Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech. Management diagnostiky a léčby kolorektálního karcinomu

SOUHRN

Kolorektální karcinom patří v rozvinutých zemích k nejčastějším nádorovým onemocněním. K jeho rozvoji přispívají především nezdravý životní styl a nedostatek pohybu, ale část nádorů vzniká na podkladě dědičnosti. V posledních letech došlo k výraznému posunu v diagnostice a léčbě tohoto onemocnění. Důležitou úlohu při stanovení optimální léčebné strategie má multidisciplinární tým, protože řadu nemocných je vhodné léčit onkologicky před plánovaným operačním výkonem. Omezené možnosti standardní chemoterapie byly zlepšeny užíváním nových cytostatik, především však moderní cílené léčby a imunoterapie. Také radioterapie může nabídnout nové techniky a frakcionační režimy. Značné naděje na pokles incidence, a hlavně mortality na kolorektální karcinom jsou vkládány do screeningového programu.

Klíčová slova: kolorektální karcinom, screening, dědičné syndromy, fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, bevacizumab, inhibitory EGFR, imunoterapie, radioterapie

SUMMARY

Colorectal cancer belongs to the most frequent malignant diseases in developed countries. Unhealthy lifestyle and lack of physical activity contribute to the cancer development however some part of tumors arise from a genetic reasons. A big shift can be seen in diagnostics and treatment of this disease. Multidisciplinary team has an important role to choose optimal treatment strategy because it is suitable for a group of patients to have an oncologic treatment prior planned surgery. Limited possibilities of standard chemotherapy were improved by using new cytotoxic drugs but moreover by modern targeted treatment and immunotherapy in the nearest future. Radiation therapy can also offer new radiation techniques and fractionation regiment, too. Screening program raises hopes of decreasing colorectal cance incidence and first of all morbidity.

Key words: colorectal cancer, screening program, hereditary syndroms, fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, EGFR inhibitors, immunotherapy, radiation therapy

ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ

Kolorektální karcinom je civilizační onemocnění s výrazně vyšší incidencí ve vyspělých zemích s nižší kvalitou stravování. Česká republika byla dlouhodobě na předním místě, v posledních letech naštěstí dochází k propadu na nižší příčky celosvětového srovnání (graf 4). Díky zlepšení stravovacích návyků, efektivnější a časnější diagnostice a zlepšení léčebných výsledků lze pozorovat pomalý pokles incidence i mortality (graf 1), zatímco v předchozím dlouhém období docházelo k jejich trvalému nárůstu. Výskyt začíná stoupat po 50. roce života a maxima dosahuje po dovršení 75 let (graf 2), takže celkový stav pacienta a jeho komorbidity mohou volbu léčby značně ovlivnit. V posledních letech existuje trend poklesu zastoupení stadií onemocnění metastatického, ale jinak je třeba bohužel přiznat, že se nedaří změnit poměr jednotlivých stadií ve prospěch záchytu časných lézí (graf 3).⁶

Ve většině případů dochází ke vzniku nádoru na podkladě transformace z původně benigních polypů a adenomů přes jejich dysplastické formy. Délka přežití pacientů s onemocněním se poměrně rychle zkracuje v závislosti na stadiu onemocnění, pětileté přežití se tak pohybuje kolem 93 % u stadia I přes 83 %, resp. 60 %, až po pouhých 8 % u pacientů ve stadiu IV s metastatickým nádorem.

Nejčastějšími symptomy onemocnění jsou poruchy vyprazdňování stolice, často spočívající ve střídání zácpy a průjmu, pocit obtížného a nedokonalého vyprázdnění, tenesmy u postižení rekta, přítomnost krve ve stolici vedoucí postupně k neprospívání, hubnutí, slabosti či únavě při postupné anemizaci. U pokročilejších nádorů se mohou objevit bolesti v postižené oblasti, nebo dokonce hmatná rezistence. Některé případy končí urgentním chirurgickým výkonem pro náhlou příhodu břišní při kompletní obstrukci střeva nádorem, ruptury jsou naštěstí extrémně vzácné.

Nejčastější formou nádoru je karcinom sporadický, představující kolem 70 % všech případů. Hlavní příčinou může být delece supresorických genů APC, DCC a p53 či zvýšená exprese onkogenů RAS, MYC, SRC, ERBB2, případně mutace reparačních genů MLH1, MSH2, MSH6 a dalších. Další skupinu tvoří nemocní s nádory familiárními (20–25 %), u kterých lze najít kumulaci nádorového postižení v rodině bez průkazu hereditárního syndromu při kombinaci různých rizikových faktorů (metabolické a detoxikační enzymy…). Nejvzácnější jsou pak nádory na podkladě hereditárním, které představují 5–10 % případů.

Mezi hereditární syndromy patří především familiární adenomatózní polypóza (FAP), autozomálně dominantní onemocnění s prevalencí 1/8 000 způsobené nejčastěji defektem tumor supresorického genu APC. Riziko vzniku kolorektálního karcinomu se u těchto jedinců blíží 100 %, nádory se vyvíjejí ze stovek až tisíců polypů. Dispenzarizace by měla být zahájena u pacientů ve věku mezi 11.–14. rokem a včas by měla být provedena totální (prokto)kolektomie. Z dalších lze pak uvést Bloomův syndrom, při kterém kromě nádoru tračníku může vzniknout řada jiných malignit. Závažné jsou rovněž syndromy hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu, dříve označované jako Lynchův syndrom I a II. Postižení je opět autozomálně dominantní s četností 1/200 až 1 000 a vzniká vlivem mutace jednoho z reparačních genů DNA: hMSH2+3+6, hMLH1+3, hPMS1 a 2. Kromě jiných nádorů se kolorektální karcinom může objevit až v 80 % u pacientů ve věku 40–50 let. Mezi méně časté syndromy pak patří juvenilní polypóza, Cowdenův, Gardnerův či Peutzův– Jeghersův syndrom.

Vedle těchto syndromů představují rizikové faktory vyšší věk, obezita, zánětlivé postižení tračníku (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), nevhodná strava a vše vedoucí ke snížené motilitě střeva.

Používané diagnostické metody

Základní je především kvalitní odběr osobní a rodinné anamnézy. Fyzikální vyšetření zahrnuje především vyšetření per rectum u nádorů konečníku, které je doplněno rektoskopií, všechny výše uložené změny je nutno ozřejmit kolonoskopicky. Velkou výhodou je, že endoskopické metody jsou nejenom diagnostické, ale v některých případech mohou být doplněny o biopsii nebo definitivní mikrochirurgický zákrok (obr. 1). Navíc jsou k dispozici přístroje flexibilní, nebo dokonce metoda kapslová. Z grafických metod je na ústupu irigografie s dvojím kontrastem (baryový kontrast a insuflace vzduchu), která je postupně nahrazována CT kolonografií. Za standard již lze považovat CT vyšetření břicha a pánve, které je pro stanovení stagingu nutné doplnit minimálně o rentgen plic. Tímto způsobem lze potvrdit nebo vyloučit diseminaci do uzlin, jater, plic a skeletu. V případě horší dostupnosti CT lze toto vyšetření nahradit sonografií, která má navíc velmi dobrou senzitivitu a specificitu v podobě endosonografie u nádorů rekta. Lepší přehled ohledně možného rozsahu nálezu či infiltrace okolních měkkých tkání a orgánů přináší magnetická rezonance (MR).

Nesmíme však zapomínat na moderní, celotělové vyšetření kombinací pozitronové emisní tomografie a výpočetní tomografie (PET/CT) nebo PET/MR (obr. 2). Dobře provedené mohou přinést také důležité předběžné informace o pravděpodobném typu nádoru a agresivitě jeho chování. Navíc tak kromě metastatického šíření lze identifikovat poměrně časté nádorové duplicity – karcinom prsu, ovaria, děložního hrdla a nejčastěji prostaty nebo plic.

U kolorektálního karcinomu má opodstatnění rovněž sledování hodnot některých onkomarkerů. K nejvýznamnějším patří karcinoembryonální antigen (CEA), CA 72‑4 a CA 19‑9. Nejsou sice specifické, ale jejich elevace po léčbě může upozornit na relaps onemocnění.

Léčba je stanovována na základě neustále se zlepšující histopatologické diagnostiky. Nejčastějším typem nádoru je samozřejmě klasický adenokarcinom, ale ve sliznici střeva se mohou relativně často vyskytnout jeho vzácnější varianty mucinózního (hlenotvorného) typu, nádory adenoskvamózní, medulární, mikropapilární, kribriformní kordonového typu či z prstenčitých buněk, a naopak velmi odlišné nálezy, např. neuroendokrinní nebo charakteru melanomu.

Kromě určení typu nádoru je hlavním úkolem histopatologa v dnešní době doplnění vyšetření dalších prediktivních a prognostických markerů stran využití cílené léčby nebo imunoterapie. Mezi hlavní patří stanovení stavu genu BRAF a genů rodiny RAS (KRAS, NRAS) – divoký typ vs. přítomnost některé z mutací. Kvůli možnému Lynchovu syndromu a/nebo určení prognózy by mělo být doplněno imunohistochemické vyšetření MMR (mismatch repair) systému proteinů nebo určení výše mikrosatelitní instability (MSI high vs. low) analýzou DNA. Méně přehledná je situace ohledně stanovení fadingu – podle nových doporučení by mělo být nahrazeno popisem přítomnosti nádorového buddingu (klastry buněk v linii invaze).

LÉČBA KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU

V dnešní době se na léčbě podílejí chirurgové – resekcí tumoru i ložisek oligometastáz nebo paliativně spojkovými výkony či založením stomie –, radiodiagnostici – zaváděním cílených katétrů do místa tumoru nebo meta postižení a možností provedení chemoembolizace nebo radioembolizace –, a samozřejmě onkologové radiační i kliničtí. Ve většině případů je u nádorů rekta onkologická léčba kombinovaná, dominantní je postavení systémové chemoterapie, cílené léčby a brzy snad také imunoterapie u pacientů s jinak neřešitelnou recidivou nebo diseminací onemocnění. Často je rovněž nutné stanovit posloupnost řazení jednotlivých metod. Vyjma situace nutící k urgentnímu výkonu je naopak volena možnost neoadjuvance nebo perioperační onkologické léčby u nemocných s metastatickým postižením hraničně operabilním, ev. u lokálně pokročilejšího karcinomu rekta. Cílem je zmenšení rozsahu postižení (downstaging, downsizing) a následné snazší a bezpečnější radikální odstranění tumoru či možnost zachování kontinuity střeva.

Chirurgie

Chirurgická léčba je základním léčebným postupem a jejím cílem je kompletní odstranění nádoru včetně spádových uzlin. U drobných a benigních lézí bývá dostačující endoskopická polypektomie (EPE), endoskopická mukozální resekce a submukózní disekce (EMR a ESD). Pokud je výkon inkompletní nebo je nádor rozsáhlejší, odstraněný s nedostatečným lemem (1 mm a méně) nebo špatně diferencovaný, má být vždy doplněna klasická otevřená nebo laparoskopická resekce s lymfadenektomií, jaká je obvyklá u ostatních malignit. Součástí je i resekce mezokolon/mezorekta. Tumor musí být vzhledem k riziku možného nezjistitelného subserózního nebo submukózního šíření infiltrace odstraněn s dostatečným bezpečnostním lenem, takže resekce má být rozšířená, nebo jsou provedeny výkony většího rozsahu typu pravostranné či levostranné hemikolektomie, ev. resekce rektosigmatu. Nádory rekta jsou řešeny neradikálně pomocí transanální endoskopické mukosektomie (TEM), radikálně pak opět resekcí, která může být hodně nízká, v některých případech může vyžadovat vytvoření pouche, avšak při infiltraci svěračů je nutno provést amputaci rekta se založením terminální sigmoideostomie. Založení vývodu, nebo alespoň zavedení antitumorózního stentu je rovněž základem u nemocných, kdy primární tumor je z jakéhokoli důvodu hodnocen jako inoperabilní.

Při časté synchronní nebo metachronní metastatické infiltraci jater je namístě rovněž provedení resekčního výkonu. Rozsah hepatektomie je odvozen na základě vlastního postižení, stavu pacienta, prognózy onemocnění a funkční rezervy jater, kterou je vhodné ověřit CT volumometrií (obr. 3A, A, C). Z toho důvodu jsou někdy tyto výkony víceetapové, játra lze připravit chemoembolizací nebo radioembolizací, případně radiofrekvenční ablací (RFA) s lobektomií nebo resekcí v další době. Optimální načasování výkonu na střevě, na játrech s možností zařazení radioterapie a systémové léčby je řešeno v rámci multidisciplinárního týmu.

Radioterapie

Léčba zářením má své místo v terapii zhoubných nádorů v případě, že je možné cílový objem jednoznačně a trvale definovat. Proto je u kolorektálního karcinomu použitelná pouze u nemocných s nádorem rekta, u ostatních pouze v ojedinělých případech, např. u nádoru céka fixovaného k pánevní stěně apod. U lokalizovaných nádorů stadia I a II ji lze provést po neradikálním chirurgickém výkonu (např. TEM), u nádorů pokročilejších – T3,4N1,2 – je indikována v adjuvanci, přednost však dnes má díky řadě studií potvrzujících možné prodloužení přežití, zmírnění toxicity, a především možnost provedení sfinkter šetřícího místo amputace rekta zařazení neoadjuvantní.¹ Operace následuje až v další době a ve čtvrtině případů potvrdí kompletní regresi nálezu.

Pokud není kontraindikace, má být aktinoterapie vždy doplněna o konkomitantní chemoterapii, která zlepšuje lokální účinnost a přispívá k prodloužení přežití. Je možnost využití kontinuální aplikace fluorouracilu, pro jednoduchost podávání a snadnou kontrolu je však obecně v klinické praxi upřednostněna léčba kapecitabinem 825 mg/m² 2× denně p.o. Přidání oxaliplatiny a irinotekanu vedlo pouze ke zvýšení toxicity, nikoliv efektu. Samotná chemoterapie (CHT) sice zlepšuje lokální kontrolu a počet polymerázových řetězových reakcí, avšak nevede k většímu šetření svěračů ani k prodloužení přežití.^2,3

Cílový objem vždy zahrnuje tumor, mezorektum, laterální pánevní prostor a presakrální prostor. Kaudální pánevní oblast je do výkonu zahrnuta jen v případě, že se tumory nacházejí ve vzdálenosti do 6 cm od anu a v plánu je svěrač šetřící výkon, nebo když tumor infiltruje svěrač a v plánu je amputace. U tumorů výše než 10 cm od anu je možné vynechat obturatorní uzliny. Zevní ilické uzliny se zabírají jen při invazi tumoru do ventrálních orgánů, inguinální v případě infiltrace kaudální jedné třetiny pochvy či infiltrace svěračů. Po amputaci rekta je do objemu zavzata i hráz s jizvou.

V dnešní době jsou využívány dva hlavní frakcionační režimy radioterapie (RT) – hypofrakcionovaný s pěti frakcemi á 5 Gy během týdne (obr. 4) a klasický v 28 frakcích á 1,8 Gy, tedy do 50,4 Gy s konkomitantní chemoterapií během 5,5 týdne (obr. 5). Zde lze ještě o 3–5 frakcí navýšit dávku v tumoru nebo v jeho lůžku. Pokud je tato léčba použita v neoadjuvanci, je optimální provést chirurgický výkon v odstupu zhruba osmi týdnů. U krátkého režimu byla operace v minulosti indikována během několika dní, jelikož však v tomto časovém úseku nemůže dojít k požadovanému downstagingu a downsizingu, je i v tomto případě dnes vhodné operovat v odstupu. Obecně se lze setkat s rozpětím optimálního intervalu 5–12 týdnů od skončení RT. Kratší režim je vhodný u pacientů vyššího věku, se závažnými komorbiditami, hůře spolupracujících, s menší pravděpodobností provedení operačního výkonu nebo s přítomnými vzdálenými metastázami, delší konkomitantní léčba může být naopak definitivní a měla by být upřednostněna v přítomnosti uzlinových metastáz v okolí nádoru.

Moderní ozařovače umožňují spíše než 3D konformní techniky uplatnit modernější způsoby ozáření, především IMRT statické nebo obloukem (obr. 4, 5). Jimi lze lépe ochránit kritické struktury v okolí, především močový měchýř a tenké kličky, kde by dávka neměla přesáhnout 45 Gy.

Další frakcionační režimy jsou používány spíše s paliativním záměrem léčby a představují např. aplikaci dávky 37,5 Gy v 15 frakcích za tři týdny, akcelerovanou hyperfrakcionaci 3,7 Gy 2× denně ve dvou dnech s možností až dvou opakování po měsíci, režim 39 Gy ve 13 frakcích během 17 dní pak byl použit i v neoadjuvanci.

Systémová chemoterapie a léčba cílená

Do stadia II nemá podávání systémové chemoterapie a cílené léčby žádné opodstatnění, nevede k lepší lokální kontrole ani k prodloužení přežití. Od stadia III však vlivem redukce mikrometastáz již adjuvantní chemoterapie přispívá zejména ve skupině pacientů vyššího rizika (neznámé resekční okraje, obstrukce střeva, jeho perforace nádorem, špatná diferenciace, mucinózní složka, nedostatečný počet odstraněných uzlin) ke zlepšení prognózy. Cílená léčba však žádný benefit v adjuvanci nepřinesla, a její využití je tedy omezeno jen na neoperabilní relapsy a diseminované onemocnění. Chemoterapii lze podat rovněž v neoadjuvanci v rámci konkomitance u pokročilého karcinomu rekta a kombinace chemoterapie a cílené léčby je dnes standardem u metastatických nádorů jako přístup konverzní, který by měl umožnit radikální (pokud možno R0, bez nádorového rezidua) resekci tumoru nebo metastáz.

Největší využití má tedy systémová léčba jako terapie paliativní u pacientů ve stadiu IV. Jejich medián přežití činil při základních režimech založených na 5‑fluorouracilu a leukovorinu před lety jen několik měsíců, zavedení této léčby a její převedení z bolusového podání na kontinuální vedlo ke zdvojnásobení délky přežití a díky přidání nových cytostatik do trojkombinace – oxaliplatiny a irinotekanu (režimy typu FOLFOX a FOLFIRI a od nich odvozené či modifikované) – se podařilo přežití metastatických pacientů prodloužit až ke dvěma rokům. Další zlepšení pak bylo spojeno se zavedením moderní cílené léčby zaměřené na angiogenezi (proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru [VEGF] – bevacizumab, v následných liniích pak aflibercept a ramucirumab) a další skupinu cílenou na blokádu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) (cetuximab a panitumumab). V následných liniích lze použít také multikinázový inhibitor regorafenib a kombinovaný přípravek trifluridin/tipiracil.⁷ Díky tomu došlo k prodloužení přežití pacientů v jednotlivých studiích na řádově 30–41 měsíců.

Nutno poznamenat, že k anti‑EGFR terapii mohou být indikováni pouze nemocní s divokým typem genů RAS, v případě prokázané mutace KRAS nebo NRAS by jejím podáním mohlo dojít naopak ke zhoršení přežití. Pro rozhodnutí o volbě režimu chemoterapie může pomoci rovněž stanovení mutace genu BRAF jako parametru špatné prognózy. Pacienti s jejím průkazem by měli být léčeni agresivnějším režimem se současným podáním oxaliplatiny i irinotekanu – FOLFOXIRI. Stanovení MSI nebo MMR zatím není standardem, avšak při očekávaném častějším využití imunoterapie (u MSI‑high nádorů) se jím nejspíše brzy v klinické praxi stane.

Pacienti s pokročilým inoperabilním onemocněním jsou děleni do několika skupin – v první skupině jsou schopni podstoupit náročnou kombinovanou systémovou léčbu jako konverzní a následně absolvovat operační výkon nebo se zbavit rizika orgánového selhání a tím dosáhnout výrazného prodloužení přežití; ve druhé skupině jsou zařazeni nemocní asymptomatičtí bez akutního ohrožení, kteří mohou tutéž agresivnější léčbu absolvovat za účelem dosažení stabilizace postižení a prodloužení přežití; poslední skupinu tvoří jedinci ve špatném celkovém stavu, s orgánovým selháváním nebo s významnými komorbiditami, pro které by tento přístup byl velmi zatěžující, a léčba bývá jednodušší, šetrnější, aby byla lépe tolerována – včetně např. monoterapie (kapecitabinem jako prekurzorem 5‑fluorouracilu s výhodným p.o. podáváním a možnou modifikací podávané dávky). Podrobnosti o možných režimech a kombinacích viz Modrá kniha ČOS.⁸

Možnosti imunoterapie

Zatím se nejedná o metodu standardní. U některých typů však ve studiích s metastatickým nebo relabujícím kolorektálním karcinomem přináší velmi zajímavé výsledky a u nádorů s instabilitou (MSI) a poruchou MMR systému lze u již předléčených pacientů pozorovat celkem zajímavý trend dlouhodobých odpovědí.⁵ Nejvíce dat má nivolumab podávaný samostatně nebo v kombinaci s ipilimumabem.

Je potřeba říci, že léčebná odpověď není závislá na faktorech používaných pro indikaci cílené léčby (mutace KRAS, BRAF), průkazu Lynchova syndromu, ale dokonce ani na stavu exprese PD‑L1, na kterou je tato metoda zaměřena. Studiemi fáze II již prochází rovněž pembrolizumab a prvotní výsledky jsou podobné. Lze očekávat, že bude tendence imunoterapii u pacientů s těmito agresivními nádory směrovat dokonce do primární léčby. Otázkou v nejbližších letech však bude získání úhrady, i když je nutno přiznat, že se tato léčba již od ostatní cílené terapie finančně neliší.

SCREENING ONEMOCNĚNÍ, MOŽNOSTI PREVENCE A DISPENZARIZACE

Pokles výskytu nádoru lze považovat za výsledek zavedení screeningu tohoto onemocnění. Jeho základem je test na okultní krvácení (TOK), prováděný praktickými lékaři od 50. roku věku nejprve jednou ročně a poté každé dva roky, který dokáže odhalit až 80 % karcinomů a 50 % adenomů. Detekuje však spíše nádory levostranné, neboť zjišťuje přítomnost nenatráveného lidského hemoglobinu. V případě pozitivity testu nebo ve věku 55 let lze doplnit kolonoskopii s nádorovou senzitivitou 95 %.

Kolorektální karcinom je onemocněním z velké části preventabilním. Velmi pozitivní vliv má především pohybová aktivita, která napomáhá motilitě tračníku. Obrovský je rovněž negativní dopad kouření, které prokazatelně přispívá k úmrtí na nádor tračníku v 18 % a u nádorů rekta v 22 %. Samozřejmě závisí na dávce a délce, přičemž není rozdíl mezi vlastním kouřením a pouhým žvýkáním tabáku. Alkohol může ke vzniku onemocnění rovněž přispět, hranicí je konzumace přibližně 15 piv za měsíc, velká americká studie však udává význam i u konzumace vína. Z ostatních dietetických faktorů lze konstatovat, že o kolik dojde ke snížení konzumace tuku, stejnou měrou klesne riziko vzniku nádoru. Další doporučení mohou znít poněkud překvapivě – bezpochyby pozitivní protektivní účinek je spojován s příjmem vlákniny, avšak jen v běžném množství, její nadměrná konzumace je naopak spojena s kancerogenezí, pravděpodobně vlivem chronického mechanického dráždění sliznice tračníku. Velkým – avšak zcela neoprávněně – „strašákem“ je spotřeba červeného masa. Podle rozsáhlé studie Světové zdravotnické organizace je jeho konzumace spojena s rizikem vzniku nádoru na úrovni poměru rizik (HR) 1,0, tedy zcela shodným s pojídáním tzv. zdravých potravin. Negativní vliv má pouze konzumace masa upravovaného, tedy uzeného a uzenin.

Příčinou vzniku kolorektálního karcinomu mohou být i procesy zánětlivé, např. ulcerózní kolitida či průkaz přítomnosti enteroinvazivních kmenů E. coli, stejně jako neabsorbované žlučové kyseliny, které jsou nekonjugovány a fermentovány na butyrát.

V rámci chemoprevence lze podávat nesteroidní antiflogistika (kyselina acetylsalicylová, ev. inhibitory COX‑2, např. celekoxib, snižují počty pokročilejších lézí o 20–40 %, resp. 55–65 %, je však nutno sledovat krvácivé projevy a možné kardiovaskulární komplikace), která vedou ke zvýšení apoptózy a k potlačení angiogeneze. Poměrně účinné v prevenci jsou také foláty, suplementace vitaminu D a vápník (snižuje výskyt pokročilejších nádorů o 20–30 %), zato ostatní potravinové doplňky – vitaminy a antioxidanty – jsou zcela bez efektu. Dlouhodobě podávané estrogeny v rámci endokrinní léčby redukují riziko nádoru kolorekta asi o 20 %, ale to není důvod k jejich nadužívání. Pozitivní je rovněž obezita s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 35, příčina není jasná, redukce tělesné hmotnosti během léčby však žádný význam nemá.

Důležité je rovněž poléčebné sledování. Dispenzarizace by měla být proveditelná i praktickým lékařem ve spolupráci s gastroenterologem, ev. s chirurgem a onkologem. Použít pro frekvenci následných kolonoskopií lze např. algoritmus doporučovaný Českou gastroenterologickou společností (obr. 6).⁴

Doporučení onkologické společnosti zahrnuje provedení CT vyšetření břicha, pánve a hrudníku po šesti měsících po dobu dvou let a poté jednou ročně do pěti let společně s odběrem CEA po 3–6 měsících po dobu tří let a poté po šesti měsících po dobu pěti let, kolposkopii v režimu uvedeném výše.

DISKUSE

Značně je diskutována odlišnost mezi nádory pravého a levého kolon a rekta. Postižení pravostranné narůstá s věkem a je spojeno s významně horší prognózou. Rozdíl může sice souviset s vývojem, který je u těchto částí odlišný, nelze ale vyloučit ani mnohem prozaičtější pozdnější záchyt pravostranných karcinomů, což jim dává delší čas na horší diferenciaci, větší agresivitu a umožňuje snazší metastazování do jater. Nádory obou částí však mají i různou molekulárně biologickou charakteristiku (viz dále), různé je zastoupení jednotlivých histotypů, a tímto je tedy odlišná prognóza onemocnění i odpověď na protinádorovou léčbu.

Snaha o přesné cílení léčby vede k definici několika molekulárních subtypů adenokarcinomů tračníku. Nejnověji je používáno rozdělení na typ imunitní, kanonický, metabolický, mezenchymální a smíšený. Neznalost přítomných deregulací různých drah, genových hypermutací a přítomné angiogeneze nám však zatím na tyto informace nedovoluje vhodně terapeuticky reagovat. Studován je také význam nádorového mikroprostředí, které rozhodně nepředstavují pouze zánětlivé buňky.

Léčba pacientů s kolorektálním karcinomem, především metastatickým, je multioborová a klade vysoké nároky na dobré fungování v rámci týmu. Také díky tomu je při využití MR před neadjuvantní radiochemoterapií a po ní možno v případě graficky potvrzené remise zvolit vyčkávací taktiku a pacienta operovat mnohdy až v dlouhém odstupu v případě progrese nálezu.

ZÁVĚR

Terapie kolorektálního karcinomu prošla za uplynulých 20 let obrovskými změnami. Nejprve zavedení nových cytostatik oxaliplatiny a irinotekanu a následně přidání cílené léčby antiangiogenní a anti‑ EGFR vedly i u metastatických nádorů ke čtyřnásobnému prodloužení přežití. Současně dochází k posunu vlivem zlepšených možností diagnostiky onemocnění, ke zlepšení přispěly i moderní, přesnější a šetrnější možnosti ozáření a vývoj v chirurgii jak primárního nádoru, tak především metastáz v játrech nebo plicích, které v nedávné minulosti byly spojeny jen s minimální délkou přežití. Pokroky v histopatologii a molekulární genetice a rozvoj imunoterapie by prognózu tohoto onemocnění měly dále zlepšit.

Velkým přínosem by mělo být také zahájení screeningu, zatím se jej však účastní pravidelně asi polovina populace. Ten by měl vést především ke zvýšení četnosti záchytu prekanceróz a časných stadií onemocnění, která jsou kompletně léčena především chirurgicky, ev. ve spolupráci s onkology. V poslední době lze pozorovat rovněž trend snížení záchytu nádorů kolorekta v metastatickém stadiu. K tomu nejspíše přispívá lepší povědomost o onemocnění, častější prezentace ve sdělovacích prostředcích a postupné zlepšování návyků obyvatelstva. Velký význam má zdravější pestrá strava s vyšším obsahem ovoce, zeleniny a přísunem vlákniny, na kterou část populace přechází. Naopak přínosem není suplementace prakticky žádných potravinových doplňků, byť např. přísun kalcia, vitaminu D nebo podávání kyseliny acetylsalicylové je spojeno s pozitivními vlivy.

V řadě situací je rozhodování ohledně volby optimálního postupu značně složité a na definitivním rozhodnutí by se vždy měl podílet panel odborníků.

LITERATURA

1. Bujko K, Kepka L, Michalski W, Nowacki MP. Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomised trials. Radiother Oncol 2006;80:4–12. Wang et al.: Cochrane Database Syst Rev 2007.

2. De Caluwé L, Van Nieuwenhove Y, Ceelen WP. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD 006041.

3. Rahbari NN1, Elbers H, Askoxylakis V, et al. Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: meta‑analysis of randomized controlled trials. Ann Surg Oncol 2013;20:4169–4182.

4. Falt P, Urban O, Suchánek Š, et al. Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii. Gastroenterol Hepatol 2016;70:523–538.

5. Overman MJ, et al. Oral presentation at ASCO‑GI 2018.

6. www.svod.cz

7. Tesařová P, Vokurka S a kol. Onkologie v kostce. Praha: Current Media, 2018.

8. Modrá kniha ČOS, 25. vydání, 3/2019.

Zdroj: MT