Co přinášejí do praxe nová doporučení Evropské kardiologické společnosti

V první den virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, který se konal od 18. do 20. listopadu 2020, proběhlo satelitní sympozium podpořené společností Pfizer, které si vzalo za úkol zmapovat dopad aktuálních guidelines ESC (European Society of Cardiology) do každodenní praxe zejména ve smyslu profylaxe systémové embolizace u fibrilace síní.

Centrem zájmu vedle fibrilace síní byly i možnosti léčby polymorbidního pacienta a problematika kombinované antikoagulační antitrombotické léčby právě ve světle nejnovějších odborných doporučení ESC.

Jak se ukazuje, pacienti s fibrilací síní (FS) mají významně závažnější průběh a těžší následky ischemické cévní mozkové příhody (iCMP), neboť u nich častěji dochází k uzávěrům velkých mozkových tepen spojeným s větším rozsahem ischemického poškození mozkové tkáně a těžšímu neurologickému postižení. To má za následek vyšší mortalitu a morbiditu těchto nemocných. Navíc je FS spojena s vysokým rizikem recidivy iktu a o 30 procent vyšším rizikem mortality. Klíčovým momentem prevence se proto stává včasná detekce FS.

… v pátrání po fibrilaci síní

Na to, jakým způsobem nejúčinněji pátrat po FS v kontextu rizika ischemické CMP, se ve své přednášce zaměřil doc. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., z Komplexního cerebrovaskulárního centra Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Za specifickou podskupinu pacientů s ischemickou CMP, kteří mohou mít nezjištěnou FS, označil pacienty s tzv. kryptogenní mrtvicí. U těchto pacientů není obvykle příčina mrtvice zřejmá nebo zůstává nezjištěna a bylo zpětně prokázáno, že velká část z nich má paroxysmální FS. Navíc u těchto pacientů často charakter ischemického postižení mozkové tkáně svědčí o embolizačním mechanismu vzniku iktu.

„Důležité je to, že se u nich neobjevují jiné běžné příčiny a rizika mozkové mrtvice. Nejčastější příčinou iktu u této skupiny pacientů bývá nerozpoznaná a nezjištěná paroxysmální FS. U pacientů s kryptogenním iktem je velmi důležité detekovat FS, protože právě tito pacienti jsou nejvíce ohroženi recidivou iktu, která s věkem narůstá, a dostávají se do stejného rizika jako pacienti s již známou FS,“ uvedl doc. Šaňák.

Jak tedy u pacientů s ischemickým iktem postupovat, abychom se dopátrali paroxysmální FS? Jak doc. Šaňák dodává, pokud se spokojíme jen s rutinním EKG při příjmu, což se bohužel ještě někdy děje, je pravděpodobnost záchytu paroxysmální FS jen mezi dvěma a třemi procenty. Naopak výsledky studie EMBRACE, ve které podstoupila náhodně vybraná polovina pacientů s kryptogenní mrtvicí 30denní holterovský monitoring EKG, ukázaly záchyt FS u více než 16 procent pacientů. Výsledky zmiňované studie jasně dokumentují význam dlouhodobého holterovského monitoringu EKG u pacientů s kryptogenním iktem.

Doporučení Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP z roku 2018 nabádají provádět dlouhodobý holterovský monitoring EKG k detekci paroxysmální FS zejména u pacientů s kryptogenní CMP, zvláště v případě klinických nebo radiologických známek svědčících pro embolizační mechanismus vzniku mrtvice nebo v případě laboratorních či echokardiografických charakteristik přítomných u pacientů s FS. Může se jednat o větší velikost levé síně (LS) nebo abnormální morfologii ouška LS či o vysoký počet supraventrikulárních extrasystol detekovaný během 24hodinového EKG holterovského monitorování.

V tomto duchu se nesou i nejnovější doporučení European Society of Cardiology (ESC) z letošního roku pro detekci paroxysmální FS, která doporučují aktivně pátrat po FS u pacientů s kryptogenní CMP. I z nich vyplývá, že pouhé EKG nestačí a pacienty je třeba monitorovat delší dobu, vhodné je zvážit i jiné možnosti mimo neinvazivní monitoring; např. použití implantabilního srdečního monitoru.

V případě zjištění FS jako příčiny ischemické CMP by dnes měla být v sekundární prevenci lékem volby bez diskusí nová perorálně užívaná antikoagulancia (NOAC). Výběr je podmíněn individuálním pacientem, přičemž bychom měli vždy zvažovat jak bezpečnost, tak jeho účinnost v daném případě.

I přes současný stav, kdy je k dispozici řada nových antikoagulancií a řada nových doporučení, existuje stále řada výzev, zejména v sekundární prevenci, které je potřeba řešit. Patří sem zejména:

• individualizovaný přístup;
• správná dávka – časté je, zejména u starších pacientů, tzv. poddávkování; 
• pacienti starší 80 let, kteří jsou velmi rizikovou skupinou: jedná se o fragilní jedince s vysokým rizikem pádů a dalších závažných chorob, které mohou limitovat antikoagulaci. Z pohledu antikoagulační terapie jde o nejrizikovější pacienty, jde‑li o recidivu iktu a komplikací spojených s antikoagulační léčbou.
• antikoagulace (AK) po mozkovém krvácení u pacientů s FS – i zde stále ještě existuje řada mýtů a obav, které brání u seniorů antikoagulační léčbu nasazovat. Jak potvrzuje řada studií, např. studie PREFER, riziko iCMP vzrůstá s věkem více než riziko krvácení, absolutní benefit z AK byl nejvyšší u velmi starých pacientů, což ukazuje, že i u těchto pacientů je namístě zvažovat AK terapii. Navíc metaanalýza těchto studií potvrdila, že bezpečnostní profil NOAC u starších pacientů s FS je konzistentní s celkovou populací. I další práce srovnávající NOAC u fragilních a starších pacientů s mladšími ukazuje, že ani v jedné z porovnávaných kategorií, např. riziko mrtvice/závažné krvácení/ všechna krvácení, nedochází k zásadnímu posunu rizika z pohledu AK terapie;
• problematika aktivního screeningu FS u pacientů nad 75 let. Guidelines ESC 2020 nabádají, abychom se na tyto pacienty zaměřili v primární prevenci, kde může být vysoké procento asymptomatických pacientů a potenciálně vysoké riziko CMP. V sekundární prevenci proto, že víme, že jde o pacienty s vysokou pravděpodobností přítomnosti FS;
• sekundární prevence u pacientů s kryptogenní iCMP a vysokým skóre CHA₂DS₂‑VASc, které je podle dat některých studií sdruženo s FS. Zde by měla být léčba NOAC individuálně zvážena;
• sekundární prevence u pacientů s podtypem kryptogenní iCMP ESUS, tedy pacientů s embolizačním typem CMP. Studie NAVIGATE a RE‑SPECT ESUS ukázaly možný benefit z léčby NOAC u pacientů ≥ 75 let, bohužel tyto dílčí výsledky neumožňují změnu lékových doporučení. Výsledky studie ATICUS a ARCADIA s apixabanem se očekávají;
• pacienti s kryptogenní iCMP a nálezem AHRE (epizody síňové tachykardie) na EKG holteru, o nichž víme, že se u nich do budoucna může vyvinout klinicky asymptomatická FS spojená s rizikem iCMP. Pohled na tuto problematiku se aktuálně rovněž mění. U pacientů velmi rizikových z pohledu iCMP by měla být individuálně zvážena léčba NOAC, což je zásadní posun z pohledu sekundární prevence cévních mozkových příhod;
• problematika mozkového krvácení a pacienta s FS. Jde o nejrizikovější situaci, která se objevuje častěji u pacientů na warfarinu, může k ní ale výjimečně dojít i u pacientů na NOAC. Je namístě zmínit, že není třeba paušálně odmítat opětovné nasazení AK. Při opětovném nasazení AK je však nutné zvažovat rizikové faktory, které způsobily mozkové krvácení nebo mohou způsobit jeho recidivu, zaměřit se na jejich kompenzaci, zvážit poměr rizika a benefitu u individuálního pacienta a preferovat vždy nejbezpečnější NOAC v daném případě. V případě absolutní kontraindikace AK je k dispozici případný mechanický uzávěr ouška levé síně.

„Pohled na frekvenci příčin ischemické mozkové příhody se v současné době mění. Nejčastější příčinou CMP je kardioembolizace, kdy je nejčastější fibrilace síní. Pacienti s kryptogenní mrtvicí jsou nejčastěji ohroženi paroxysmální FS, po které je potřeba aktivně pátrat, nejlépe dlouhodobým holterovským monitoringem EKG. V případě detekce FS u pacienta po iCMP bychom měli primárně nasazovat NOAC. Zapotřebí je vždy individualizovaný přístup a správná dávka, přitom je třeba vyvarovat se poddávkování. Pamatujme na to, že u starších pacientů je daleko častější a pravděpodobnější riziko nové iCMP než riziko závažného krvácení, a uvědomme si, že z antikoagulace nejvíce profitují nejrizikovější pacienti, tedy pacienti po ischemickém iktu a starší pacienti, u nichž jsou nejlepší volbou právě NOAC,“ shrnul doc. Šaňák na závěr své přednášky.

… v léčbě polymorbidního pacienta

V péči o polymorbidního pacienta je třeba vždy zajistit komplexní a multioborový přístup. Jak ve své přednášce uvedl MUDr. Jiří Orság, Ph.D., III. interní klinika FN Olomouc, všichni zainteresovaní odborníci by spolu měli komunikovat, aby výsledkem byla co nejlepší péče o pacienta. Kromě kontroly FS a rozhodnutí o AK léčbě je také třeba zaměřit se na přítomné komorbidity, zda jsou dobře diagnostikovány a správně léčeny. Z hlediska vlastní AK léčby stále platí:

• používat skóre CHA₂DS₂‑VASc (doporučení IA),
• OAC (orální antikoagulancia) jsou doporučována u pacientů s hodnotou skóre CHA2DS2VASc ≥ 2 u mužů, ≥ 3 u žen (doporučení IA),
• k hodnocení rizika krvácení je doporučeno užívat strukturované skóre (doporučení IB),
• u pacientů léčených VKA, kteří jsou často mimo terapeutické okno (např. TTR méně než 70 %), se doporučuje terapie NOAC (doporučení IB),
• samotná antiagregační léčba není doporučována jako prevence CMP u pacientů s FS (doporučení IIIA).

Důvodem, proč nejsou tato doporučení v praxi často respektována, je podle MUDr. Orsága skutečnost, že se rizikové faktory pro tromboembolismus a krvácení při antikoagulaci při FS překrývají. Jak ukazují data z roku 2016, i v USA je jen 40–50 procent pacientů adekvátně antikoagulačně léčeno, a to pouze v menšině NOAC. V ČR nebyla situace v roce 2015 o mnoho lepší.

Typický rizikový pacient s FS v ambulanci internisty:

• vyšší věk,
• renální postižení,
• komorbidity: arteriální hypertenze, ICHS, jaterní onemocnění,
• polypragmazie,
• fragilita,
• gastrointestinální vředová choroba.

Otázkou je, zda klinické studie s AK cílí i na tuto rizikovou populaci:

Věk – je sám o sobě rizikovým faktorem pro incidenci a prevalenci FS, ale i pro CMP a krvácení. Zaváděcí studie s NOAC zahrnují i pacienty nad 70 let a nad 75 let. Apixaban byl podáván i ve vysoce rizikové skupině nad 80 let a i zde byla prokázána jeho účinnost a bezpečnost lepší než u warfarinu.

Renální insuficience – s poklesem renální funkce narůstá rizikovost pacienta z hlediska CMP i krvácení, ale bohužel stejnou měrou klesá síla důkazů o použití AK. U pacientů s glomerulární filtrací nad 30 ml/s/1,7 m2 důkazy a studie existují a jednoznačně doporučují u těchto pacientů antikoagulaci pomocí NOAC. U pacientů ve stadiu onemocnění G5, s glomerulární filtrací pod 0,25 ml/s a u dialyzovaných pacientů důkazy pro jakoukoli AK chybějí, a tudíž by se používat neměla. Tam, kde jsou NOAC nasazena, je třeba se vyvarovat neindikovaného snižování dávek, ukázalo se, že snaha snížit riziko krvácení poddávkováním nebyla správná. Tito pacienti jsou nejen více ohroženi CMP nebo jinými systémovými embolizacemi, ale riziko krvácení se nesnížilo. „Tímto postupem pacientům neprospíváme, ale naopak je ohrožujeme a jde jednoznačně o postup non lege artis,“ připomněl MUDr. Orság s tím, že apixaban vzhledem k tomu, že je ledvinami vylučován jen málo, má bezpečnostní rozmezí větší, takže jej mohou užívat i pacienti s více sníženou renální funkcí s glomerulární filtrací pod 0,50 ml/s, což je oproti warfarinu velmi pozitivní.

Polypragmazie – narůstá s rostoucím věkem, se vzrůstajícím počtem souběžné medikace roste i četnost komorbidit. Navíc se vzrůstající medikací se zvyšuje mortalita a riziko CMP. Ve studii ARISTOTLE s apixabanem, kde užívaly přes tři čtvrtiny pacientů více než šest léků, bylo potvrzeno, že účinnost tohoto léku bez ohledu na počet užívané medikace je vyšší oproti warfarinu a naopak apixaban snížil krvácení.

Gastrointestinální krvácení – donedávna se uvádělo, že riziko GI krvácení je u NOAC vyšší než u warfarinu, což je nyní zpochybňováno. Doporučuje se u rizikových pacientů provést endoskopii GIT před zahájením léčby NOAC a zejména u pacientů s vyšším rizikem krvácení užívat inhibitory protonové pumpy (PPI)/blokátory H2. Ukázala se 50% redukce rizika krvácení u pacientů užívajících dabigatran a PPI (PPI má mírně lepší protektivní účinek oproti blokátorům H2, ale recentní metaanalýza to nepotvrdila). Pro pacienty s vyšším rizikem krvácení je doporučeno volit NOAC s příznivým profilem pro GI krvácení. U pacienta po závažném GI krvácení je otázkou individuálního přístupu, kdy je třeba zvážit faktory podporující nepodávání vs. opětovné zahájení AK u konkrétního pacienta.

V této souvislosti MUDr. Orság připomněl situace, kdy u pacientů s FS naopak NOAC nepoužívat. Určitě by se neměla používat u závažného jaterního selhání (Child‑Pugh C), u závažného renálního selhání, tedy u pacientů na dialýze a ve stadiu G5. Dále je nepodávat pacientům s umělou srdeční chlopní, pacientům se středně těžkou až těžkou mitrální stenózou, gravidním pacientkám a nemocným s aktivním nádorovým onemocněním, i když i zde začíná docházet k posunům. Dále pak u určitých hematologických poruch (anémie, trombocytopenie), při výrazné obezitě a v případě nitrosrdečního trombu.

„V roce 2020 již víme, že při indikaci AK v rámci prevence systémové embolizace u FS by obecně měla být preferována NOAC, protože prokázala oproti warfarinu jak lepší účinnost, tak i bezpečnost. Měli bychom se snažit antikoagulovat všechny pacienty, kteří jsou k AK indikováni, a nebát se toho ani u starých a polymorbidních pacientů, protože právě zde jsou v praxi rezervy. Apixaban je vhodným antikoagulanciem pro široké spektrum pacientů, včetně těch starších, polymorbidních, fragilních i pacientů s renální insuficiencí. K redukci dávek NOAC bychom měli přistupovat pouze ve skutečně indikovaných případech dle doporučení. Mít na paměti stavy, kde NOAC nejsou doporučována a kde si musíme vystačit s nízkomolekulárním heparinem nebo s warfarinem,“ shrnul MUDr. Orság.

… při kombinované antitrombotické léčbě

Problematika kombinované antitrombotické léčby je v praxi poměrně častá. Jak uvedl MUDr. Marek Hozman z Kardiocentra Nemocnice Karlovy Vary, asi 30 procent pacientů s FS trpí chronickou ICHS a 15 procent z nich vyžaduje revaskularizaci myokardu. Navíc pět až osm procent pacientů po perkutánní koronární intervenci (PCI) trpí konkomitantní FS a vyžaduje chronickou AK.

Pro predikci rizika krvácení nebo ischemických událostí u pacientů s FS nebo po PCI je dnes řada skórovacích systémů. Pokud však pacienti trpí FS a zároveň jsou po PCI, nelze tyto skórovací systémy použít spolehlivě a je třeba se spoléhat na klinické zkušenosti a rozhodovat na individuální úrovni. Do tohoto rozhodování se promítají faktory z jednotlivých systémů, na straně ischemického rizika je to např. věk, hypertenze, srdeční selhání, diabetes, starší lékové stenty, PCI žilního štěpu atd. Vyšší krvácivé riziko se může objevovat u pacientů s hepatální nebo renální insuficiencí, předchozím krvácením nebo rizikovou medikací.

Nabízí se otázka, zda u pacienta po PCI neponechat pouze duální antiagregační léčbu (DAPT) a vysadit na 12 měsíců warfarin. Proti tomu stojí např. studie z roku 2006 ACTIVE W (n = 6 706), která byla předčasně ukončena z důvodu vysokého výskytu iktů v rameni, které bylo léčeno jen DAPT, toto rameno bylo také zatíženo vyšším rizikem krvácivých komplikací. Ideální cestou u pacientů po PCI není ani léčba samotným warfarinem, což dokládají starší data z roku 1998.

Nutné je tedy použít kombinovanou antitrombotickou terapii. Jedná se ale o velmi dynamickou oblast, což se odráží i v časté aktualizaci nových doporučení. „Současný trend je velmi rizikovou trojkombinační léčbu zkrátit na co nejkratší možnou dobu,“ uvedl MUDr. Hozman s odkazem na retrospektivní analýzu dat Dánského registru (1997–2006, 118 606 pacientů) popisující riziko krvácení jednotlivých antitrombotických režimů. Zde se ukázalo, že trojkombinační léčba zvyšuje oproti warfarinu riziko fatálních a nefatálních krvácení zhruba 3,7×.

Jak se tedy v antitrombotických režimech pohybovat? Při hledání odpovědi vycházejme z pěti velkých randomizovaných studií. Studie WOEST porovnávala režimy založené na warfarinu a byla klíčová pro design dalších studií. Studie PIONEER‑AF byla první studií s NOAC (s rivaroxabanem), studie REDUAL‑PCI zkoumala bezpečnost dabigatranu, studie ENTRUST‑AF PCI edoxabanu. Unikátní design studie AUGUSTUS (s apixabanem) dovolil porovnávat i efekt kyseliny acetylsalicylové (ASA) oproti placebu. Primárním cílem všech těchto studií bylo krvácení, šlo tedy o bezpečnostní studie. Výsledky všech ukázaly, že docházelo ke snížení rizika krvácení, tudíž lze říci, že testované režimy jsou bezpečnější. Jak však MUDr. Hozman upozornil, problémem u kombinované antitrombotické léčby je hodnocení její účinnosti. „Asi není reálné, že bychom se v dohledné době dočkali randomizované studie, která by prokázala superioritu nějakého režimu ve smyslu ischemických událostí – k tomu bychom potřebovali data čítající cca 40 000 pacientů. Proto jsme odkázáni na data metaanalýz a subanalýz,“ vysvětlil.

Jedna z prezentovaných metaanalýz zahrnující devět studií (včetně pěti uvedených) neshledala rozdíl ve smyslu mortality mezi duální a trojkombinační léčbou. Potvrdila signifikantně vyšší výskyt velkých krvácení při trojkombinační terapii, pokud jde o účinnostní cíl (trombóza ve stentu), byl pozorován trend ve prospěch trojkombinační léčby nedosahující statistické významnosti. Trojkombinační léčbu tedy nemůžeme úplně ignorovat a eliminovat, ale měli bychom se zamýšlet nad tím, jak dlouho má trvat. Tím se zabývala studie ISAR TRIPLE (n = 614), kde pacienti v jedné větvi užívali šest týdnů trojkombinaci (C + ASA + VKA) a následně do doby šesti měsíců léčby dvojkombinaci (ASA + VKA), pacienti ve druhém rameni užívali trojkombinaci celých šest měsíců. Závěry studie lze shrnout tak, že přidání dalšího antiagregancia po šesti týdnech nepřináší významný klinický benefit. Ke stejným závěrům došla i subanalýza studie AUGUSTUS, která porovnávala dvě období léčby – prvního měsíce a od 31. dne do 180. dne. Potvrdilo se, že přidání ASA v prvním měsíci zvyšuje riziko krvácení a zároveň snižuje riziko ischemických událostí, ve druhém období se rovněž při přidání ASA riziko krvácení zvyšuje, ale není zde již patrný benefit ve snížení ischemických událostí.

Další důležitá subanalýza studie AUGUSTUS hodnotila pacienty s akutním koronárním syndromem (23,9 % AKS – konzervativní léčba, 37,3 % AKS + PCI). Studie AUGUSTUS jako jediná zařadila pacienty s indikací konzervativního postupu; dosud se předpokládalo, že jde o skupinu s vyšším krvácivým rizikem. Zde se však ukázalo, že konzervativně léčeni byli převážně pacienti mladší a spíše ženy (skóre CHA₂DS₂‑VASc a HAS‑BLED bylo srovnatelné, redukovanou dávku apixabanu obdržel napříč skupinami podobný počet pacientů – 10 %). Ukázalo se, že přidání apixabanu místo warfarinu redukovalo riziko krvácení, naopak ASA místo placeba zvyšovala riziko krvácení 1,5–2×. V porovnání se zřejmě nejšetrnějším režimem apixaban + PCB + inhibitor P2Y12 docházelo v režimu VKA + ASA + inhibitor P2Y12 ke dvoj‑ až čtyřnásobnému vzestupu krvácivých komplikací. Apixaban kromě jiného také představoval benefit ve smyslu snížení cílů účinnosti (úmrtí nebo hospitalizace a úmrtí nebo ischemická příhoda) především u pacientů, u nichž byl akutní koronární syndrom léčen konzervativně.

Další indikací chronické antikoagulační léčby je žilní tromboembolismus. Metaanalýza studií s NOAC u pacientů s žilním tromboembolismem dochází k závěru, že kombinační antitrombotická léčba signifikantně zvyšuje riziko krvácení; pokud jde o účinnost, není pozorován rozdíl a patrný je numerický trend (ne statisticky signifikantní) ke snížení krvácení, pokud porovnáme NOAC s antiagreganciem vs. warfarin s antiagreganciem.

Kombinovanou antitrombotickou léčbu upravují doporučení z roku 2020 pro:

• fibrilaci síní – po prodělaném AKS by celková doba kombinované léčby měla trvat 12 měsíců, je‑li indikace elektivní, měla by trvat jen šest měsíců. V obou případech je na zvážení podání ASA po dobu jednoho měsíce. Jako nepodkročitelné minimum trojkombinační léčby se uvádí doba hospitalizace.
• akutní koronární syndrom bez elevací úseku ST – jako nepodkročitelné minimum je opět doporučena trojkombinační léčba po dobu hospitalizace, obligátně duální léčba do 12. měsíce s ohledem na individuální rizika pacienta. Zde se explicitně doporučuje zvážit podávání apixabanu.

„U pacientů po PCI vyžadujících chronickou antikoagulační léčbu existuje mnoho možných terapeutických režimů. Kombinace antiagregancií s NOAC představuje nižší riziko krvácivých komplikací v porovnání s režimy založenými na VKA. Data ze subanalýz a metaanalýz jednoznačně nenaznačují nižší účinnost stran ischemických událostí pro dvojkombinační režimy oproti trojkombinaci, ale určité numerické trendy patrné jsou. Selektovaná populace pacientů s vysokým ischemickým rizikem a nízkým rizikem krvácení může profitovat z trojkombinační terapie především během prvního měsíce po PCI,“ uzavřel MUDr. Hozman.

Zdroj: MT