Co skrývá překvapení zvané metformin

Je všeobecně známo, že za vznikem diabetu 2. typu (DM2) stojí dva základní patofyziologické procesy, které se vzájemně ovlivňují a kombinují - dysfunkce beta-buněk pankreatu a inzulinová rezistence. "De Fronzo v loňském roce představil schéma ,osudového oktetu' a definoval v něm zatím osm poruch vyvolaných těmito dvěma klíčovými procesy. Naší současnou snahou je posunout léčbu tohoto onemocnění už do stadia prediabetického, tedy dlouho před vlastní manifestací choroby, před její diagnostikování. Souvisí to s vývojem makroa mikrovaskulárních komplikací, jejichž základy jsou položeny právě v tomto raném stadiu," říká doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., která vede Diabetologické centrum LF UK a FN v Hradci Králové.

Všechno ještě nevíme

Mechanismus účinku metforminu - v současnosti léku první volby u obézních i neobézních pacientů s DM2 - spočívá v útlumu glukoneogeneze. Děje se tak díky jeho schopnosti podporovat inzulinem zprostředkovanou supresi glukoneogeneze v hepatocytech. Dále snižuje glykogenolýzu a také hyperglykémii, patrně zvýšením transportu glukózy do svalů a snížením její absorpce v tenkém střevě. Díky metforminu klesá i oxidace volných mastných kyselin, což je velmi důležité pro snížení stupně inzulinové rezistence a nepřímo i pro zlepšení funkce beta-buněk.

"Mechanismus jeho účinku na buněčné úrovni dosud není plně prozkoumán, má se za to - a bylo to prokázáno i na krysích modelech hepatocytů -, že aktivuje signální enzym AMP aktivované proteinkinázy (AMPK), která vykazuje pleiotropní účinky na metabolismus glukózy a lipidů. V játrech může metformin také měnit metabolismus glukózy přes inzulinový receptor - tato hypotéza je v současnosti nejvíce akceptována," vypočítává A. Šmahelová.

Účinný i v prediabetické fázi

Výsledkem je velmi výrazný pokles glykémie (v průměru o 2,6 mmol/l nalačno) a glykovaného hemoglobinu. U nemocných, kteří zahajují léčbu na horším stupni kompenzace, se dosahuje ještě lepších hodnot. Důležité také je, že u diabetiků nedochází během léčby metforminem k nárůstu hmotnosti, spíše naopak. Tato molekula je podle A. Šmahelové inzulin šetřící a je účinná nejen v monoterapii, ale také ve všech známých fixních i nefixních kombinacích, což platí i pro inzulin podávaný některým diabetikům 2. typu: "Například u kombinace metforminu s vildagliptinem se ukazuje, že metformin efektivně tlumí proliferaci buněk duktálních vývodů pankreatu vyvolanou gliptiny, a ty zase snižují jeho negativní gastrointestinální účinky, jež však postihují jen malé procento nemocných.

Metformin také snižuje hmotnost při jeho kombinacích s léčivy, která ji v monoterapii zvyšují, což platí například pro deriváty sulfonylurey či inkretiny." V roce 2008 bylo v rámci preventivního programu zaměřeného na obézní jedince, u nichž byla zachycena některá z prediabetických poruch (glykovaný hemoglobin měli například vyšší než 4,4 % - byli tedy ohroženi manifestací DM2), jednoznačně prokázáno, že u významné skupiny těchto lidí metformin pozitivně ovlivňuje koncentraci krevního cukru. Po jeho užívání došlo tedy i zde k žádoucí úpravě glykémie a tato zjištění byla předloni implementována do guidelines Americké diabetologické asociace.

Kdy nepodávat

Metformin je vhodné začít podávat s jídlem, v dávce 500 mg 1-2× denně, a tu postupně navyšovat až na maximální účinnou dávku 3 g/den, samozřejmě s vhodným načasováním kombinační terapie. V případě objevení nežádoucích gastrointestinálních příznaků se doporučuje dávku snížit a po čase se opět pokusit o její zvýšení. Podávání metforminu má samozřejmě svá omezení, i když v této oblasti došlo v poslední době podle A. Šmahelové k přehodnocení některých kontraindikací. Nemocní starší 65 let a jedinci s mírným renálním poškozením mohou metformin, pokud jsou správně kontrolováni, bez obav užívat.

Totéž platí pro stabilizované pacienty se selhávajícím srdcem do stadia NYHA III. "V žádném případě jej však nesmíme podávat lidem se zhoršením renálních funkcí, v generalizované hypoxii a s akutním infarktem myokardu. Metformin je možné vysadit až večer, nikoli už 48 hodin před plánovaným kontrastním vyšetřením. Po vyšetření je ale možné metformin znovu podat až po řádné kontrole renálních funkcí za dva dny po výkonu," uvádí A. Šmahelová a závěrem dodává, že v oblasti předepisování metforminu (a perorálních antidiabetik obecně) máme stále co zlepšovat, protože podle dat ÚZIS z loňského roku téměř 1/3 třetina diabetiků 2. typu není v současnosti v České republice léčena žádným přípravkem z této skupiny, což je zjištění velmi neradostné.

Metformin a nádory

Zajímavá jsou některá data z posledních let, která ukazují, že metformin má ještě řadu systémových účinků, z nichž některé budu mít zřejmě významný klinický dopad. Systematicky se zkoumá především jeho protinádorové působení. "Například loňská retrospektivní britská studie sledovala více než 62 000 diabetiků. Zjistilo se, že léčba metforminem u nich snižovala výskyt nádorů na hodnoty 0,6, což je méně než v kontrolní populaci. Samotná sulfonylurea zvyšuje toto riziko na 1,36, a inzulin dokonce na 1,42," komentuje prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., přednosta III. interní kliniky 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Samostatně podávaný inzulin jednoznačně zvyšuje riziko vzniku tumorů, především karcinomu pankreatu a kolorekta. Přidání metforminu k inzulinoterapii toto riziko vrací zpět k hodnotám pro nediabetickou populaci, podobné poměry platí pro jeho kombinaci se sulfonylureou.

Jak to vlastně funguje?

Antidiabetické působení metforminu podle Š. Svačiny aktivuje AMPK, což inhibuje růst tumorů. "V jiné studii, publikované rovněž v loňském roce, se nádory vyskytovaly asi u 7,3 % diabetiků na metforminu - to je jednoznačný rozdíl vůči 11,6 % ze 4 085 nemocných, kteří metformin neužívali. Tyto hodnoty (snížení

Dokončení na str. C12

na 0,63) jsou platné i při adjustaci na pohlaví, věk, index tělesné hmotnosti, hodnoty glykovaného hemoglobinu, kouření a ostatní léky." V letošním roce byly publikovány výsledky studie GPRD, která sledovala riziko vzniku karcinomu prsu u více než 22 000 diabetiček starších 40 let, jež pět let užívaly metformin. Metformin zde zřejmě opět přes AMPK inhibuje aromatázu - důležitý enzym pro vznik tohoto tumoru - a jejich riziko se díky tomu snížilo na 0,44.

Literatura popisuje i možný mechanismus protektivního působení metforminu u vzniku karcinomu pankreatu, který se v diabetické populaci vyskytuje velmi často právě ve fázi prediabetu a na počátku vlastního onemocnění. Metformin aktivuje AMPK, což zřejmě poruší crosstalk mezi inzulin/IGF-1 receptorem a GPCR signál. Toto zjištění je dalším významným faktorem, který podporuje oprávněnost nasazení metforminu už v této rané fázi. Starší nizozemská studie ZODIAC (1 353 nemocných) z let 1998 až 1999 dokonce kvantifikovala dávku metforminu, která má nejsilnější protinádorový efekt. Denní dávka 1 000 mg například snižovala mortalitu na hodnotu 0,58.

Co je ještě ovlivněno

Studie UKPDS potvrdila ochranné účinky metforminu na kardiovaskulární systém. Jeho podávání redukovalo počet infarktů myokardu (oproti skupině se sulfonylureou a inzulinem) a vasoprotektivní efekt nezávisel na glykémii, lipidech, zánětu, hemostáze či endoteliální a destičkové funkci. "Je také známo, že diastolická dysfunkce souvisí s glykosylací kolagenu.

Metformin v experimentu na zvířeti tuto glykosylaci modifikoval a zlepšoval i diastolickou funkci. A jak působí na jiné systémy? Víme, že zlomeniny se u diabetiků vyskytují mnohem častěji - metformin výrazně snižuje počty fraktur a přímo diferencuje osteoblasty. V řadě studií bylo také potvrzeno, že zvyšuje počty ovulací a těhotenství, je tedy srovnatelný s jinými způsoby léčby sterility. Zajímavé je, že jeho podávání v graviditě není ve Spojených státech na rozdíl od Evropy omezeno," uzavírá Š. Svačina.

Zdroj: Medical Tribune