Co naznačují výsledky studií hodnotících bezpečnost a účinnost inhibitorů COX-2
Již od konce minulého století, kdy se Felixu Hoffmannovi podařilo acetylací salicylátu získat kyselinu acetylsalicylovou, je jako dosud vůbec nejdéle a nejvíce užívaný lék vůbec pacientům na celém světě podáván Aspirin. Nesteroidní antiflogistikaaanalgetikaúdajněužívávmnohachronickýchiakutníchindikacích k léčbě nejrůznějších zánětlivých, bolestivých a horečnatých stavů v celosvětovém měřítku každodenně na 30 milionů lidí. I když k původní kyselině acetylsalicylové přibylo postupně mnoho dalších látek (ibuprofen, naproxen, indomethacin, diclofenac, ketorolac, piroxicam, sulindac), mechanismus jejich terapeutického účinku zůstával dlouho nejasný. Teprve v roce 1971 J. R. Vane spolu s S. K. Bergströmem a B. I. Samuelssonem prokázali, že se tak děje prostřednictvím inhibice enzymu cyklooxygenázy (COX), tedy zablokováním produkce prostaglandinů (Vane, Bergström a Samuelsson získali v roce 1982 za objev prostanoidů a jejich fyziologických rolí včetně úlohy v patogenezi zánětu Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu). Tak byl současně nalezen spojovací článek mezi prostaglandiny a zánětem i objasněn mechanismus účinku nesteroidních antiflogistik. Vedle dobrodiní, které tyto léky přinášejí, však existují také nežádoucí účinky; chronické podávání působí negativně na cytoprotekci žaludeční sliznice a vyvolává gastropatie i krvácivé komplikace, snižuje renální průtok krve a inhibuje aktivaci trombocytů.
Dějství první – od Nobelovy ceny ke svůdné koncepci
Na konci osmdesátých let minulého století se podařilo zjistit, že schopnost katalyzovat kyselinu arachidonovou na prostacykliny nemá jediný enzym cyklooxygenáza, nýbrž dva izoenzymy – COX-1 a COX-2. Fyziologická, konstituční cyklooxygenáza 1 (COX-1) je trvale produkována tam, kde prostaglandiny sehrávají fyziologickou funkci (tedy zejména v žaludku a v ledvinách), zatímco indukovatelná cyklooxygenáza 2 (COX-2) je syntetizována teprve a pouze v místě zánětu na základě působení inflamačních faktorů. Další výzkumné práce pak ukázaly, že zatímco místem syntézy indukovatelné COX-2 jsou makrofágy, synoviocyty, fibroblasty,endotelie,mastocyty, neurony a bronchiální či střevní epitelie výhradně a pouze v místech a obdobích zánětu, konstituční COX-1 trvale vzniká v žaludku a střevním traktu, v cévním endotelu, trombocytech a ledvinách, aby zde plnila řadu fyziologických účinků. Proto tedy neselektivní inhibice COX klasickými nesteroidními antiflogistikypůsobícímizároveňnaoba typy cyklooxygenázy vykazuje vedle místního protizánětlivého působení i působení systémové a přináší tedy nutně vedle žádoucích i nežádoucí účinky. Z těchto poznatků se v polovině 90. let zrodila i zcela nová myšlenka – nebylo by možné inhibovat selektivně pouze indukovatelnou COX-2 a dosáhnout tak zmírnění až ústupu symptomů bez nežádoucích gastrointestinálních účinků?Dějství druhé – kdo by nechtěl vydělat?
Nové poznatky měly velmi brzy za následek vznik zcela nového segmentu farmaceutického výzkumu, vývoje a výroby a objevila se zcela nová skupina přípravků, které se v důsledku své schopnosti selektivně inhibovat COX-2 vyznačovaly protizánětlivou účinností srovnatelnou s klasickými nesteroidními antiflogistiky, avšak při nižším výskytu gastrointestinálních i dalších nežádoucích účinků.
…
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 4/2005, strana 6
Zdroj: