Co nového přineslo ESMO 2019?

Hlavní snahou ESMO je, aby pravidelné kongresy byly vždy těmi nejpřínosnějšími setkáními pro onkology, vědce, zástupce pacientů, novináře a farmaceutické společnosti z celého světa, aby se zde podělili o zkušenosti a informace, seznámili se s nejnovějším výzkumem a dosaženým pokrokem v onkologii a aby prezentovaná vědecká zjištění mohla být co nejefektivněji přetransformována do lepší péče o pacienty.

Co významného tedy přinesl letošní kongres ESMO 2019 v Barceloně?

Inhibitory PARP přetvářejí způsob léčby u karcinomu ovaria

Donedávna byl pokrok v léčbě tohoto u žen sedmého nejčastějšího karcinomu jen velmi pomalý. Benefit intraperitoneální chemoterapie a angiogenetických inhibitorů nedosáhl očekávaného rozsahu. První linie léčby stále spočívá na chemoterapii s karboplatinou a paclitaxelem. Přidání angiogenetického inhibitoru bevacizumabu vykazuje jen mírný benefit. Druhou linií léčby byla dosud chemoterapie na bázi platiny.

V současné době však můžeme sledovat velké pokroky při začlenění inhibitorů poly‑adenosindifosfát‑ribózo‑polymerázy (PARP) v pozdějších liniích léčby, obzvláště u pacientů s BRCA (BReast CAncer – tumor supresorové geny) mutantními tumory. Efektivita inhibitorů PARP a jejich kombinací s dalšími cílenými účinnými látkami je nyní využívána v ranějších liniích léčby. Na kongresu byly představeny příznivé výsledky hned tří studií (fáze III), které pravděpodobně povedou ke změně role inhibitorů PARP v léčbě nově diagnostikovaného pokročilého karcinomu ovaria.

Studie PRIMA/ENGOT‑OV26/ /GOG‑3012 u 733 pacientek potvrdila, že udržovací léčba niraparibem po chemoterapii na bázi platiny podstatně prodlužuje přežití bez progrese (PFS – progression‑free survival) ve srovnání s placebem. U pacientek s HRD+ (homologous recombination deficiency) došlo k více než dvojnásobnému prodloužení PFS (21,9 vs. 10,4 měsíce). Podobné výsledky přinesla i studie PAOLA‑1/ENGOT‑OV25, která sledovala účinnost inhibitoru PARP v kombinaci s bevacizumabem v první linii léčby. Výsledky prokázaly, že kombinace olaparibu a bevacizumabu jako udržovací léčby po chemoterapii na bázi platiny významně zlepšila PFS ve srovnání s placebem plus bevacizumabem (22,1 vs. 16,6 měsíce, u pacientek s mutací BRCA 37,2 vs. 21,7 měsíce).

A konečně třetí studie zkoumala inhibici PARP bez předchozí selekce pacientek podle mutace BRCA. Studie VELIA/ GOG‑3005 byla první studií fáze III testující účinnost veliparibu v přední linii léčby u 757 pacientek, kdy byla porovnávána léčba paclitaxelem a karboplatinou s přidáním veliparibu nebo bez něho. Veliparib užitý při prvoliniové chemoterapii, po níž byl veliparib podáván v udržující léčbě jako monoterapie, významně zvýšil PFS napříč celou zkoumanou populací (23,5 vs. 17, 3 měsíce), ještě většího benefitu bylo dosaženo v kohortě pacientek s mutací BRCA (34,7 měsíce vs. 22 měsíců).

„Nyní máme tři studie fáze III dokládající smysluplné zlepšení PFS při užití inhibitorů PARP v první linii léčebné terapie u pacientek s karcinomem ovaria přesahující skupinu pacientek s mutací BRCA, což rozšiřuje populace žen mající benefit z léčby inhibitory PARP. Úroveň deficience homologní rekombinace je však důležitá. Nejvýznamnější zlepšení bylo potvrzeno právě u pacientek s mutací BRCA,“ uvedla dr. Susana Banerjee (Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research). Prezentovaná data ukazují podstatné rozšíření role inhibitorů PARP v léčbě karcinomu ovaria. Niraparib, podobně jako olaparib, zásadně zvyšuje PFS jako udržovací léčivo, a to zejména u populace s HRD. Úspěšné výsledky vykazuje i veliparib, a to jak v udržovací léčbě, tak i při užití v kombinaci s prvoliniovou chemoterapií. V současné době pokračují další studie fáze III zkoumající účinnost a bezpečnost léčby inhibitory PARP v kombinaci s imunoterapií a očekává se, že přinesou další zlepšení léčby tohoto onemocnění.

Inhibitory CDK4/6 v léčbě před‑ i postmenopauzálních žen s HR+/HER2–

Data prezentovaná na ESMO potvrdila, že kombinovaná terapie inhibitory cyklin‑depedentní kinázy 4/6 (CDK4/6) s endokrinní léčbou konzistentně a signifikantně zlepšuje výsledky léčby u pacientek s hormonálně pozitivním, HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu. Výsledky byly potvrzeny hned v několika studiích (MONARCH 2, MONALEESA‑3, PALOMA‑3) a v různých liniích léčby bez ohledu na to, jaké endokrinní terapie bylo použito.

U všech tří inhibitorů CDK4/6 bylo již dříve potvrzeno prodloužené přežití bez progrese v různých liniích léčby HR+/HER2– karcinomu prsu v kombinaci s NSAI nebo fulvestrantem. Nové výsledky všech tří zmíněných studií ukázaly, že došlo ke zlepšení celkového přežití (OS) u těchto pacientů při kombinaci fulvestrantu s abemaciclibem/ribociclibem/ palbociclibem. V těchto studiích byly zastoupeny pacientky s různým stupněm endokrinní rezistence, navíc studie MONALEESA‑3 zahrnovala také kohortu postmenopauzálních pacientek, které byly léčeny inhibitorem CDK4/6 a fulvestrantem v první nebo druhé linii léčby. Jde o první studii ukazující benefit OS při kombinované terapii s fulvestrantem u této skupiny žen.

Všechna prezentovaná data podle prof. Nadii Herbeckové (University of Munich) ukazují vynikající a konzistentní výsledky, a navíc výsledky z první linie léčby potvrzují, že k léčbě inhibitory CDK4/6 by se mělo přistupovat v co možná nejčasnějším stadiu onemocnění. I přes nová zjištění stále zůstává řada otázek, např. zda preferovat některý z inhibitorů u konkrétních podskupin onemocnění nebo jaké je nejlepší sekvencování léčby – pokud léčíme pacientku inhibitorem CDK4/6 s fulvestrantem v první linii, jaký režim by měl být zvolen v dalších liniích léčby?

Tyto otázky mohou být důležité zejména pro pacientky s mutací tumoru PIK3CA, např. data prezentovaná na jednom z prezidentských sympozií spolu s již publikovanými údaji posílila indikaci inhibitorů CDK4/6 s endokrinní léčbou jako standard terapie pro pacientky s HR pozitivním/HER2 negativním karcinomem prsu. „Existují jemné rozdíly v bezpečnostním profilu mezi těmito třemi inhibitory a doporučeními v jejich managementu. Výběr toho nejsprávnějšího by měl být založen na individuální charakteristice pacientky a předchozí léčbě. Nežádoucí účinky této léčby jsou se správnými znalostmi a tréninkem zvladatelné. Je třeba si uvědomit, že ne každé pacientce se dostane možnosti druhé linie léčby – některé jsou příliš nemocné nebo již další léčbu podstupovat nechtějí, neměli bychom jim tedy odepírat tyto léky, obzvláště nyní, kdy již víme, že je u nich potvrzen klinicky významný vliv na přežití,“ uvedla prof. Herbecková.

Blížíme se k bodu zvratu u metastatického karcinomu prostaty?

Nové výsledky cílené léčby a imunoterapie, prezentované na kongresu ESMO, pravděpodobně změní klinickou praxi v léčbě metastatického karcinomu prostaty. Takovému závěru nasvědčují poznatky získané ze studií PROfound a Check Mate 9KD.

Multicentrická randomizovaná studie fáze III PROfound hodnotila efektivitu a bezpečnost olaparibu oproti enzalutamidu nebo abirateronu u 387 pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, u kterých selhala předchozí hormonální léčba a mají tumorovou mutaci v jednom z 15 genů zahrnutých v homologní rekombinační opravě (homologous recombination repair – HRR). Studie prokázala klinicky smysluplný benefit u radiologického PFS u léčby olaparibem u mužů s mutací BRCA1, BRCA2 a ATM. Užití olaparibu rovněž ukázalo zlepšení u poměru objektivní odpovědi (objective response rate – ORR). Olaparib snížil riziko progrese nemoci o 66 procent u pacientů s alteracemi v BRCA1, BRCA2 a ATM. U mužů s mutacemi v genech HRR pak bylo riziko progrese sníženo o 51 procent.

Novou naději na efektivnější léčbu dávají i výsledky studie fáze II CheckMate 9KD. Tato studie hodnotí kombinovanou léčbu nivolumabem s docetaxelem, rucaparibem nebo enzalutamidem. Získaná data ukazují, že kombinace fungují, přesto je k ověření efektivity imunoterapie v léčbě karcinomu prostaty zapotřebí získat více údajů.

Prof. Silke Gillessenová Sommerová (University of Manchester, UK) mimo jiné říká: „Měli bychom se obecně stavět kladně vůči efektivitě kombinací imunoterapie a chemoterapie, ale potřebujeme získat více dat, než uvedeme nějaké závěry. Potřebujeme zjistit, proč někteří pacienti mají hlubokou a trvající odpověď na léčbu inhibitory PARP a imunoterapii, a odhalit, jak toho můžeme dosáhnout i u dalších pacientů.“

Nadějné aktualizované výsledky studie BEACON pro pacienty s CRC

Studie BEACON poprvé ukázala, že léčba kombinací tří cílených účinných látek – encorafenibu, cetuximabu a binimetinibu – vede k lepším výsledkům u pacientů s metastatickým karcinomem kolorekta pozitivním na mutaci BRAF V600E, u kterých selhala prvoliniová léčba. Tato terapie trojkombinací vyvolává silnou inhibici aktivity BRAF kinázy u uvedených pacientů.

U pacientů s pokročilým karcinomem kolorekta (colorectal cancer – CRC) i dalších onkologických onemocnění je přítomnost mutace BRAF asociována se špatnou prognózou. Jak se ale ukazuje, nové možnosti léčby a specifické genomické testy mohou mít pro tyto pacienty významný přínos. Výsledky studie BEACON pak ukázaly bezprecedentní zlepšení mediánu OS v druhé linii léčby CRC. Jak říká prof. Andres Cervantes (Hospital Clinico Universitario de Valencia, Spain), klinické hodnocení BEACON je klinickou praxi měnící studie, jež ukázala benefit léčebného režimu, který se v zásadě vyhýbá užití chemoterapie. I když tato kombinace byla zatím ověřena jen pro 2. linii léčby, zaslouží si rozšíření i do první linie léčby. Pozitivní zprávu přinesla i další retrospektivní studie se 75 pacienty s mutací BRAF V600E, která ukázala, že ke zlepšení výsledků léčby u této kohorty nemocných dochází po chirurgické resekci jaterních metastáz.

Zdroj: MT