Cílové hodnoty pro LDL cholesterol: Ambice na reálném základě
Na začátku září 2019 byla na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Paříži publikována nová evropská doporučení pro léčbu pacientů s dyslipidemiemi. Stalo se tak pouhé tři roky po vydání těch předchozích, což bylo dáno především nutností zohlednit přesvědčivá data z velkých studií s inhibitory PCSK9. O tom, co tato nová guidelines znamenají pro nemocné s periferní aterosklerózou, hovořil na letošním lednovém kongresu PragueAngio prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České společnosti pro aterosklerózu.
Výroční kongres Evropské kardiologické společnosti (ESC) je v mezinárodním kontextu nejvýznamnější akcí v oblasti kardiovaskulární medicíny. Je i místem, kde bývají zveřejňovány nové doporučené postupy ESC. Těmto dokumentům se hned na místě dostává obrovské pozornosti a bezpočtu komentářů. S větším nebo menším odstupem pak ovlivňují praxi v jednotlivých zemích. Aby k takovému posunu došlo, je nutná diskuse na národní úrovni. Takovou příležitost nabídl i kongres PragueAngio, který se na počátku ledna uskutečnil v Praze. Na aktualizované doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu (ESC/EAS) pro management dyslipidemií se zde zaměřil prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České společnosti pro aterosklerózu a České asociace preventivní kardiologie. Ve svém sdělení se věnoval mimo jiné tomu, jak tato doporučení upravují péči o nemocné, u nichž již došlo k rozvoji aterosklerotických změn na periferii.
Na přípravě zmíněných guidelines se podílelo 21 autorů a 35 oponentů. Dokument má 78 stran a obsahuje 608 citací, 16 tabulek stěžejních doporučení a 13 doplňujících tabulek, 10 souhrnných rámečků a 6 hlavních ilustrací. „Pro tuzemské zájemce je dnes již k dispozici stručný devítistránkový souhrn, který připravili autoři z České společnosti pro aterosklerózu,“ připomněl prof. Vrablík a pokračoval: „Je to poprvé, co nová doporučení vyšla už po třech letech. To jen dokumentuje, jak překotného rozvoje v oblasti aterosklerózy a léčby dyslipidemií jsme svědky. Jedním z hlavních stimulů aktualizace bylo dokončení velkých studií s inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin‑kexin typu 9). Tyto léky zcela změnily naše terapeutické možnosti a na takový posun nešlo nereagovat.“
SKUTEČNĚ LZE JÍT TAK NÍZKO?
Mezi hlavní změny, se kterými aktualizovaná doporučení přicházejí, patří nové vymezení cílových hodnot. V kategorii nízkého rizika se stále usiluje o dosažení primárního léčebného cíle – hodnoty LDL cholesterolu (cholesterol obsažený v lipoproteinech o nízké hustotě, LDL‑C) nižší než 3 mmol/l. Nicméně už v kategorii středně zvýšeného rizika je cíl ambicióznější, LDL‑C < 2,6 mmol/l, a současně má dojít ke snížení o nejméně 50 % hodnot před léčbou. Padesátiprocentního snížení hodnot LDL‑C před léčbou má být dosaženo i v kategorii vysokého a velmi vysokého rizika (tab. 1). Doporučení z roku 2016 dávala na výběr: buď dosáhnout 50% snížení, nebo dosáhnout doporučené cílové hodnoty. V roce 2019 byla spojka „nebo“ užívaná ve vylučovacím smyslu nahrazena slučovacím „a“ – a význam je rázem zcela jiný.
V kategorii vysokého rizika se má nad rámec snížení hodnot o 50 % dosahovat cílových hodnot LDL‑C nižších než 1,8 mmol/. V kategorii velmi vysokého rizika klesá doporučená hodnota LDL‑C až pod 1,4 mmol/l. Pak je tu ještě kategorie takzvaného extrémního rizika, byť v originálním dokumentu takto označována není. Tato kategorie je definována úplně nově a u nemocných v tomto stupni rizika by měla být zvážena jako možný cíl hodnota LDL cholesterolu nižší než 1,0 mmol/l.
Jedná se o skupinu nemocných, kteří prodělali další aterotrombotickou cévní příhodu do dvou let od první takové příhody, a to při plné léčbě hypolipidemiky a častokrát i při dosažení cíle – hodnoty LDL‑C < 1,4 mmol/l. Tato kategorie je definována úplně nově a u nemocných v tomto stupni rizika by měla být zvážena jako možný cíl hodnota LDL‑C < 1,0 mmol/l.
NEJEN ČÍM NÍŽE, TÍM LÉPE, ALE TAKÉ ČÍM DŘÍVE, TÍM LÉPE
Tak nízké hodnoty možná vzbuzují u klinických lékařů pochyby, zda má smysl se o jejich dosažení snažit, zda je to reálné. „Má to smysl a je to reálné. Je pravda, že se cílové hodnoty posouvají dramaticky. Máme však dnes možnosti, jak snížit koncentrace LDL‑C a ostatních aterogenních lipidů o 90 procent. Skutečně se můžeme dostat s koncentrací LDL cholesterolu pod 1 mmol/l,“ uvedl prof. Vrablík s tím, že není třeba obávat se toho, že takové úsilí bude příliš agresivní. „Čím níže půjdeme, tím více bude nemocný prosperovat. Ani u jedinců, kteří díky inhibici PCSK9 dosahují velmi nízkých hodnot aterogenních lipidů, se neobjevuje nějaký nežádoucí efekt takové redukce.“
Doporučení také výrazněji pracují s faktorem času. Pro intervenci směřující k redukci koncentrace aterogenních lipidů neplatí jen „čím níže, tím lépe,“ ale také „čím dříve, tím lépe“. Zvláště u koronárních syndromů je tento koncept zmíněn zcela explicitně. „Otálení nemá vůbec žádnou cenu. Neváhejme a eskalujme léčbu poměrně rychle, v řádu jednotek týdnů. Zcela jistě to má smysl u nemocných s tepennou revaskularizací v jakémkoli povodí,“ apeloval prof. Vrablík.
V oblasti terapie se v nových doporučeních nic nezměnilo v primární úrovni – pokračuje nabádání k používání intenzivní statinové léčby. „Statiny zůstávají číslem jedna a z této pozice asi hned tak neustoupí. Doporučení podporují vysoce intenzivní statinovou terapii. V České republice to není problém, v tomto kontextu je ale s podivem, v kolika jiných zemích je nedostupný rosuvastatin.“
Poněkud se mění postavení ezetimibu, který získal vyšší třídu i úroveň důkazů, podávání ezetimibu je namístě u pacientů, kteří nedosahují cílových hodnot při léčbě maximální tolerovanou dávkou statinů. Inhibitory PCSK9, byť jde o novou lékovou skupinu, povyšují v aktualizovaných doporučeních na nejvyšší úroveň a třídu důkazů. „To všechno jsou léčiva, která jsou nyní doporučena u všech nemocných, kteří nedosáhli cílové hodnoty LDL cholesterolu, respektive apolipoproteinu( b),“ řekl prof. Vrablík a podrobněji se zabýval tím, jak inhibitory PCSK9 v České republice (ne)penetrují do běžné klinické praxe. „Tuto lékovou skupinu máme možnost používat u vyjmenovaných kategorií obzvlášť postižených jedinců.“ Zatím se k takové léčbě dostává jen menší část indikovaných pacientů. „Pro tento účel máme osmnáct center napříč republikou, všechna přijímají další pacienty, volné kapacity jsou tedy k dispozici. Seznam těchto pracovišť i s kontakty je na webových stránkách zainteresovaných odborných společností a Všeobecné zdravotní pojišťovny. V našem centru při Všeobecné fakultní nemocnici máme na inhibitorech PCSK9 zhruba 260 pacientů, což je přibližně třetina celkového počtu takto léčených českých pacientů. Jen u čtyř nemocných jsme museli řešit nějaké nežádoucí účinky. Naše zkušenosti s touto léčebnou strategií jsou velmi dobré a odpovídají tomu, co je známo z registračních studií.“
Současné postavení inhibitorů PCSK9 se opírá (mimo jiné) o dvě obrovské mortalitní studie – FOURIER s evolocumabem a ODYSSEY OUTCOMES s alirocumabem. „Když se podíváme na lipidové výsledky těchto klinických hodnocení, tak vidíme, že medián dosažené koncentrace LDL cholesterolu je velmi nízký. Prakticky všichni takto aktivně léčení pacienti dosahují toho nejambicióznějšího cíle, tedy koncentrace LDL cholesterolu nižší než 1 mmol/l. To se projevilo v dalším snížení rizika závažných cévních příhod, tato redukce v obou zmíněných projektech konzistentně dosáhla 15 procent. Je přitom důležité si uvědomit, že v těchto studiích byly inhibitory PCSK9 přidány ke standardní léčbě statinem, velká část nemocných užívala i ezetimib.“
Z LÉČBY INHIBITORY PCSK9 NEJVÍCE PROFITUJÍ TI NEJVÍCE POSTIŽENÍ NEMOCNÍ
Blíže se pak prof. Vrablík věnoval osobám s aterosklerotickými změnami na periferii. Tito nemocní patří podle aktualizovaných guidelines do skupiny s velmi vysokým rizikem. Má to své důvody a své praktické implikace. „Když se podíváme na výskyt jednotlivý typů závažných příhod, je vidět, že nemocní s periferní aterosklerózou jsou ve skutečně dramatickém riziku. Jejich mortalita je v podstatě dvojnásobná v porovnání s těmi, kteří periferní postižení nemají. Přítomnost ischemické choroby dolních končetin je z hlediska ohrožení závažnou trombotickou příhodou horší než infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze.“
To, že je nutné stav cév posuzovat komplexně, dokládá předspecifikovaná subanalýza studie ODYSSEY OUTCOMES publikovaná v roce 2019 v časopise Journal of American College of Cardiology. „Tato práce ukazuje, že riziko dramaticky stoupá s každým postiženým cévním povodím. Pro účely analýzy autoři nemocné rozdělili do tří skupin. Do první zařadili pacienty, kteří měli izolovanou koronární nemoc. Do druhé skupiny spadali nemocní, kteří ke koronární nemoci vykazovali postižení cerebrovaskulárních tepen nebo aterosklerotické změny na periferii. Třetí skupinu pak tvořili nemocní s postižením všech tří povodí. Ti také jednoznačně dopadali nejhůře. Na druhou stranu ale také z účinné hypolipidemické léčby alirocumabem nejvíce profitovali.“ (Obr. 1).
Subanalýza dokumentovala extrémní přínos této terapie u těch nejvíce ohrožených pacientů. „Benefit z léčby inhibitory PCSK9 je u nich několikanásobně vyšší, absolutní riziko pokleslo přibližně trojnásobně. Počet nemocných, které je nutné inhibitorem PCSK9 léčit, aby se zabránilo jedné nežádoucí příhodě, je poloviční. A nešlo jen o přínos z hlediska snížení počtu závažných trombotických příhod a redukce koncentrace aterogenních lipidů, ale také o příznivé ovlivnění mortality, tedy nejtvrdšího cílového ukazatele. Je pravda, že ani v případě této rizikové skupiny nebylo úmrtí mnoho, ale přesto je snížení tohoto rizika u nemocných s periferní aterosklerózou přesvědčivé a dramatické.“ (Obr 2).
V závěru svého sdělení prof. Vrablík zmínil ještě některé terapeutické modality, které teprve procházejí klinickým hodnocením. „Nezapomínejme na nové možnosti. Na obzoru je snížení koncentrace apolipoproteinu(a). Ten zatím nelze terapeuticky ovlivnit ani prostřednictvím režimových opatření, ani farmakologicky. I v České republice by měla být testována v rámci studie HORIZON tzv. antisense terapie, která má potenciál snížit koncentraci apolipoproteinu(a) o 90 procent.“
Zdroj: MT