Co přináší vildagliptin do moderní léčby diabetu 2. typu?

Hledání odpovědi na tuto otázku bylo hlavním tématem přednášky prof. MUDr. Martina Haluzíka, DrSc., z Centra diabetologie a Centra experimentální medicíny IKEM v Praze, která zazněla v rámci 57. diabetologických dnů Luhačovice. Ty se letos konaly virtuálně od 14. do 17. dubna.

Gliptiny (inhibitory dipeptidylpeptidázy‑4 – DPP‑4) spolu s agonisty receptoru GLP‑1 otevřely novou éru diabetologie 21. století. Využitím nových mechanismů účinků se léčba diabetu 2. typu stává mnohem bezpečnější a prognóza pacientů získává zcela jiné rozměry. Dochází nejen k prodloužení jejich životů, ale i k jejich zkvalitnění. Nová antidiabetika a inzulinová analoga sice činí diabetologii složitější, ale současně umožnila léčbu kombinovat a intenzifikovat zcela podle individuálních potřeb. Dnes již klasickým lékem pro léčbu diabetu 2. typu (D2T) se stal inhibitor DPP‑4 vildagliptin. Současná léčba D2T pomocí inhibitorů DPP‑4 se díky dobré účinnosti, minimálnímu výskytu nežádoucích účinků, potenciální kardioprotektivitě a ochrannému vlivu na β buňky pankreatu posouvá do stále časnějších stadií léčby tohoto onemocnění. Vildagliptin je jedním ze zástupců této lékové skupiny s prokázanou účinností a bezpečností u širokého spektra pacientů s D2T.

V úvodu přednášky připomněl prof. Haluzík aktualizovaný konsensus Americké diabetologické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) pro léčbu diabetu 2. typu z roku 2020. Přestože v něm do značné míry, zejména u pacientů s komplikacemi, dominuje léčba agonisty GLP‑1 a glifloziny, na mnoha místech stále figurují inhibitory DPP‑4, které jsou účinné a zároveň velmi bezpečné, jen s minimálním výskytem nežádoucích účinků.

Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2019, která vzbudila hodně pozornosti, by se u neléčených pacientů s diabetem a kardiovaskulárními (KV) komplikacemi vůbec neměl podávat metformin a léčba by se měla zahájit inhibitory SGLT‑2 nebo agonisty GLP‑1, nicméně i zde jsou jako lék další volby také doporučovány inhibitory DPP‑4, stejně jako ve třetím kroku po přidání metforminu. Je tedy evidentní, že dochází k posunu, jak bylo při zavedení inhibitorů DPP‑4 očekáváno, a to tím směrem, že tyto bezpečné léky postupně nahradí (a již nahrazují) deriváty sulfonylurey.

U pacientů, kteří již mají KV komplikace, např. srdeční selhání, nebo diabetické onemocnění ledvin, je na základě důkazů z klinických hodnocení rozumné zvážit a nasadit buď léčbu inhibitory SGLT‑2, nebo agonisty GLP‑1, avšak u řady pacientů tato indikace není. Jak již dnes víme, přes 30 procent pacientů s diabetem 2. typu již má nějaké KV onemocnění, ale 68 procent nikoli. Většina diabetiků 2. typu tedy sice nemá KV komplikace, avšak vyskytují se u nich KV rizikové faktory.

Dnes již víme, že časná intenzifikace léčby vedoucí k udržení dobré glykémie je základem oddálení komplikací diabetu. Intenzivní a včasná léčba snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s diabetem a onemocněním ledvin a zpomaluje progresi selhání ledvin. Máme důkazy pro kardioprotektivitu agonistů GLP‑1, v primární prevenci zejména pro dulaglutid, ale u pacientů bez přítomných kardiovaskulárních komplikací se nabízí daleko širší spektrum možností, které rozšířila studie VERIFY. Ta jednoznačně potvrdila, že časná kombinovaná terapie s vildagliptinem a metforminem oddaluje o dva roky nutnost nasadit další intenzivní léčbu.

Zásadní význam studie VERIFY

Odpověď na otázku, zda bychom měli farmakoterapii D2T začínat časnou kombinační léčbou, přináší studie VERIFY, jež zůstává jedinou studií, která testovala přínos iniciální kombinační léčby metformin + vildagliptin vs. metformin + placebo u diabetiků 2. typu hned po stanovení diagnózy. Za cíl si kladla odpovědět na otázky:

• zda budou pacienti s D2T profitovat z časné kombinační léčby hned po stanovení diagnózy,
• zda budou tito pacienti s D2T profitovat z časné kombinační léčby hned po stanovení diagnózy ve srovnání se sekvenční intenzifikací.

„Sekvenční intenzifikace je stále používána a je zastoupena i v odborných doporučeních, a to i navzdory tomu, že se domníváme, že by možná bylo lepší terapii začínat fixní kombinací,“ uvedl prof. Haluzík, který za důležitý moment u studie VERIFY označil rozdílnost její populace od ostatních studií. Zatímco jiné studie, které prokázaly pozitivní a významný efekt inhibitorů SGLT‑2 a agonistů GLP‑1, byly provedeny na populaci s vysokým KV rizikem a vesměs již s anamnézou KV komplikací, studie VERIFY pracovala s pacienty, kteří byli mnohem lépe kompenzováni a zároveň měli daleko kratší trvání diabetu. Populace byla lépe vyšetřena a méně kardiovaskulárně riziková. Vstupní kritéria do studie byla věk 18–70 let, BMI 22–40 kg/m², HbA_1c 6,5–7,5 % (48–58 mmol/mol), eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², diagnóza D2T ≤ 24 měsíců, dosud neléčení pacienti nebo maximálně čtyři týdny na metforminu, randomizováno bylo přes 2 000 pacientů.

Primárním cílovým ukazatelem studie byl čas do selhání léčby, které bylo definováno jako HbA_1c vyšší než 53 mmol/mol. V případě selhání léčby byla nasazena další terapie. Pacienti byli po randomizaci zařazeni do skupiny časné kombinace metformin + vildagliptin nebo pokračovali v původní monoterapii s přidáním placeba. V případě selhání léčby (při kontrolách každé tři měsíce) byl pacientovi na kombinační léčbě přidán inzulin, u pacienta v placebové větvi došlo nejprve k převodu na kombinaci metformin + vildagliptin a poté mu byl případně přidán inzulin.

Časový medián do primárního selhání léčby u pacientů s primární monoterapií metformin + placebo byl 36 měsíců. Oproti tomu u pacientů s časnou kombinací metformin + vildagliptin dosahoval medián téměř 62 měsíců. „Jde o obrovský rozdíl a k rozevírání nůžek došlo velmi brzy, již šest měsíců po randomizaci a nasazení léčby,“ hodnotí výsledky prof. Haluzík s tím, že i čas do sekundárního selhání léčby, tedy po přidání třetího léku (inzulinu), byl také výrazně delší u skupiny s časnou kombinační léčbou. U pacientů léčených časnou kombinací došlo ke snížení rizika o 26 procent (HR = 0,74; 95% CI 0,63–0,86; p < 0,0001).

Hodnocení úspěšnosti při dosažení cílového HbA_1c pod 53 mmol/mol hovoří také jednoznačně ve prospěch časné kombinační léčby. Jednoznačný rozdíl je zřejmý již několik měsíců po zahájení studie, kdy se začíná lišit ve prospěch iniciální časné dvojkombinace. „Kdybychom chtěli pacienty kompenzovat perfektně, o což bychom se v časné fázi bezprostředně po diagnóze diabetu měli vždy snažit, rozdíl bude ještě významně větší. Počítáme‑li s HbA_1c pod 48 mmol/mol, je procento pacientů, kde těchto hodnot díky časné dvojkombinaci dosáhneme, podstatně vyšší. To jde samozřejmě ruku v ruce s ochrannou funkce β buněk a mikro‑ a makrovaskulárními komplikacemi, jak ukázala celá řada dalších studií,“ uvedl prof. Haluzík.

Jak doplnil, v obou větvích docházelo ke snižování tělesné hmotnosti pacientů, což je přikládáno právě účasti ve studii a pravidelným kontrolám. Jde o velmi pozitivní efekt, protože obecně diabetici 2. typu z dlouhodobého hlediska příliš nehubnou a současná situace spojená s onemocněním COVID‑19 s sebou navíc naopak přináší další přibývání na váze, s nímž se dnes diabetologové ve svých ordinacích setkávají stále častěji.

Jako zajímavý výsledek označil prof. Haluzík index HOMA‑B znázorňující funkci β buněk. Ten se významně zvýšil u časné kombinace, což znamená jasné zlepšení funkce β buněk, a naopak se mírně snížil u pacientů, kteří byli léčeni sekvenčně. „Toto zjištění naznačuje, že časná kombinační léčba vildagliptinu s metforminem zlepšuje i funkci β buněk a že tato terapie z dlouhodobého hlediska může do značné míry snižovat riziko selhání β buněk,“ doplnil.

Studie potvrdila, že bezpečnost léčby je srovnatelná v obou skupinách. Dokonce v přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) terapie došlo častěji ve větvi s iniciální monoterapií (5,3 % vs. 4,1 % na časné kombinační léčbě). Při podávání časné kombinační léčby se prakticky vůbec nezvyšují nežádoucí účinky, což je velmi důležité. Jak známo, při léčbě inhibitory SGLT‑2 nebo agonisty GLP‑1 bývá NÚ o něco víc. Zajímavé byly i výsledky týkající se času do výskytu první makrovaskulární příhody. Zde byl počet příhod u časné kombinace numericky nižší, rozdíl však nebyl statisticky významný.

V této souvislosti prof. Haluzík prezentoval pečlivě provedený japonský výzkum (The impact of vildagliptin on the daily glucose profile and coronary plaque stability in impaired glucose tolerance patients with coronary artery disease: VOGUE – A multicenter randomized controlled trial). Zde vědci při podávání vildagliptinu pacientům s prediabetem potvrdili, že s jeho podáváním se velmi významně snižuje glykemická variabilita, a tudíž zlepšuje kontrola glykémie. Zároveň ale zjistili, že také dochází ke stabilizaci aterosklerotického plátu. Za použití optické koherentní tomografie měřili intravaskulárně strukturu aterosklerotického plátu a prokázali, že tloušťka fibrózní čepičky, tedy obalu určujícího stabilitu plátu, se při léčbě vildagliptinem zvyšuje. Plát je tedy stabilnější a má nižší pravděpodobnost ruptury, a tudíž nižší pravděpodobnost KV příhody. „V tomto kontextu je škoda, že nemáme randomizovanou studii, která by se zaměřila právě na vliv vildagliptinu na KV příhody. Ve studiích fáze III vyšly tyto výsledky pozitivně, a i toto jsou zajímavá data, pro jejichž potvrzení by ale bylo zapotřebí randomizované studie,“ uvedl prof. Haluzík.

Posun v konsensu ADA a EASD

Konsensus ADA a EASD pro léčbu diabetu 2. typu z roku 2018 ještě uvádí, že nemáme dostatek důkazů, které by ukazovaly, že diabetes je na jeho začátku lepší léčit iniciální kombinací. Připouští sice existenci určitých důkazů, avšak jejich množství nepovažuje za dostatečné, zejména proto, že chyběly studie, které by jednoznačně prokazovaly, že dochází ke zpomalení progrese diabetu. To se ale velmi výrazně změnilo a díky výsledkům studie VERIFY byla doporučení aktualizována.

Současné evropské guidelines nově uvádějí, že iniciální kombinace inhibitoru DPP‑4 vildagliptinu s metforminem ukázala nižší výskyt sekundárního selhání kompenzace diabetu 2. typu ve srovnání s podáváním metforminu a se sekvenčním přidáváním metforminu s vildagliptinem. Podobně i aktuální doporučení ADA uvádějí, že časnou kombinaci je u pacientů zapotřebí zvažovat proto, aby byl prodloužen čas do selhání léčby.

„Léčba inhibitory DPP‑4 je nedílnou součástí terapeutického algoritmu diabetu 2. typu, kterou většina z nás velmi ráda používá. Výhodou jsou i fixní kombinace, které můžeme využívat, protože čím je léčba jednodušší pro pacienty, tím lepších výsledků lze dosahovat. Studie VERIFY prokázala superioritu časné kombinační léčby diabetu 2. typu ve srovnání s monoterapií se sekvenční intenzifikací. Velmi důležité je, že časná kombinační léčba byla spojena se zlepšením funkce β buněk, stejně tak důležité je i to, že tato kombinační léčba nebyla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků,“ shrnul MUDr. Haluzík s doporučením, že je třeba intenzivně využívat mnoha možností léčby D2T a volit tu, která nejvíce vyhovuje konkrétnímu pacientovi. A právě zde je stále velký prostor pro léčbu inhibitory DPP‑4,“ uzavřel prof. Haluzík.

Zdroj: MT