Chronickou hepatitidu C lze již vyléčit i u obtížných skupin pacientů

Morbidita i mortalita chronické hepatitidy C (HCV) celosvětově narůstá, zejména mezi injekčními uživateli drog. Ve vyspělých zemích tvoří právě tato skupina největší část populace infikované HCV. Problematikou léčby HCV nejen u nitrožilních uživatelů drog, ale i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin se zabývalo sympozium MSD Dvě strany mince: Diskuse o perspektivách léčby chronické HCV, které se konalo v rámci letošního kongresu Evropské hepatologické společnosti (EASL) v Amsterodamu.

HCV je jednou z nejrozšířenějších přenosných chorob. Odhaduje se, že je jí na světě nakaženo až na 185 milionů lidí, přičemž jí ročně podlehne 350 tisíc nemocných, z čehož je 84 tisíc Evropanů. O HCV se mluví jako o tiché pandemii, jelikož většina nakažených netuší, že jsou nemocní. HCV způsobuje jak akutní, tak chronickou infekci, která se rozvine u 55–85 procent nakažených. HCV je také hlavní příčinou chronického onemocnění jater, jaterní cirhózy a v konečném stadiu hepatocelulárního karcinomu (HCC).

Chronická hepatitida C může být léčena pomocí antivirové terapie, která zamezí replikaci viru, čímž zabrání dalšímu poškození jater. Díky novým terapiím lze dnes již 95 procent nemocných vyléčit. Tyto léky, z nichž jsou mnohé stále ještě testovány, patří do skupiny cílené antivirové terapie DAA (direct‑acting antivirals) a ničí virus hepatitidy C v mnoha specifických stadiích jeho vývoje. Vzhledem k tomu, že existuje více genotypů hepatitidy C, jsou některé léky účinnější než jiné.

„Je třeba připomenout, že máme k dispozici extrémně robustní data dokazující, že léčba HCV snižuje mortalitu. V žádném jiném odvětví se neděje tolik jako zde. Jen za poslední rok se objevilo několik nových léčebných režimů a další letos ještě očekáváme. Mohu říci, že HCV nejenže je ve většině případů léčitelná, ale zároveň s minimem nežádoucích účinků,“ zdůraznil ve své přednášce Co víme z vědeckých studií prof. Heiner Wedemeyer, Hannover Medical School v Německu.

Klíčovým poznatkem klinických studií podle něho je, že tzv. snadný genotyp HCV je genotyp 1b. Ten je totiž vyléčitelný téměř u každého pacienta. Zato genotyp 1a již tak tak snadný není, lze sice vyléčit většinu nemocných, ale záleží na virové zátěži a RAS (resistance associated substitution). Naštěstí jak delší doba trvání léčby, tak možnost přidání ribavirinu může setrvalou virologickou odpověď (SVR) optimalizovat. „Jakkoli lze dnes dosáhnout dobrých výsledků, stále zbývá nějaké procento těch, u nichž léčba nezabírá a kterým musíme něco nabídnout. Dobrou zprávou je, že i tyto lidi dnes již můžeme vyléčit,“ dodal s tím, že všechny režimy léčby mají velmi dobrý bezpečnostní profil.

„Při volbě správného režimu léčby musíme vždy zvážit genotyp HCV, stadium onemocnění jater (F0–F4 dekompenzaci), virovou nálož a samozřejmě funkci ledvin. Poté můžeme volit kombinace DAA, to, zda léčba bude s ribavirinem nebo bez ribavirinu, a v neposlední řadě dobu terapie, tedy osm, dvanáct, šestnáct nebo dvacet čtyři týdnů,“ vyjmenoval prof. Wedemeyer. V konkrétním případě je vždy třeba brát v potaz i lékové interakce, injekční užívání drog, konečné stadium onemocnění ledvin, adherenci, etnickou skupinu, komorbidity, věk, ale i HBV koinfekci.

S reálnými daty z praxe seznámila přítomné Nancy Reau, MD, Rush University Medical Center Chicago, USA. Jak připomněla, LDV/SOF byly první schválenou perorální terapií HCV. „Na otázku, zda veškerá léčba DAA dosahuje v praxi takových výsledků, jaké ukázaly klinické studie, můžeme podle dosavadních zkušeností říci, že výsledky v praxi opravdu korespondují s výsledky studií. U genotypu 1a jsme byli při léčbě úspěšní v 93,4 procenta, u genotypu 1b u 96,6 procenta léčených a u GT4 u 96,9 procenta nemocných,“ shrnula dr. Reau.

Je osmitýdenní terapie možností?

V tomto ohledu se současné americké guidelines liší od evropských. V USA AASLD doporučuje dvouměsíční léčbu:

• u dosud neléčených pacientů a pacientů bez jaterní cirhózy,

• na základě zvážení praktického lékaře.

Naopak ji nedoporučuje: pacientům infikovaným HIV, Afroameričanům a pacientům s IL288 polymofismem genotypu CT nebo TT.

Evropská EASL doporučuje:

• léčba smí být zkrácena na osm týdnů u dosud neléčených pacientů bez cirhózy, je‑li základní nálož RNA HCV nižší než 6 milionů IU/ml.

• smí být volena s opatrností u pacientů s F3 fibrózou.

„Důležitou otázkou je i to, zda terapie DAA zvyšuje riziko hepatocelulárního karcinomu. Existuje mnoho studií s rozdílnými výsledky. Celkově lze ale z praxe říci, že eradikace HCV zlepšuje krátkodobé i dlouhodobé riziko, dosažená SVR je podobná jako ta v klinických studiích a s nimi koresponduje i bezpečnost,“ uzavřela Nancy Reau.

Problematika chronického onemocnění ledvin

U pacientů s HCV je před léčbou vždy třeba posoudit srdeční a ledvinové funkce. V porovnání s pacienty bez chronického onemocnění ledvin (CKD) mají ti, kteří touto chorobou trpí, mnohem více komplikací. „Mají vyšší riziko dekompenzované jaterní cirhózy, nižší dostupnost transplantace jater, vyšší riziko HCC a vyšší riziko koinfekce. Mají ale i vyšší riziko diabetu, kardiovaskulárních chorob či hypertenze, což samozřejmě vede k vyšší morbiditě a mortalitě. Jen zaměříme‑li se na kardiovaskulární výsledky, víme, že u pacientů s HCV je výrazně zvýšené riziko zejména arytmie, bradyarytmie, městnavého srdečního selhání, akutního infarktu myokardu nebo přechodné ischemické ataky. Určitě jsou tedy třeba guidelines, jak tyto pacienty léčit,“ zdůraznil hepatolog Stanislas Pol, MD, Department of Hepatology, Hospital Cochin v Paříži.

Jak Pol dodává, infekce HCV v transplantátech ledvin může být spojena s nárůstem progrese jaterní fibrózy. Většina kohortních studií po transplantaci ledvin ukazuje, že HCV pozitivita je spojena s poškozením renálního štěpu a přežitím pacienta. Jelikož léčba založená na interferonovém režimu může vést k odmítnutí štěpu, je urgentní potřeba nabídnout těmto pacientům bezinterferonový režim. Pacienti s CKD a infekcí HCV, obzvláště příjemci renálního transplantátu a nemocní na dialýze, by měli být zvažováni jako prioritní pacienti. Pro pacienty s genotypem 1 (GT1) a 4 (GT4) s glomerulární filtrací (GFR) pod 30 ml/min/1,73 m2 se pak doporučuje zvolit léčbu bez režimu SOF (bez léčby sofosbuvirem) a doporučuje se používat bezribavirinový režim všude tam, kde je to možné.

„Zkušenosti z praxe prokázaly totéž, co říkaly klinické studie o používání terapie kombinující elbasvir a grazoprevir (EBR/GZR) indikované pacientům s genotypy 4 a 1a. U pacientů s již preexistujícím ledvinovým onemocněním se potvrdila po 12týdenním bezribavirinovém režimu léčby EBR/GZR setrvalá virologická odpověď po dobu 12 týdnů od ukončení terapie (SVR12),“ uvedl dr. Pol. Tato kombinace je účinná v léčbě dosud neléčených i léčených pacientů s jaterní cirhózou i bez cirhózy, u pacientů s koinfekcí HIV i u pacientů s chronickou renální dysfunkcí. Její užívání bylo již schváleno pro léčbu pacientů s genotypy HCV 1 a 4 např. v USA a Kanadě.

Na to, zda je CKD způsobeno infekcí HCV, nebo je infekce následkem léčby CKD, zaměřil svoji přednášku nefrolog Fabrizio Fabrizi, MD, Maggiore Hospital and IRCCS Foundation, Milano.

„HCV je signifikantní příčinou některých forem glomerulonefritidy. Populační studie odhalily vztah mezi HCV pozitivitou a markery CKD, jako jsou albuminurie nebo nízká GFR. Důsledkem onemocnění ledvin je HCV v případě nákazy při krevní transfuzi, nosokomiální transmisi v dialyzačních centrech nebo při transplantaci ledvin,“ uvedl dr. Fabrizi.

Guidelines KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) z roku 2008 doporučují testování všech pacientů s CKD na hepatitidu C. Zároveň doporučují testování pacientů infikovaných HCV minimálně ročně na proteinurii, hematurii a GFR k odhalení možného vzniku onemocnění ledvin spojeného s HCV. V polovině roku se díky novým poznatkům očekává rozšíření těchto doporučení.

HCV a injekční užívání drog

Dosud většina velkých studií režimů DAA léčby infekce HCV vylučovala pacienty užívající injekčně drogy, a to i přesto, že několik menších studií naznačovalo pozitivní výsledky léčby u závislých na OAT (opioid‑agonist therapy). Přitom léčba nemocných HCV, kteří užívají nitrožilně drogy, by podle odborníků zredukovala přenos hepatitidy C. Prof. Greg Dore, Kirby Institute UNSW v Sydney, zdůraznil problematiku posuzování nemocných HCV, kteří jsou injekčními uživateli drog, a ve svém příspěvku se věnoval zejména této části populace a jejich léčbě. „Nejdůležitější je dnes přístup k léčbě samotné, a to i v případě opakované infekce. K této skupině nemocných je třeba přistupovat bez stigmat a diskriminace. Pacienti, u nichž se infekce znovu objeví, jsou tím již tak dost poznamenáni, a to nejhorší, co my jako lékaři můžeme udělat, je posilovat v nich stigmatizaci ještě hlouběji tím, že jim odmítneme přístup k další potenciálně úspěšné léčbě,“ řekl.

Právě na léčbu hepatitidy C u injekčních uživatelů drog se zaměřila studie CO‑STAR, která měla ověřit účinnost a bezpečnost 12týdenní léčby EBR/GZR u uživatelů injekčních drog v režimu OAT, kteří trpí HCV. Do randomizované, dvojitě zaslepené studie bylo zařazeno 301 dosud neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 4 a 6, kteří splňovali minimálně 80procentní adherenci návštěv OAT. Jedna skupina byla léčena 12 týdnů EBR/GZR. Druhá dostávala po 12 týdnů placebo, poté měsíc žádnou léčbu a následovala 12týdenní open‑label léčba EBR/GZR. U první skupiny SVR12 dosáhlo 91,5 procenta léčených, ve druhé (v aktivní fázi) 89,5 procenta. Užívání drog na začátku studie ani v průběhu léčby přitom neovlivnilo SVR12 ani adherenci k léčbě HCV. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s placebem.

„Jak ale vypadá každodenní realita? Můžeme opravdu nabídnout léčbu HCV injekčním uživatelům drog?“ ptal se ve svém příspěvku Brian Conway, MD, Vancouver Infectious Diseases Centre, Vancouver, který popsal reálné případy ze své praxe. Zdůraznil, že klinické studie všech orálních režimů ukázaly vysoký stupeň účinnosti u této zranitelné skupiny obyvatel, a proto je zde urgentní potřeba potvrdit tato data i v klinické praxi. Závěry studie navíc podporují názor, aby přestala být skutečnost, že pacient užívá injekční drogy, brána jako bariéra pro léčbu v bezinterferonovém režimu pro pacienty, kteří přijímají OAT.

„V rámci multidisciplinárního modelu péče je péče o HCV pacienty a uživatele injekčních drog v současné době dostupná v podobě tablet, které jsou jak bezpečné, tak efektivní. Ukázalo se, že délka léčby, multitabletový režim ani užívání ribavirinu neovlivnily výsledky léčby. V systému, kde se dlouhodobě monitoruje SVR, nebyla pozorována opakující se virémie. Tato data by tedy jednoznačně měla podpořit expanzi léčebného programu mezi aktivní injekční uživatele drog,“ uzavřel dr. Conway.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Co je elbasvir a grazoprevir

Elbasvir/grazoprevir je fixní kombinace pro léčbu HCV genotypu 1 a 4. Elbasvir (inhibitor NS5A) a grazoprevir (inhibitor proteázy NS3/4A) prokázaly aktivitu proti většině genotypů HCV.

Zdroj: MT