CML - léčba „šitá na míru“ konkrétnímu pacientovi

Během posledních deseti let se léčebné možnosti a prognóza nemocných s chronickou myeloidní leukémií (CML) převratně změnily. Imatinib, inhibitor tyrosinkináz (ITK) první generace, zásadně prodloužil přežití nemocných s CML ve srovnání s předchozí konzervativní léčbou interferonem alfa. Imatinib se stal na základě výsledků studie IRIS lékem první volby u nemocných s CML v chronické fázi. Podle hodnocení sedmiletého sledování ve studii IRIS dosáhlo 82 % nemocných v chronické fázi CML při léčbě imatinibem kompletní cytogenetickou odpověď (KCyR), přežití bez nemoci bylo prokázáno u 81 % a celkové přežití u 86% pacientů.

V České republice se imatinib používá v léčbě CML od roku 2000. V současné době jsou u nás dostupné i inhibitory tyrosinkináz 2. generace dasatinib a nilotinib, které jsou určeny pro nemocné rezistentní na imatinib nebo pro ty, kdo léčbu imatinibem netolerují. Počet alogenních transplantací krvetvorných buněk (TKB), před érou imatinibu doporučovaných v první linii léčby CML, na celém světě výrazně poklesl a TKB se posunula do další linie léčby. Léčba CML je velmi nákladná (ročně v České republice onemocní CML zhruba 150 osob) a zdravotní pojišťovny ji hradí pouze v hematologických centrech, která mohou zajistit monitorování léčby a transplantační a podpůrnou terapii.

V posledních letech byly vyvinuty citlivé molekulárně genetické metody, které pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) umožňují monitorování minimální reziduální choroby (kvantita transkriptu BCR-ABL). Rozšířily se poznatky o rezistenci na imatinib, zejména v oblasti stanovení mutací kinázové domény ABL. Mutace se vyskytují u nemocných rezistentních na ITK ve 42 až 90 %, v závislosti na metodě detekce, definici rezistence a fázi CML. Studie in vitro i klinická pozorování prokázaly rozdíly v účinnosti jednotlivých ITK u nemocných s různými typy mutací.

Nutnost identifikace pacientů s rezistencí na imatinib

Současným cílem léčby CML je co nejdelší prodloužení přežití nemocných při velmi dobré kvalitě života a zabránění přechodu chronické fáze CML do pokročilých stadií choroby, které jsou léčebně obtížně ovlivnitelné. Řada studií prokázala, že dlouhodobé přežití bez známek nemoci u CML souvisí s maximální redukcí patologického klonu, tj. dosažením kompletní cytogenetické a velké molekulárně genetické odpovědi. Je známo, že pH pozitivní klon je nestabilní a při dlouhodobé přítomnosti reziduální choroby roste riziko vzniku mutací a progrese do akcelerované fáze a blastického zvratu CML. Nejednotný je názor na prognostický význam rychlosti dosažení cytogenetické a molekulárně genetické odpovědi na imatinib.

Podle intention-to-treat analýzy zhruba 25 až 30 % nemocných ukončí léčbu imatinibem z důvodu neuspokojivé odpovědi nebo pro nežádoucí účinky tohoto léku. Tuto skupinu pacientů je třeba co nejdříve definovat a poskytnout jim alternativní léčbu.

V roce 2006 byla publikována doporučení organizace European LeukemiaNet (ELN) pro monitorování a léčbu CML, která vypracovalo 19 expertů z deseti zemí na základě kritického hodnocení literatury z období 1998 až 2005. Podle odpovědi na imatinib v časových bodech (3, 6, 12 a 18 měsíců) dělí nemocné na ty, kteří odpovídají optimálně, a mají tedy šanci dlouhodobě z léčby profitovat a ostatní, kteří odpovídají suboptimálně nebo u nichž léčba selhala. Autoři v této práci zároveň upozorňují na varovné známky, které mohou souviset s horší odpovědí na léčbu imatinibem. V případě suboptimální odpovědi experti ELN doporučují navýšení dávky imatinibu ze standardních 400 mg/denně na 600 až 800 mg/denně. ITK 2. generace, TKB, případně nové přípravky v klinických studiích jsou indikovány dle doporučení ELN až po splnění kritérií pro selhání léčby imatinibem. Doporučení ELN přispěla ke sjednocení léčebných postupů a rychle se rozšířila v klinické praxi. Na podobných principech jsou založena aktuální americká doporučení pro léčbu CML (National Comprehensive Cancer Network guidelines 2.2009).

Kdy nasazovat léčbu inhibitory tyrosinkináz 2. generace

ELN v současnosti připravuje nový návrh doporučení pro léčbu CML s přihlédnutím k nynějším zkušenostem s léčbou ITK 2. generace a novým poznatkům o rezistenci, zejména o mutacích. K diskusi o aktualizaci doporučení přispívá studie Marina a spolupracovníků. Tito autoři analýzou souboru 224 nemocných s CML v chronické fázi léčených v první linii imatinibem v dávce 400 mg/denně prokázali prediktivní význam kompletní hematologické odpovědi a velké cytogenetické odpovědi dosažené při šesti měsících léčby imatinibem, respektive kompletní cytogenetické odpovědi nebo ztráty KCyR při 12 měsících léčby imatinibem pro dlouhodobé přežití bez nemoci. Tato studie též ukázala, že nejen selhání léčby, ale i suboptimální odpověď na imatinib po 6 a 12 měsících umožňuje odlišit skupinu pacientů s dobrou a špatnou prognózou a identifikovat ty nemocné, kteří potřebují alternativní léčbu dříve, než splní kritéria pro selhání léčby. Pacienti se suboptimální odpovědí po 12 měsících měli statisticky významně horší pravděpodobnost dosažení KCyR, dlouhodobé přežití bez známek nemoci a celkové přežívání v porovnání s pacienty s optimální odpovědí.

V současné době sice ještě není dostatek klinicky ověřených informací, které by jednoznačně hypotézu Marina a kol. potvrdily, protože dosud nejsou ukončené klinické studie srovnávající účinek eskalovaných dávek imatinibu s dasatinibem a nilotinibem v případě splnění kritérií suboptimální odpovědi. Úvahy o vhodnosti včasnějšího použití alternativního způsobu léčby CML než při dosažení kritérií pro selhání léčby podporují klinicky ověřené zkušenosti s rezistencí na imatinib související s mutacemi kinázové domény ABL. Z vlastní zkušenosti i literatury víme, že nemocní, u nichž se objevila rezistence na imatinib a zároveň mutace vysoce rezistentní na imatinib (mutace v oblasti P-smyčky, katalytické domény, H396R aj.) zpravidla odpovídají na zvýšení dávky imatinibu pouze přechodně a naopak dlouhodobě profitují z léčby ITK 2. generace. Dle studií in vitro i na základě klinických zkušeností se doporučuje u některých mutací preferovat dasatinib (např. u mutace F359C/V či u mutací v P-smyčce), u jiných nilotinib (F317L, V299). Nemocní s mutací T315I jsou zpravidla rezistentní k léčbě ITK první i druhé generace a měla by u nich být vždy co nejdříve prověřena dostupnost TKB.

Nová doporučení České hematologické společnosti

V diagnostickém a léčebném postupu u CML, který bude v nejbližších dnech publikován na serveru České hematologické společnosti ČLS JEP, je na základě současných znalostí a léčebných možností doporučeno pravidelné monitorování a hodnocení hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi dle schématu ELN a individuální přístup k volbě alternativní léčby nejen v případě selhání léčby a známek toxicity imatinibu, ale už při suboptimální odpovědi na imatinib. Léčba se „šije na míru“ na základě zhodnocení relativního rizika pacienta (Sokalův a Hasfordův index), dynamiky dosavadní odpovědi na léčbu včetně trendu koncentrací transkriptu BCR/ABL, výsledků mutační analýzy, případně stanovení hladiny imatinibu v plazmě, zvážení lékových interakcí, věku, kondice a přidružených chorob pacienta a dostupnosti dárce pro transplantaci krvetvorných buněk.  

Zdroj: