Přeskočit na obsah

Co vše stojí za programem CAR‑T v hematologii

Pražské hematologické dny představují mimo jiné prostor pro sdílení prvních zkušeností s inovativní léčbou hematologických malignit. Takovou prezentací bylo například sdělení MUDr. Františka Folbera, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno o prvním použití přípravku Yescarta v České republice.


Zkratka CAR‑T je dnes ve středobodu pozornosti hematologů. Tato čtyři písmena označují terapeutickou modalitu, která u několika diagnóz podle všeho znamená zásadní průlom. Jde o pacientovy vlastní T lymfocyty, do nichž je metodami genetického inženýrství vpraven chimérický antigenní receptor. Takto upravený T lymfocyt je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem a zároveň aktivovat i ostatní složky imunitního systému.

Dnes jsou k dispozici dva přípravky druhé generace založené na CAR‑T lymfocytech – axikabtagen ciloleucel (Yescarta) a tisagenlekleucel (Kymriah). Liší se například kostimulační molekulou (CD28 u přípravku Yescarta a 4‑1BB u přípravku Kymriah), poněkud rozdílné je také jejich současné vymezení indikací. U obou přípravků jde o relabovaný/ refrakterní difuzní velkobuněčný B lymfom po dvou či více liniích systémové léčby. U Yescarty se přidává primární mediastinální lymfom z B buněk, u Kymriah pak některé formy akutní lymfoblastické leukémie u dětí a mladých dospělých.

Tato léčba nyní začíná být dostupná i v České republice. Přípravek Yescarta byl českému pacientovi poprvé aplikován loni v prosinci na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno. O tom, co vše za tím bylo a jaké administrativní i zcela praktické překážky bylo před prioritní aplikací nutné překonat, hovořil koncem ledna na Pražských hematologických dnech MUDr. František Folber, Ph.D., který na brněnské klinice program CAR‑T vede. Připomněl, že současné postavení přípravku Yescarta stojí především na studii ZUMA 1. Ta byla poprvé prezentována v prosinci 2017 na zasedání American Society of Haematology (ASH) a simultánně publikována v časopise New England Journal of Medicine. Aktualizované výsledky pak byly zveřejněny na kongresu European Haematology Association v roce 2018. Do studie vstupovali nemocní s difuzním velkobuněčným B lymfomem, transformovaným folikulárním lymfomem (TFL) a primárním mediastinálním lymfomem (PMBCL). Museli být refrakterní k poslední chemoterapii anebo u nich musel být potvrzen relaps do dvanácti měsíců po poslední autologní transplantaci. Na studii fáze I se sedmi nemocnými bezprostředně navázala studie fáze II, která již měla dvě kohorty – v jedné byli nemocní s refrakterním DLBCL (n = 77) a v druhé pacienti s TFL a PMBCL (n = 24). Celkem CAR‑T dostalo 101 pacientů. U zařazených pacientů byl medián věku 58 let, starších 65 let byla čtvrtina. Dvě třetiny z nich měly za sebou tři a více linií léčby. Šlo tedy o populaci s dramaticky nepříznivou prognózou

Při hodnocení souboru všech nemocných se po podání CAR‑T dostavila odpověď u 82 procent pacientů, polovina nemocných dosáhla kompletní remise. Výsledek léčby CAR‑T byl tedy lepší, než se u nemocných v tomto stavu dá očekávat u jakékoli jiné terapie. „Celkové přežití po dvou letech je 51 procent, u nemocných s léčebnou odpovědí pak ještě více,“ uvedl MUDr. Folber s tím, že data z běžného klinického života nejsou s výsledky studie v rozporu. „Analýza americké databáze z reálné praxe publikovaná na posledním zasedání ASH hodnotila průběh léčby Yescartou u 295 pacientů. Ukazuje na dosažení léčebné odpovědi u dvou třetin nemocných, remise pak u poloviny,“ řekl MUDr. Folder a zmínil další práci zveřejněnou na ASH, podle které z podání Yescarty profitují i nemocní s infiltrací do CNS. „Podle závěrů studie je účinnost a bezpečnost léčby u těchto nemocných podobná jako u ostatních pacientů.“ Papírová fáze Poté se již MUDr. Folber věnoval tomu, co předcházelo první aplikaci přípravku Yescarta na jeho pracovišti. Proces certifikace si vyžádal několik měsíců. „Od společnosti Gilead jsme dostali dokumenty popisující odběr a odeslání mononukleárních buněk a také příjem, skladování a aplikaci samotného přípravku. Bylo ale nutné vytvořit celou řadu vlastních dokumentů.“ Šlo například o informované souhlasy, kontrolní seznamy, léčebné protokoly, protokoly profylaktické léčby nebo protokoly sledování pacienta, různé tabulky a žádanky.

Situaci komplikovalo to, že brněnské pracoviště některé problémy řešilo jako první v republice a ani v rámci Evropy zatím není vše zcela standardizované. „Mezitím Evropská hematologická asociace vydala návod, jak by centra měla postupovat při procesu certifikace, to je jistě užitečný nástroj,“ řekl MUDr. Folder a pokračoval: „Založili jsme zvláštní indikační komisi pro léčbu CAR‑T lymfocyty, mimo jiné jsme vytvořili indikační formulář, který slouží odesílajícím centrům. Bylo také potřeba vyřídit povolení pro vývoz odebraných buněk do zahraničí.“

Některá opatření byla ryze technická: Například v tkáňové bance bylo třeba upravit skladovací zařízení, protože kazeta s přípravkem měla jiný rozměr než kazety, které v Brně běžně používají.

Velká část úsilí se týkala zajištění maximální bezpečnosti léčby. „Museli jsme domluvit konzultující specialisty, včetně farmaceuta, neurologa a kardiologa, nezbytné bylo zajistit dostupnost tocilizumabu pro řešení případných nežádoucích účinků.“

Tým kliniky využil i příležitost, kterou program nabízí pro vlastní klinický výzkum: „Rozhodli jsme se například měřit proliferaci a perzistenci upravených T lymfocytů, hodnotit koagulopatii či sledovat koncentrace cytokinů.“

Samotnému vydání certifikace předcházel audit. Celý tým včetně sester a laborantů prošel školením. Proběhla i simulovaná zkouška celého procesu bez pacienta (tzv. Dry Run), do které byli zapojeni všichni, kteří přišli s materiálem do styku.

Certifikaci pro léčbu pacientů klinika získala v říjnu, poté již vše šlo rychle. „Za týden jsme indikovali prvního pacienta. Jednalo se o muže s mediastinálním velkobuněčným B lymfomem. Jeho onemocnění bylo diagnostikováno loni v červnu, na žádnou z léčebných linií se u něj nedostavila léčebná odpověď. Naše žádost byla schválena rychle a již po dvou týdnech došlo k aferéze, ta byla úspěšná, odebrali jsme 15 miliard mononukleárních buněk.“

 


Co vše ještě nevíme

Po aferéze však pacient dále progredoval, potřeboval tedy překlenovací terapii. „Zatím chybí studie, která by byla vodítkem pro to, jakou léčbu pro tento účel zvolit. My jsme nemocnému podali brentuximab vedotin v jedné dávce. Podle aktuálních francouzských dat, porovnávajících méně a více intenzivní režim překlenovací terapie, se zdá, že účinnost je srovnatelná, ale intenzivnější léčba je spojena s vyšší toxicitou včetně neurotoxicity.“ Nejasnosti přetrvávají i kolem využití radioterapie jako překlenovací léčby pro lokální kontrolu nádoru, a to jak z hlediska načasování, tak velikosti dávky.

Druhého prosince 2019 tedy v Brně podali přípravek na bázi CAR‑T poprvé. Pozornost týmu se soustředila na zvládání toxicity. „Je nutné být připraven na cytokinový syndrom, ten se objevuje u většiny pacientů, a to velmi záhy. Bývá nižšího stupně a podle zkušeností větších center se neopakuje, zpravidla jde o izolovanou epizodu. Je třeba mít připraven protokol pro zvládání této komplikace. Dalším specifickým očekávatelným nežádoucím účinkem je neurotoxicita. Ta je již méně častá, nastupuje o něco později a trvá o něco déle. Na rozdíl od cytokinového syndromu se může opakovat, prevencí je profylaktická antiepileptická léčba levetiracetamem. Náš nemocný nevybočoval z obvyklých mezí, již první den se u něj objevily febrilie bez dušnosti a bez hypotenze, byl tedy klasifikován cytokinový syndrom stupně jedna. Podávali jsme nesteroidní antiflogistika, přesto febrilie přetrvávaly po několik dní. Pacient tedy dostal jednu dávku tocilizumabu – monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 6. Některá centra podávala tocilizumab profylakticky, vedlo to sice ke snížení výskytu cytokinového syndromu, vznikají ale obavy z možného zvýšení rizika neurotoxicity.“

Jak upozornil MUDr. Folber, při léčbě tocilizumabem je nutné mít na mysli, že při podávání tohoto léku klesá výpovědní hodnota koncentrace CRP, ta nemusí stoupat ani při závažném zánětu.

Po podání tocilizumabu febrilie u pacienta ustoupily, neurotoxicita se neobjevila, došlo ale k rozvoji neutropenie a trombocytopenie. „Musíme si uvědomit, že v tu dobu byl pacient týden až deset dní po lymfodepleci. Jde o očekávanou komplikaci, která se samotným podáním CAR‑T nesouvisí. V této klinické situaci se nedoporučuje podávat růstové faktory, protože mohou vést ke zhoršení projevů cytokinového syndromu.“

K dalším komplikacím již nedošlo a pacient mohl být propuštěn do domácího ošetřovaní. První měsíc probíhaly kontroly dvakrát týdně, nemocný byl bez potíží. „Množství CAR‑T lymfocytů narůstalo, od prvního týdne do konce prvního měsíce se zvýšilo o dva řády. V den 35 prakticky všechny T lymfocyty u nemocného byly CAR‑T, koncentrace B lymfocytů byla nulová, jsou eliminovány aktivitou CAR‑T lymfocytů. U pacienta došlo k ústupu symptomů onemocnění – zvýšené teploty, kašle, slabosti, hubnutí, únavy, na CT jsme dokumentovali parciální regresi,“ shrnul MUDr. Folber první období po aplikaci s tím, že léčba dalších pacientů bude následovat. Připustil, že jedním z limitů rozšíření této terapie je její finanční náročnost. Ve spolupráci s plátci péče je však již připraven program na financování léčby CAR‑T z veřejného pojištění u definovaného množství pacientů.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Nejen ukolébavky

7. 12. 2021

Na svět ročně přichází asi 15 milionů předčasně narozených dětí. Různou, někdy dlouhou dobu žijí na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče.…

Krátce

7. 12. 2021

Co je nového u nealkoholické steatohepatitidy? Vzhledem k rostoucímu významu nealkoholického ztukovatění jater (NAFLD) a jeho zánětlivých projevů …

Dum spiro, spero…

7. 12. 2021

Jeden kongres, jedno sympozium, ale hned dvě témata – jednak CHOPN, jednak deprese. To, co je spojuje, jsou třeba smutná čísla ze statistik. Podle…