Přeskočit na obsah

Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech - Karcinom prostaty

SOUHRN

Karcinom prostaty je nejčastějším nádorovým onemocněním mužů a jeho výskyt dlouhodobě výrazně narůstá. Jde o postižení vyššího věku, jehož vznik a progrese jsou primárně závislé na androgenech, proto endokrinní, androgen‑deprivační léčba (ADT) je jedním ze základních terapeutických přístupů napříč všemi stadii onemocnění. K radikální léčbě lze použít dvě modality lokální léčby – radikální prostatektomii (RP) a radioterapii (RT). Část nemocných léčbu nevyžaduje a může být pouze více či méně aktivně sledována, v případě nádorů metastatických je kromě ADT indikována chemoterapie nebo léčba cílená na androgenní receptory (ARTA). Role screeningu je u karcinomu prostaty kontroverzní a ne vždy lze léčebný efekt monitorovat pomocí stanovení PSA.

Klíčová slova: karcinom prostaty, radikální prostatektomie, radioterapie, chemoterapie, léčba cílená na androgenní receptory, kombinovaná terapie, prosté vyčkávání, aktivní sledování, screening nádoru, sledování PSA

 

SUMMARY

Prostate cancer is the most frequent cancer in men with it’s long‑term extremely risik incidency. This disease is mostly dia­gno­sed in elderly people and it´s development and progression is dependent on androgens that is why endocrine, androgen‑deprivation therapy (ADT) is one of the basic treatment approaches across all disease stages. There are two modalities of local therapy available for radical treatment – radical prostatectomy (RP) and radiation therapy (RT). There is no need for treatment in some part of patients with the possibility of more or less active surveillance, however there is an indication for chemotherapy or androgen‑receptor targeted therapy (ARTA) in metastatic setting. The role of prostate cancer screening is still controversial and it is not always possible to follow the therapeutical effect by PSA testing.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, radiation therapy, chemotherapy, androgen receptor targeted therapy, combined treatment, watchfull waiting, active surveillance, cancer screening / PSA testing

 

Epidemiologie a etiologie onemocnění

Karcinom prostaty patří ve vyspělých zemích mezi nejčastější nádorová onemocnění u mužů a jeho incidence zaznamenává v posledních letech extrémní nárůst. Maxima dosahuje ve věku kolem 70 let, jde tedy o spíše o starší populaci, v posledních letech je však jednoznačně doložen postupný posun vzniku nádoru do mladších věkových skupin. Existují rovněž rozdíly rasové a geografické, kdy např. v černošské populaci je nádor diagnostikován až o 70 % častěji proti populaci bělošské, naopak u Asiatů je výskyt zhruba třetinový, což nejspíše souvisí s aktivitou 5‑alfa‑reduktázy. Z pitevních nálezů vyplývá, že tento nádor lze prokázat u naprosté většiny starších mužů, aniž by se jakýmkoliv způsobem projevoval nebo ovlivňoval jejich přežití.

Podle posledního hodnocení zaujímá Česká republika v incidenci tohoto nádoru 18. místo v Evropě a 34. místo ve světě, zatímco v mortalitě jsme poklesli na 23. místo, resp. na 98. místo – vývoj incidence a mortality v ČR zobrazuje graf 1. Nepříznivou skutečností je, že v posledních letech dochází k posunu výskytu onemocnění směrem k časnějšímu věku (viz graf 2).12

 

Mezi hlavní rizikové faktory spojené s vývojem onemocnění patří především věk, hormonální vlivy (spíše dihydroandrosteron, testosteron má spíše význam pro klinickou manifestaci než pro ini­cia­li­za­ci nádorového bujení, viz nízká incidence u eunuchů) a genetika. Ta zapříčiňuje vznik až 9 % nádorů, má charakter přenosu autozomálně dominantního, ale je známa též souvislost s přítomností mutace genů BRCA1 a BRCA2. Nejednoznačné jsou vlivy dietní při nadměrné konzumaci červeného masa, sexuální – promiskuita, přenosné pohlavní choroby, počet ejakulací –, nebo expozice profesionální – chemické a fyzikální kancerogeny.

Nejčastějším nádorem prostaty je acinární adenokarcinom, jehož charakteristika je dále specifikována pomocí Gleasonova skóre10,11 s rozřazením do pěti skupin:

 

 

  • Grade group 1: Gleasonovo skóre 2–6

 

 

 

  • Grade group 2: Gleasonovo skóre 7 (3 + 4)

 

 

 

  • Grade group 3: Gleasonovo skóre 7 (4 + 3)

 

 

 

  • Grade group 4: Gleasonovo skóre 8

 

 

 

  • Grade group 5: Gleasonovo skóre 9–10

 

Existuje řada subvariant tohoto nádoru, např. mucinózní, z prstenčitých buněk, sarkomatoidní či pleomorfní. Ostatní histologické typy jsou velmi vzácné.

Optimálním postupem pro volbu nejvhodnější léčby je diskuse v rámci multidisciplinárního týmu, především mezi onkologem (klinickým nebo radiačním) a urologem s konzultací ostatních odborníků dle potřeby – histopatologa, radiodiagnostika a dalších. Rozhodování probíhá na základě zhodnocení rizika progrese onemocnění, rozsahu primárního nádoru podle TNM klasifikace, preference nemocného, jeho věku a zátěže vedlejšími diagnózami.

 

Symptomatologie a základní diagnostika onemocnění

Jde o nádor velmi dlouho skrytý, kdy do vzniku symptomů uplyne doba kolem 15 let. Nejčastějším místem vzniku nádoru je totiž v 80 % periferie žlázy, zatímco potíže se začínají objevovat až při postižení přechodné nebo centrální zóny. Pak si postižení začínají stěžovat na obtížné močení s horším spouštěním nebo slabým proudem – dysurie, bolestivost – polakisurie, časté nucení v noci – nykturie, občas i s přítomnou hematurií, nebo dokonce retencí moči. Jde o příznaky lokálně pokročilejších nádorů, část pacientů je však primárně diagnostikována až ve stadiu metastatickém, kdy mohou dominovat bolesti související s postižením skeletu, včetně změn neurologických při kostních příhodách vlivem míšní komprese a patologických fraktur, ale i projevy celkové a nespecifické typu slabosti, nechutenství či hubnutí.

Základním vyšetřením zůstává digitální rektální vyšetření (DRE), vyšetření per rectum, při němž lze nalézt zvětšení prostaty, která může ztrácet elasticitu, přesné ohraničení, a naopak se v jejích lalocích objevují uzly, žláza tvrdne a stává se citlivou. Dalším markerem je odběr sérového PSA (prostatického specifického antigenu)3,4, který je však spíše senzitivní než specifický, neboť ke zvýšení jeho koncentrace dochází nejen v důsledku fyziologického vzestupu s věkem, ale rovněž po masáži prostaty, při jejím zánětu nebo při delší jízdě na kole. Při hodnotách nižších než 10 ng/ml je proto PSA markerem poměrně nespecifickým, a na jeho základě indikovaná biopsie bývá často negativní. Před rebiopsií je tedy vhodné doplnit stanovení PHI (prostate health index, index zdraví prostaty) založené na výši koncentrace celkového a volného PSA a jeho prekurzorové formy pro‑PSA v séru. Jeho vyšší specificita znamená, že vyšší hodnota PHI je spojena s vyšší pravděpodobností detekce karcinomu prostaty, zejména vysoce rizikového.5,6 K tomu může sloužit i určení 4K skóre, jež zahrnuje hodnotu lidského kallikreinu 2, či detekce nekódující mRNA v podobě PCA3 (prostate cancer antigen 3). Oba posledně jmenoaERG, vyšetření mikroRNA, cirkulujících nádorových buněk (CTC) či exosomů – však nejsou součástí běžné klinické praxe.

Ze zobrazovacích metod je nejjednodušší, ale velmi přehledné provedení trans­rek­tál­ní ultrasonografie (TRUS) prostaty, z dalších metod je multiparametrická magnetická rezonance (mpMRI), nejlépe 3T, spojena s větší výtěžností a přesností než klasické vyšetření výpočetní tomografií (CT) pánve.7 K posouzení možné diseminace je nutné doplnit alespoň rentgen plic a scintigrafii skeletu. Ve větších centrech se ke stanovení stagingu používají kombinované metody, jako je pozitronová emisnítomografie a výpočetní tomografie (PET/CT) nebo pozitronová emisní tomografie a magnetická rezonance (PET/MR) nejenom s využitím 18F‑FDG (fluorodeoxyglukózy), ale u karcinomu prostaty také s 18F‑fluorocholinem nebo 18F‑natriumfluoridem, zatím se však nejedná o postup standardní.8,9 Dalším posunem v diagnostice onemocnění je hybridní zobrazení pomocí PET/MR s využitím 68Ga PSMA, ligandu prostatického povrchového antigenu, které by kromě pagingu mohlo být výhledově použito i terapeuticky. Vzhledem k omezené dostupnosti těchto nových metod a vzhledem k vysokým nákladům s nimi spojeným je však v diagnostice nádoru prostaty stále jako standardní využívána scintigrafie skeletu pomocí 99mTc difosfonátu. Společně s alespoň rentgenem plic patří mezi základní stážovací vyšetření a měla by být nejlépe provedena vždy v případě vyšších hodnot PSA, pokročilejších nádorů – T2 a výše – a při hodnotě Gleasonova skóre vyšší než 7.

Vlivem narůstající incidence se trvale zvyšuje záchyt onemocnění ve všech stadiích (graf 3), k čemuž právě přispívá častější využití moderních diagnostických metod.


Výhodou mpMRI je navíc možnost fúze jejího obrazu se sonografií, jíž lze využít k provedení mnohem cílenější biopsie. Její pozitivní výsledek s průkazem karcinomu je nepodkročitelnou podmínkou před zvažováním jakéhokoli dalšího postupu léčby. Ta je pak určována charakteristikou nádoru – hlavními parametry rizika progrese a úmrtí na karcinom prostaty jsou rozsah onemocnění, Gleasonovo skóre a iniciální hodnota PSA, jež rozdělují pacienty do čtyř skupin (tab. 1).

Pro diagnostiku lze využít celou řadu dalších nomogramů. Nejvýznamnější jsou Partinovy tabulky, které definují pravděpodobnost postižení omezeného na prostatu, riziko extraprostatického šíření, přerůstání na semenné váčky a postižení lymfatických uzlin. K dispozici jsou i nomogramy pro určení pravděpodobnosti zjištění karcinomu prostaty při biopsii, pro stranovou predikci rozsahu nádoru, pro určení doby přežití bez progrese po salvage radioterapii nebo celkového přežití u kastračně rezistentního onemocnění (www.mskcc.org), možnosti jejich využití jsou však pro klinickou praxi omezené.


Problematika screeningu karcinomu prostaty

Přestože v některých zemích probíhá screening karcinomu prostaty organizovaným způsobem, protože svým výskytem jednoznačně naplňuje většinu pravidel výhodnosti jeho zavedení, nejedná se o standardní a v současnosti doporučovaný postup pro záchyt časného stadia onemocnění. Nejde totiž o přístup nákladově efektivní. Existuje celá řada publikovaných prací, které jej zpochybňují, nebo považují minimálně za kontroverzní. Například podle prezentace na konferenci ASCO před čtyřmi lety při testování 1 000 mužů ve věku 55–69 let prostřednictvím PSA, jehož hodnota byla kontrolována po 1–4 letech, bude 770 z nich negativních, 100–120 falešně pozitivních a zhruba pouze u 110 mužů bude prokázán karcinom prostaty. Z těchto však bude mít nejméně 50 komplikace spojené s léčbou, 4–5 jich na tento nádor zemře a jen v jediném případě dojde k zabránění úmrtí na dané onemocnění.

Základním důvodem screeningu je snížení mortality na dané onemocnění při současném udržení takové kvality života, jako by toto onemocnění diagnostikováno nebylo. To právě u karcinomu prostaty není naplněno, i když může dojít k záchytu většího množství iniciálních lézí (asymptomatických, které však často přežití nikterak neovlivní) na úkor nálezů pokročilých a metastatických. Role screeningu je tedy kontroverzní – některé studie a metaanalýzy jeho pozitivní přínos pro zlepšení přežití nepotvrdily, naopak často byl pozorován zbytečný overtreatment mužů, kteří by nikdy léčbu nevyžadovali. Například mortalita radikální prostatektomie je udávána v 0,5 %, riziko závažné inkontinence a erektilní dysfunkce po screeningu v 11 % a ve 43 %.

Většina screeningových modelů je založena na stanovení koncentrace PSA, která se s narůstajícím věkem vždy zvyšuje. Například u mužů starších 65 let hrozí při její hodnotě 2 ng/ml až 26násobné zvýšení rizika úmrtí na nádor prostaty proti mužům s koncentrací nižší.1,2

Testovaný muž tedy musí být seznámen s výhodami a riziky spojenými s odběrem PSA, musí být dobře informovaný, s očekávanou dobou přežití alespoň 10–15 let. Běžnou hranicí je podle doporučení Evropské urologické asociace (EAU) věk 50 let, u rizikových z hlediska rodinné anamnézy tohoto nádoru nebo přítomnosti mutace genu BRCA (­breast cancer) je to již 45 let; při koncentraci PSA 1,0 ng/ml ve 40 letech nebo při koncentraci PSA 2,0 ng/ml v 60 letech by měl být následující odběr proveden za dva roky, u ostatních je doporučeno sledování po osmi letech s ukončením v době, kdy věk dožití nebude přesahovat 15 let.

 


Léčebné možnosti u lokalizovaného alokálně pokročilého onemocnění

Ulimitovaného rozsahu nálezu je kdispozici nejširší spektrum léčebných postupů, naopak se zvyšující se pokročilostí onemocnění těchto možností výrazně ubývá. Základem je vevětšině případů terapie endokrinní, zaměřená nasnížení koncentrace testosteronu jako faktoru indukujícího vznik, vývoj arůst karcinomu prostaty nejlépe naúroveň jeho hodnot kastračních (50 ng/dl nebo 1,7 mmol/l). Nejčastějším důvodem kezměně této androgen deprivační léčby (ADT) je progrese onemocnění, především při selhání endokrinní blokády spojené spřechodem zhormonálně senzitivního nádoru vonemocnění kastračně (díky novým léčivům nikoli hormonálně) rezistentní.

Upacientů léčených radikální operací nebývá ADT před výkonem ani povýkonu indikována, unemocných léčených radikálním ozářením pro nádor středního rizika je možno podat ADT před radioterapií (RT) asoučasně sRT pozkrácenou dobu přibližně šesti měsíců. Vpřípadě vysokého avelmi vysokého rizika relapsu (při hodnotě Gleasonova skóre8–10, nádorech cT2–4 sGleasonovým skóre 6–10) je indikována ADT po dobu 2–3let, ztoho asi 6–8měsíců neadjuvantně a2–2,5roku adjuvantně (unemocných siPSA> 10 ng/dl, sGleasonovým skóre>6 apři pozitivitě lymfatických uzlin) poradioterapii.

 

Metody pouhého sledování

Určitá část nemocných spotvrzeným karcinomem prostaty nemusí žádnou aktivní léčbu vyžadovat. Důvody mohou souviset spacientem– starší muž sřadou komorbidit, krátce poinfarktu myokardu (IM) nebo poiktu, zcela asymptomatický, sočekávaným přežitím nepřesahujícím cca 10 let; další potom scharakteristikou primárního nádoru– drobný tumor lokalizovaný periferně, dobře diferencovaný snízkým Gleasonovým skóre asnízkou hodnotou PSA. Lze totiž očekávat, že je karcinom prostaty dlouhodobě nebude ohrožovat, nebude příčinou úmrtí, anaopak jakékoli terapeutické snažení bude svými nežádoucími účinky pacienta zatěžovat nebo mu zhorší kvalitu života.

Pacienty snízkorizikovým nádorem (až 20 % všech postižených) je možno konzervativně sledovat dvojím způsobem: pomocí pečlivého monitoringu svyčkáváním (watchful waiting) nebo aktivním sledováním (active surveillance). První zmetod je určena pro nemocné starší, vhorším stavu, ukterých ivbudoucnu bude radikální léčba obtížně proveditelná aje větší předpoklad přistoupení jen kšetrné nebo symptomatické terapii vpřípadě, že dojde kprogresi nálezu akevzniku symptomatologie. Druhý způsob je mnohem aktivnější, určený pro populaci nevyžadující vdobě stanovení diagnózy agresivnější, radikální přístup. Vpravidelných intervalech přibližně potřech měsících je prováděn odběr PSA svyšetřením DRE vročním nebo dvouletém intervalu či při změně nálezu doplněném orebiopsii prostaty. Při změně rozsahu nádoru vevzorcích nebo při zhoršení Gleasonova skóre je pak zhruba polovina nemocných během 15 let sledování nasměrována kvlastní protinádorové terapii.

 

Radikální prostatektomie

Ulokalizovaného nádoru, stejně jako udiagnóz jiných, je jednou zedvou možností radikální léčby operace spočívající vodstranění prostaty, nejlépe se semennými váčky. Vpřípadě pokročilejších nálezů je však indikováno idoplnění odstranění pánevních lymfatických uzlin. Tato radikální léčba prošla značným vývojem, díky němuž lze vdnešní době dosáhnout lepších výsledků apři technikách šetřících nervové pleteně jednostranně nebo oboustranně islepšími funkčními výsledky, především vesmyslu udržení kontinence nebo erektilních funkcí.

Radikální prostatektomii (RP) lze provést klasickou otevřenou cestou retropubickou nebo perineální, dnes ale dominují výkony mikroinvazivnější vpodobě metody laparoskopické či roboticky asistované RP. Nejdůležitějším faktorem dosaženého výsledku není typ provedené metody, ale zkušenost chirurga. Ta je pak zatížena jen minimem rizika komplikací, jako je např. poranění rekta.

Zručnost operatéra může umožnit absolvování RP iupacientů snálezy cT3 aspozitivními uzlinami, často unádorů prognosticky nepříznivých svyššími hodnotami PSA aGleasonova skóre. Unich je však vzhledem kriziku ponechání nádorového rezidua nutno často podstoupit ináslednou radioterapii vpodobě časné, event. odložené– salvage.

 

Radikální aktinoterapie

Druhou základní radikální léčbou, vzhledem kenormnímu pokroku dnes často upřednostňovanou, je radioterapie (RT). Podle některých statistik je její účinnost proti RP zcela srovnatelná, parametry přežití shodné, ale zdá se, že je poozáření nižší riziko progrese ageneralizace, stejně jako vznik sexuálních dysfunkcí aproblémů smočením. Svývojem plánovacích systémů, ozařovacích přístrojů atechnik bylo vposledních letech možno díky přesnému zacílení, tvarování cílových objemů smožností redukce jejich velikosti, snížením rizika poškození okolních zdravých tkání přistoupit kezvýšení aplikovaných dávek, což je při značné radiorezistenci karcinomu prostaty jedním zdůležitých faktorů spojených spravděpodobností kompletního vyléčení.

Vsoučasnosti tak již prakticky není používána klasická trojdimenzionální konformní radioterapie (3D‑CRT), moderní léčba je založena naspeciálních technikách smodulovanou intenzitou svazku (IMRT), svolumometrickou obloukovou terapií (VMAT– viz obr. 1, RapidArc), či dokonce sozářením řízeným obrazem (image guided RT, IGRT). Právě zvýšení dávky záření nadnes doporučovaných 76–80 Gy standardní frakcionací (tj. 5 frakcí/týden ā 2 Gy, tedy podobu asi 8 týdnů) je prokazatelně spojeno sprodloužením přežití bez progrese anádorově specifického, upacientů vrizikovější skupině ise zlepšením přežití celkového. Vždy by měla být zajištěna moderními lineárními urychlovači umožňujícími provedení těchto technik, přístrojem tomoterapeutickým nebo zařízením CyberKnife.


Ozáření je prováděno nejlépe po vyprázdnění konečníku, a naopak s naplněním močového měchýře, které přispívá k jeho ochraně před prozářením většího objemu měchýře vysokou dávkou, jež by mohlo být spojeno se zhoršením kontinence, se vznikem dysurií, nykturií či hematurií. Konečník je rovněž možno ochránit použitím speciálního silikonového a resorbovatelného expandéru před jeho přední stěnu oddělující prostatu.

Jelikož tato vlastní léčba je relativně dlouhodobá, lze pochopit snahy o zkrácení režimu ozáření, tedy o zavedení tzv. hypofrakcionace. K tomu rovněž přispívá radiobiologické modelování, podle kterého je poměr přímého (alfa) a nepřímého (beta) poškození DNA u karcinomu prostaty výrazně nižší než u tkání ostatních, což by nás mohlo vést k využití výhodnějšího, kratšího režimu. Ani novější studie však tento závěr jednoznačně nepotvrdily, proto je možné provádět pouze mírnou hypofrakcionaci s dávkou na frakci kolem 2,5 (max. 4) Gy, zatímco režimy hypofrakcionace extrémní s léčbou v 5–8 frakcích je nutno ponechat pouze pro oblast klinického výzkumu. Již mírná frakcionace je totiž provázena spíše vyšší urologickou a GIT toxicitou, ty se navíc mohou vyvíjet po dobu i více než 10 let, proto si na jednoznačné doporučení změny frakcionačního režimu bude třeba vyčkat.17–21

Často se lze setkat s doporučením k ozáření svazkem protonovým. To bývá spojováno s výhodami, které jsou však spíše pouze teoretické, dozimetricko‑fyzikální ve smyslu velmi prudkého poklesu dávky za cílovým objemem, a tím údajným zlepšením možnosti šetření zdravých struktur v okolí. Zatím jde však pouze o alternativu standardní terapie fotonové, klinicky neověřenou, tedy o metodu experimentální, kdy by nemocní měli být zařazováni do srovnávacích studií s nezávislým hodnocením, jako je tomu v zahraničí. V praxi bylo po protonové léčbě pozorováno riziko významných komplikací a dosud publikované studie rovněž nedoložily superioritu této metody ani dosažení lepší kontroly onemocnění či nižší toxicity. Aktuální americká doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network) tak rovněž nehovoří ve prospěch protonové terapie.

Naopak velmi vhodnou technikou RT je u nádorů prostaty brachyterapie.22,23 Jedná se o přímé zavedení zdroje záření do nádoru/prostaty, které zajišťuje dosažení velmi vysoké konformní dávky v postižené oblasti, s prudkým spádem do okolí, navíc bez závislosti na nepřesnosti nastavení pacienta nebo na poloze prostaty. K dispozici jsou dvě možnosti – permanentní s nízkým dávkovým příkonem (low dose rate, LDR) implantace s palladiovými (Pd103) nebo jodovými zrny (I125) a dočasná s vysokým dávkovým příkonem (high dose rate, HDR) brachyterapie s použitím iridiových zrn (Ir192). Tyto permanentní i dočasné implantace je rovněž možné kombinovat se zevní radioterapií.

Léčba RT je dnes běžně dostupná a vlivem kontroly kvality provedení velmi bezpečná, proto je často před RP preferována i samotnými pacienty.

 

Hormonální terapie

Nejjednodušším, rychlým a levným řešením vedoucím k rychlému poklesu koncentrace testosteronu je provedení oboustranné orchiektomie jako chirurgické kastrace. Na řadě pracovišť však není tato metoda preferována, neboť je ireverzibilní, provázená řadou vedlejších potíží (narůstající osteoporóza, riziko kardiovaskulárních a jiných změn), navíc pro většinu mužů je ztráta varlat psychologicky nepřijatelná. Spíše je tedy indikována ve stadiu metastatickém, hlavně je však zcela srovnatelně nahraditelná podáváním analog nebo antagonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) s účinkem reverzibilním.

Dlouhodobě a již historicky byly základem léčby antiandrogeny (AA), a to buď steroidní – cyproteron, nebo nesteroidní – flutamid, bikalutamid, nilutamid. Jednak blokují androgenní receptory a jimi zahajovanou signální dráhu, mohou však vést i k poklesu sekrece LHRH v hypotalamu. Dnešní pohled je však výrazně odlišný a pro takovouto monoterapii v primární léčbě není v žádné podobě místo, jedná se o postup non lege artis. Jedinou výhodou je tedy jejich perorální (p.o.) aplikace, problémem může naopak být hepatotoxicita a především gynekomastie s mastodyniemi, proto je vhodné při zahájení podávání AA provést profylaktické ozáření prsních žláz, což však bývá opomíjeno. Důvodem je především značná toxicita této léčby a nedostatečná účinnost, kdy může dojít k mírnému prodloužení doby do relapsu, nikoli však k prodloužení přežití. Koncentrace testosteronu nebývá snížena na kastrační hodnoty, u nesteroidních AA může být dokonce zvýšena. Antiandrogeny lze podat pouze po přechodnou krátkou dobu potřebnou k překlenutí tzv. flare‑up efektu (krátkodobého a přechodného zvýšení koncentrace testosteronu, které může být provázeno zhoršením symptomatologie nádoru či bolestí) spojeného s aplikací LHRH agonistů nebo LHRH antagonisty, ev. jako monoterapie až ve vyšších liniích léčby.

Aktuální onkologická a urologická mezinárodní doporučení konstatují, že základ léčby ve všech stadiích hormonálně senzitivního onemocnění představují léčiva blokující produkci LHRH. Při dlouhodobém podávání totiž snižují počet těchto receptorů v hypofýze, což zde vede ke snížení produkce LH (luteotropního) a FSH (folikulostimulačního) hormonu a tímto mechanismem k poklesu sekrece testosteronu ve varlatech. Mezi nejčastěji používané patří goserelin (Zoladex), leuprorelin (Eligard) a triptorelin (Dipherelin), které jsou dostupné a nejčastěji používané ve své tříměsíční aplikační formě. Podle délky androgenní deprivace můžeme tuto léčbu rozdělit na krátkodobou (3–6 měsíců) a dlouhodobou, která je u rizikovějších nádorů podávána po dva až tři roky, neoadjuvantní před plánovanou radikální radioterapií, v jejím průběhu a adjuvantně po skončení ozáření (ve vztahu k radikální prostatektomii nejsou neoadjuvance ani adjuvance indikovány, snad s výjimkou nálezu pN1, kdy nelze provést pooperační ozáření).

Mezi LHRH agonisty a LHRH antagonistou (degarelix, Firmagon) je možné najít určité rozdíly, i když jejich význam není vždy jednoznačně průkazný a jejich indikace je prakticky identická. Z klinického hlediska je odlišnost především v chybění flare‑up (fenoménu náhlého zvýšení koncentrace PSA při zahájení léčby) u degarelixu, které může být spojeno s vyšším rizikem zhoršení symptomů až renálního selhání nebo zvýraznění kostních bolestí u kostní diseminace. Podání degarelixu tedy nevyžaduje počáteční zajištění antiandrogenem k jeho překrytí a chybí při něm i mikrozvýšení koncentrace testosteronu před další aplikací. Naopak určitou nevýhodou je pouze měsíční forma aplikace, která znamená častější návštěvy zdravotnického zařízení a častější lokální reakce v místě vpichu (zarudnutí, svědění, bolestivost, lze je zmírnit dobrou přípravou a dodržením techniky aplikace). Podle registrační studie by jeho aplikace mohla být přínosnější ve skupině starších nemocných, pacientů s hodnotou PSA vyšší než 20 µg/l, zřejmě s anamnézou kardiovaskulárních potíží a s výraznější symptomatologií, především urinární. U některých pacientů lze degarelix rovněž podat s poměrně dobrou odpovědí v řádu několika měsíců i v případě selhání efektu LHRH agonisty.

Existuje i postup kombinovaný zahrnující podání LHRH analoga současně s antiandrogenem. Tato kompletní či maximální androgenní blokáda (KAB, MAB) je však indikovaná až ve druhé linii po selhání předchozí monoterapie LHRH agonisty, nikoliv tedy v neoadjuvanci nebo v léčbě první linie. Přestože by měl být efekt této kombinace výrazně vyšší, ve skutečnosti je zlepšení spíše hraniční a přechodné, je tedy nutno tedy naopak vždy zvažovat zvýšení rizika vzniku nežádoucích účinků.

V případě biochemického relapsu není naopak nutno za všech okolností přistupovat k systémové léčbě – ADT. U řady pacientů lze využít lokální léčbu chirurgickou nebo radiační, pokud nebyly použity v předchozí době. Nasazení ADT by tedy mělo být individualizované. O jejím zahájení v podobě časné, nebo naopak odložené rozhodne zhodnocení délky PSA zdvojovacího času (DT, doubling time) a očekávaného přežití (PSADT). Například u starších mužů v horším celkovém stavu a při PSADT delším než 12 měsíců je možná i jen observace. Častěji lze využívat také v poslední době stále oblíbenější aplikaci intermitentní, při které lze po dosažení stabilizované hodnoty nadir podávání ADT přerušit a znovu léčbu nasadit při vzestupu hodnoty PSA na 10–20 µg/l. Provedené studie a tři metaanalýzy randomizovaných studií totiž prokázaly non‑inferioritu intermitentní terapie, naopak je díky tomuto postupu dosaženo lepší kvality života se zlepšením erektilní dysfunkce, s ústupem návalů provázených pocením a s úpravou mentálního zdraví.

 

Androgenní receptory

Důležité je také u kastračně rezistentního onemocnění16 při podávání moderních léčiv cílených na androgenní receptory (ARTA) pokračovat v aplikaci LHRH analoga, neboť i při tomto způsobu léčby je nutné udržet kastrační hodnoty testosteronu. Jde o důležitou skupinu přípravků, která přispěla k dalšímu zlepšení přežití nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, u nichž selhala standardní endokrinní léčba a dochází k progresi. Díky znovuobnovení senzitivity k blokádě negativního působení hormonů je možné vynechat nebo oddálit podávání chemoterapie spojené s výraznějšími nežádoucími účinky, tudíž hůře tolerované a zhoršující kvalitu života podstatně více. Hlavními představiteli jsou abirateron acetát (podáván v kombinaci s prednisonem) a enzalutamid, které lze díky přiznané úhradě dnes podat v indikaci nejenom postchemoterapeutické po docetaxelu, ale především prechemoterapeutické.

Působení obou těchto přípravků je poněkud odlišné: abirateron blokuje enzym CYP17A1, který se hned na dvou úrovních podílí na metabolismu androgenů a na syntéze testosteronu a tím na poklesu jak jeho sérové koncentrace, tak i koncentrace intracelulární. Blokáda tohoto enzymu rovněž působí stimulačně na sekreci mineralokortikoidů a její možné projevy v podobě hypokalemie, retence tekutin či hypertenze je nutno kompenzovat současným podáváním prednisonu. Naopak enzalutamid představuje moderní blokátor androgenních receptorů, na které se váže 5–8krát silněji, než tomu bylo u jeho předchůdce bikalutamidu, nemá ale agonistický účinek typický pro AA a brání přesunu AR do jádra. Pro odlišný mechanismus účinku nemusí být podáván společně s kortikoidem, je však třeba obezřetnosti při podávání u pacientů s epilepsií, po poraněních mozku, v případě iktu nebo u alkoholiků.

Jak bylo uvedeno, obě tato léčiva získala úhradu nejenom u nádorů metastatických po selhání předchozí chemoterapie docetaxelem, ale již i v indikaci před chemoterapií a na základě probíhajících studií lze očekávat, že se stanou v indikovaných případech i základem léčby nejenom u již předléčených pacientů s kastračně rezistentním onemocněním, ale již na samém počátku terapie u nádorů dosud hormonálně senzitivních. Vzhledem k rychlému vývoji lze očekávat snahu o uvedení na trh také u dalších AR blokátorů, např. apalutamidu, darolutamidu atd. Současná úhrada ARTA je omezena na nemocné asymptomatické nebo jen minimálně symptomatické.

 

Chemoterapie

Karcinom prostaty je z klinického pohledu onemocněním poměrně výrazně chemorezistentním. K dispozici máme jen omezený počet cytostatik s nevelkou léčebnou odpovědí. Bohužel odpověď na předchozí ADT je časově limitovaná, když po zhruba 24 měsících dochází k jejímu selhání spojenému s relapsem nebo s progresí onemocnění. To postupně přechází do stavu kastrační rezistence, který byl v dřívějších dobách již léčebně neovlivnitelný. Za příčinu vzniku rezistence lze považovat několik faktorů – klonální diferenciaci s růstem buněk na endokrinní manipulaci nezávislých s chyběním androgenních receptorů, produkci vlastních androgenů nádorem (apokrinní a parakrinní), adaptaci androgenních receptorů (AR) na nepřítomnost androgenů, jejich overexpresi či amplifikaci a další nezávislé mechanismy. Je tedy třeba zásadně změnit metodu léčby a v úvahu přichází právě chemoterapie.15

Jejím standardem byl u karcinomu prostaty ustanoven vlivem účinnosti a benefitu v celkovém přežití blížícím se čtyřem měsícům docetaxel s prednisonem, který je používán jak samostatně, tak v kombinaci s ADT. Zdůvodněním může být koexistence nádorových buněk s přítomnými i nepřítomnými androgenními receptory, docetaxel rovněž ovlivňuje změny AR a ADT naopak kontroluje reparační mechanismy DNA. Předchozí kombinace mitoxantronu s prednisonem je méně efektivní a kombinace docetaxelu s estramustinem navíc i velmi toxická. Pokud je nutno pokračovat v chemoterapii i v další linii (při nemožnosti podání ARTA z jakéhokoli důvodu), je jednoznačná preference k užití dalšího taxanu – kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 po 3 týdnech s 10 mg prednisonu do 10 cyklů. Při podávání této léčby je potvrzeno i dlouhodobé přežívání. Oba tyto taxany jsou však spojeny s významnou toxicitou, především neurologickou a hematologickou, takže nejsou vhodné pro všechny. Existují velká a malá kritéria omezující jejich indikaci. K prvním patří hlavně hypersenzitivita, nízký počet neutrofilů a poškození jater, k mírnějším, z nichž by měla být přítomna alespoň dvě, pak přítomnost polyneuropatie, věk nad 75 let, celkový stav nemocného vyjádřený dle definice Světové zdravotnické organizace (WHO) jako stupeň 2 (WHO 2) a vyšší, léčený diabetes mellitus a další závažnější onemocnění kontraindikující podání chemoterapie.

Ostatní cytostatika – např. vinorelbin – jsou spojena s dosažením nižší léčebné odpovědi, přesto se u hereditárně podmíněných nádorů začíná v následných liniích častěji uplatňovat platinový derivát, zejména karboplatina.

 

Další studované léčebné metody

Mezi další terapeutické možnosti lze zařadit imunoterapii a vakcinaci. Imunoterapie zatím své místo nenašla, ale studie teprve probíhají, rovněž s vakcinací jsou současné závěry zatím spíše negativní a možnosti jejího využití v brzké době nenasvědčují. Testování dendritických buněk svoji účinnost neprokázalo, a tak jedinou možností z této oblasti je aplikace Sipuleucelu‑T. Výroba a vlastní aplikace jsou však značně ekonomicky nákladné a přesahují ochotu hradit tuto léčbu nejen v České republice, ale tento postup není schválen nikde v Evropě. Přínos je totiž minimální.

Ve fázi výzkumu je rovněž zařazení tzv. PARP inhibitorů u BRCA pozitivních nemocných, což by však znamenalo jejich nutné genetické testování, které by ve svých důsledcích bylo dosti problematické.

Naopak značný benefit je spojen s léčbou radiem 223, přípravkem Xofigo. Jde o šest aplikací s podáním uvedeného radioizotopu, tedy emitoru alfa záření, který je primárně vychytáván ve skeletu, kde působí na difuzní metastatické postižení kostí. Vlivem velmi krátkého doletu na rozdíl od převážných beta zářičů (např. stroncium, samarium či rhenium), které byly používány v minulosti, nevyvolává dřeňový útlum. Lze jej indikovat u nemocných se symptomatickými metastázami ve skeletu, bez přítomnosti viscerálních metastáz a jen s minimálním ev. postižením lymfatickým. Efekt léčby nelze monitorovat pomocí PSA, jehož koncentrace obvykle narůstá (nepůsobí v oblasti prostaty), přesto dochází ke zmírnění bolestí a léčbu provází i prodloužení přežití. Ostatní látky ovlivňující metabolismus skeletu, především bisfosfonáty (např. kyselina zoledronová) nebo protilátka denosumab, prodlouží interval do vzniku závažné kostní události, nevedou však k prodloužení přežití.

 

Léčba metastatických nádorů

I v léčbě metastatických nádorů je primárním přístupem ADT. Dokud onemocnění odpovídá na endokrinní léčbu, netřeba přistupovat ke změně. Po přechodu v tumor kastračně rezistentní lze zahájit podávání ARTA přípravků nebo chemoterapie samostatně. Podání obou dnes dostupných ARTA léčiv sekvenčně po sobě je možné, nelze ale vyloučit, že v další léčebné linii bude větším přínosem změna podávání ARTA na chemoterapii. Optimální sekvence těchto metod zatím není objasněna, v některých pracích se objevuje jako výhodnější postup chemoterapie následovaná ARTA, v každém případě je však třeba řídit se předpokládanou tolerancí nemocného a toxicitou léčby.

Existuje ovšem skupina nemocných s velmi rozsáhlým postižením zahrnujícím především viscerální lokalizace, jejichž prognóza je již od počátku výrazně horší a zintenzivnění léčby by mělo být zvažováno. Na prvním místě je dnes možno podat kombinaci ADT s chemoterapií, ale již bylo schváleno také použití ADT společně s ARTA (u nás však tento postup zatím nemá úhradu).13,14

Přežití nemocných s generalizovaným karcinomem prostaty je značně omezené, především v závislosti na lokalizaci metastáz. Nejdelší bývá při postižení pouze v lymfatických uzlinách, u metastáz ve skeletu je překvapivě srovnatelné s postižením plic a nejhorší je při postižení viscerálních orgánů (jater, plic) a mozku (graf 4).


Všechny studie u pacientů s velkým rozsahem metastatického postižení a s viscerálním postižením jsou založeny na kombinovaném postupu zahrnujícím ADT s přidáním chemoterapie docetaxelem. V poslední době jsou již k dispozici i data z kombinace ADT a ARTA (zatím u abirateronu) s velmi podobnými výsledky, ale se zcela odlišným profilem toxicity. Lze tedy předpokládat, že u určité skupiny bude výhledově možno použít právě tuto léčbu.

Je nutno poznamenat, že zejména v době odpovědi na ADT lze v těchto případech podávat léčbu kontinuálně, stále oblíbenější je však přístup k terapii intermitentní, přerušované. V době bez léčby dochází k vymizení nežádoucích účinků s ní spojených a ke zlepšení kvality života, aniž by se to projevilo ve smyslu statisticky významného zhoršení přežití.

 

Poléčebné sledování

Jak nemocné bez aktivní léčby, tak léčené paliativně nebo radikálně je třeba pečlivě monitorovat. Nejvhodnější je sledování v ambulancích urologů, neboť je relativně často zjišťován duplicitní renální karcinom a v rámci sonografické kontroly prostaty po RT nebo jejího lůžka po RP lze provádět kontrolní sonografii ledvin. Pokračování v ADT může většinou probíhat tamtéž.

Dispenzarizace zahrnuje především odběr PSA v pravidelných intervalech. V případě stabilizace jeho hodnot po dosažení nadiru je prováděno pouze klinické vyšetření, v případě biochemické progrese (opakované zvýšení koncentrace PSA minimálně ve dvou po sobě jdoucích odběrech alespoň o 50 %) nebo při vzniku symptomatologie je pak zcela namístě objednání příslušného grafického vyšetření lokálního, nebo lépe celotělového, jak je uvedeno výše. Ve většině případů, u nemocných již bez jakékoli léčby, ji tak může zajistit i praktický registrující lékař a s výsledkem konzultovat urologa, případně onkologa.



LITERATURA

1.  Vickers AJ, Cronin AM, Bjork T, et al. Prostate specific antigen concentration at age 60 and death or metastasis from prostate cancer: case‑control study. BMJ 2010;341:c4521.

2. Carlsson S, Assel M, Sjoberg D, et al. Influence of prostate specific antigen levels at age 60 on benefits and harms of prostate cancer screening: population based cohort study. BMJ 2014;348:g2206.

3. Rosario DJ, Lane JA, Metcalfe C, et al. Short term outcomes of prostate biopsy in men tested for cancer by prostate specific antigen: prospective evaluation within ProtecT stud. BMJ 2012;344:d7894.

4. Chou R, Croswell JM, Dana T, et al. Screening for prostate cancer: a review of the evidence for the U.S. Preventive Task Force. Ann Intern Med 2011;155:762–771.

5. Jansen FH, Schaik RHN van, Kurstjens J, et al. Prostate‑Specific Antigen (PSA) Isoform p2PSA in Combination with Total PSA and Free PSA Improves Diagnostic Accuracy in Prostate Cancer Detection. Eur Urol 2010;57:921–927.

6. Lughezzani G, Lazzeri M, Haese A, et al. Multicenter European External Validation of a Prostate Health Index‑based Nomogram for Predicting Prostate Cancer at Extended Biopsy. Eur Urol 2014;66:906–912.

7. Gaunay G, Patel V, Shah P, et al. Role of multi‑parametric MRI, of the prostate for screening and staging: Experience with over 1500 cases. Asian J Urol 2017;4:68–74.

8. Umbehr MH, Müntener M, Hany T, et al. The role of 11C‑choline and 18F‑fluorocholine positron emission tomography (PET) and PET/CT in prostate cancer: a systematic review and meta‑analysis. Eur Urol 2013;64:106–117.

9. Farwell MD, Pryma DA, Mankoff DA. PET/CT imaging in cancer: current applications and future directions. Cancer 2014;120:3433–3445.

10. Epstein JI, Alsbrook WC, Amin MB, Egevad L, ISUP grading comittee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228–1242.

11. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, et al.; Grading Committee. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma: Definition of grading patterns and proposal for a new grading system. Am J Surg Pathol 2014;40:244–252.

12. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.

13. Gravis G, Boher JM, Joly F, et al. Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long‑term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG‑AFU15 Trial. Eur Urol 2016;70:256–262.

14. Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen‑deprivation therapy alone or with docetaxel in non‑castrate metastatic prostate cancer (GETUG‑AFU 15): a randomised, open‑label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:149–158.

15. Richter I, Dvořák J, Bartoš J. Možnosti chemoterapie v léčbě karcinomu prostaty. Klin Onkol 2017;30:28–33.

16. Geethakumari PR, Cookson MS, Kelly WK; Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. The Evolving Biology of Castration‑Resistant Prostate Cancer: Review of Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. Oncology (Williston Park) 2016;30:187–195,199.

17. Aluwini S, Pos F, Schimmel E, et al. ­Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer (HYPRO): acute toxicity results from a randomised non‑inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:274–283.

18. Höcht S, Aebersold DM, Albrecht C, et al. Hypofractionated radiotherapy for localized prostate cancer. Strahlenther Onkol 2017; 193:1–12.

19. Koontz BF, Bossi A, Cozzarini C, et al. A systematic review of hypofractionation for primary management of prostate cancer. Eur Urol 2015;68:683–691.

20. Dearnaley DP, Jovic G, Syndikus I, et al. Escalated‑dose versus control‑dose conformal radiotherapy for prostate cancer: long‑term results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:464–473.

21. Kalbasi A, Li J, Berman A, et al. Dose‑escalated irradiation and overall survival in men with nonmetastatic prostate cancer. JAMA Oncol 2015;1:897–906.

22. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ, et al. Randomised ­trial of external beam radiotherapy alone or combined with high‑dose‑rate brachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2012;103:217–222.

23. Sylvester JE, Grimm PD, Wong J, et al. Fifteen‑year biochemical relapse‑free survival, cause‑specific survival, and overall survival following I(125) prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer: Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:376–381.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…