Co očekávat od inhibitorů ACE nad rámec léčby hypertenze?
Součástí programu výroční konference České společnosti pro hypertenzi v Mikulově byla i přednáška prof. MUDr. Jiřího Widimského, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN. Ten ve svém sdělení nabídl komplexní pohled na inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi). Hovořil nejen o přímém antihypertenzním působení těchto léků, ale také o jejich dalších, převážně metabolických účincích. Přednášku podpořila společnost Mylan.
Základní princip antihypertenzního účinku ACEi je dobře popsán. V systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) tato léková skupina zabraňují přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II a tím snižuje produkci aldosteronu a jeho působení na angiotenzinové receptory. Toto je známé více než 60 let, v průběhu následujících dekád docházelo k zpřesňování a rozšiřování tohoto fundamentálního poznatku. „Cirkulující i tkáňový angiotenzin II má poměrně široké spektrum účinků, z klasického pohledu jeho inhibicí dosáhneme snížení krevního tlaku blokací přímé vazokonstrikce a snížením sekrece aldosteronu, což vede k poklesu tlaku u pacientů, kteří mají primární hypertenzi, ale nemají primární hyperaldosteronismus,“ uvedl prof. Widimský. Z dalších cest ovlivnění krevního tlaku lze uvést například redukci vylučování katecholaminů z nervových zakončení sympatiku i nadledviny, potlačení arteriálního baroreceptorového reflexu a zvýšení hladiny prostaglandinů a bradykininů v tkáních. „Některé práce dokonce vyzdvihují tento efekt prostaglandinů a bradykininu nad klasickou blokaci angiotenzinu II v systému RAAS, ale názory na tento koncept jsou značně rozporuplné,“ řekl prof. Widimský.
V posledních letech na sebe poutá pozornost ANG 1–7, vazodilatační peptid, který vzniká aktivitou angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE 2) z angiotenzinu II. Z aktuálních studií se zdá, že účinky ANG 1–7 mohou in vivo do určité míry vyvažovat efekt angiotenzinu II.
Inhibitory ACE jsou dlouhodobě vnímány jako účinná a bezpečná antihypertenziva vhodná jak pro monoterapii, tak pro kombinační léčbu. V současnosti mají klinici k dispozici velké množství přípravků s dlouhou dobu účinku, které je možné dávkovat pouze jedenkrát denně. Od krátkodobě působících přípravků se pro rutinní užívání ustupuje, své místo mají pouze jako SOS medikace. Zajímavé je podle prof. Widimského srovnání antihypertenzního potenciálu v čase u středně dlouze působícího léku (enalapril) a dlouhodobě působícího přípravku (trandolapril). Ve studii z roku 1998 byl sledován pokles krevního tlaku u pacientů při nejvyšší koncentraci léčiva v krvi, poté při nejnižší ještě zaznamenatelné hodnotě a poté v odstupu 24 hodin. Při vrcholových koncentracích činil pokles u obou skupin v průměru kolem 16 mm Hg oproti výchozímu měření, asi o 1 mm Hg byl potentnější enalapril. V dalších měřeních pak výrazně lepších výsledků dosahoval trandolapril, který výrazně lépe snižoval tlak jak při nejnižší koncentraci, tak i po dalších 24 hodinách, kdy přetrvával efekt snížení tlaku o 8 mm Hg oproti 1 mm Hg u enalaprilu. Za těmito výsledky s největší pravděpodobností stojí duální eliminace a výrazná lipofilita trandolaprilu, u něhož inhibice ACE přetrvává i 72 hodin po vynechání dávky léku. Podle prof. Widimského se jedná o nenápadnou, ale významnou výhodu, která se může zúročit u pacientů s nízkou compliance, kteří si často vybírají tzv. lékové prázdniny.
Kromě antihypertenzního působení vykazuje dlouhodobá léčba ACEi další aditivní pozitivní účinky. Léky z této skupiny vyšly jako superiorní v desítkách mortalitních studií (např. ASCOT, ALLHAT). S jistou mírou zjednodušení se dá říci, že mortalitu snižují zásahem do začarovaného kruhu hypertenze – ateroskleróza – akutní srdeční příhody – srdeční selhávání – remodelace myokardu, a to hned na několika úrovních zároveň. Z těchto kardioprotektivních účinků nemocní profitují především díky zpomalení hypertrofických změn levé komory srdeční i regrese hypertrofické stěny cévní. Z léčby ACEi mají prospěch pacienti s chronickým srdečním selháním včetně pacientů s asymptomatickou dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu. To dokládá i studie TRACE, která srovnávala pacienty po infarktu myokardu léčené trandolaprilem se skupinou bez ACEi v terapii. V rameni s trandolaprilem bylo při čtyřletém sledování dokumentováno snížení incidence fibrilace síní o 55 procent a redukce rozvoje diastolického srdečního selhání. Léčba ACEi zde vedla k nižší celkové mortalitě (graf 1).
Souhrnně jako skupina léčiv mají ACEi neutrální a pozitivní metabolické účinky – jde například o snížení inzulinorezistence, zpomalení progrese diabetické nefropatie a o nefroprotekci nezávislou na cílovém krevním tlaku.
Kromě monoterapie jsou ACEi hojně využívány v rámci kombinační léčby s tím že jako výhodná se jeví kombinace s blokátory kalciových kanálů (BKK). Proběhla řada studií, z nichž vzešly důkazy pro takový postup především u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem (komorbidity jako diabetes mellitus 2. typu, nefropatie, manifestní ateroskleróza).
Fixní kombinace trandolaprilu a verapamilu má kromě všech výše zmíněných účinků ACEi při aditivním efektu BKK (zpomalení srdeční frekvence prodloužením AV převodu) v součtu i antiarytmický potenciál, který přetrvává až 48 hodin od poslední dávky.
Poměrně málo bývají citovány a zmiňovány studie týkající se takové kombinace u diabetiků. Této populaci se věnovala například studie INVEST, kde bylo prokázáno příznivé metabolické působení kombinace trandolaprilu a verapamilu. Pacienti s touto terapií vykazovali po 24 týdnech léčby významný pokles glykovaného hemoglobinu oproti skupině s terapií enalapril/ hydrochlorothiazid. Dále u pacientů dlouhodobě užívajících kombinaci trandolapril /verapamil byl prokazatelně nižší primozáchyt diabetu. Na prevenci vzniku nefropatie a proteinurie se zaměřila studie BENEDICT, kde byla po 48 měsících při léčbě kombinací trandolaprilu a verapamilu oproti placebu prokázána nižší incidence mikroalbuminurie o 61 % (graf 2).
Profesor Widimský zdůraznil, že i při léčbě ACEi je nutné myslet na některé časté interakce, případně s nimi počítat a monitorovat je.
Při současné léčbě thiazidovými diuretiky je interakce spíše pozitivní, s touto skupinou fungují ACEi jako velmi potentní antihypertenziva. Kalium šetřící diuretika zvyšují riziko významné hyperkalemie. U psychiatrických pacientů léčených lithiem je vhodná monitorace plazmatických koncentrací, neboť snížením renální exkrece hrozí toxické působení lithia.
Z běžných nežádoucích účinků připomeňme hypotenzi po první dávce léků, převážně u krátkodobě působících přípravků, dále je to hyperkalemie, která však u jedinců bez patologického postižení ledvin není průměrně vyšší než 0,5 mmol (opakovaně prokázáno ve studiích), kašel, angioedém. Je také nutné počítat se zhoršením renálních funkcí, zvláště u nemocných s chronickým srdečním selháním a u nemocných s chronickým onemocněním ledvin. Tato deteriorace přichází zpočátku léčby. V průběhu terapie naopak může dojít nejen ke stabilizaci, ale i ke zlepšení renálních funkcí.
Inhibitory ACE tak v souhrnu představují nezastupitelnou skupinu antihypertenziv s řadou výhod, jako je nefro‑, kardio- a angioprotektivita. Jsou mezi nimi přípravky s příznivým farmakokinetickým profilem umožňujícím pro pacienty komfortní dávkování jednou denně. Představují léky volby mimo jiné u nemocných s nefropatií, diabetes mellitus, hypertrofií levé komory, srdečním selháním a po infarktu myokardu. Absolutních kontraindikací těchto léků je málo – patří sem těhotenství, stenóza renálních tepen, hyperkalemie a angioedém v anamnéze.
Zdroj: MT