hepatology 2010;52:1497– 1505.

71. Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther 2005;12:133–141.

72. Asnis GM, De La Garza R. Interferon‑induced depression in chronic hepatitis C: a review of its prevalence, risk factors, biology, and treatment approaches. J Clin Gastroenterol 2006;40:322–335.

Zdroj: