COVID‑19 u dětí a postavení CRP v imunitních pochodech

SOUHRN

Autoři se zabývají pandemií vyvolanou virem COVID‑19. Snaží se najít příčiny toho, proč tento virus ve světě způsobuje statisíce úmrtí dospělých, ale pro dětskou populaci není vážným problémem. Zatímco nezralá imunita může být pro děti ve věku do pěti let z hlediska ohrožení invazivními bakteriálními infekcemi (Haemophilus influenzae b → epiglottitis acuta) hrozbou, při infekci vyvolané koronaviry může znamenat výhodu. Autoři upozorňují, že C‑reaktivní protein (CRP), respektive jeho izoformy hrají významnou roli v imunitních dějích, a to jak převážně protizánětlivě působící nCRP, tak prozánětlivě účinkující izoforma mCRP.

Klíčová slova: COVID‑19 · pandemie · děti · vyvíjející se imunita · CRP a izoformy CRP

SUMMARY

The authors deal with the pandemic caused by the COVID‑19 virus. They try to find the reasons why this virus causes hundreds of thousands of adult deaths in the world, but it is not a serious problem for the child population. While immature immunity may be a threat to children under 5 years of age in terms of exposure to invasive bacterial infections (Haemophilus influenzae b → epiglottitis acuta), coronavirus infection may be an advantage. The authors point out that CRP or its isoforms play an important role in immune processes, both nCRP predominantly anti‑inflammatory and pro‑inflammatory role as an isoform of mCRP.

Key words: COVID‑19 · pandemia · children · developing immune system · CRP and isoforms CRP

ÚVOD

Dne 11. března 2020 charakterizovala Světová zdravotnická organizace (WHO) epidemiologickou situaci na naší planetě jako pandemii. Infekce šířící se všemi kontinenty, snad s výjimkou Antarktidy, byla vyvolána jedním ze skupiny betakoronavirů označeným jako 2 (SARS‑CoV‑2). Jeho příbuzné koronaviry – SARS a MERS – vyvolaly v uplynulých 20 letech epidemie v Asii. Pandemie viru oficiálně uváděného jako COVID‑19 přinesla během šesti měsíců miliony infikovaných a statisíce mrtvých. Odhalila nepřipravenost pozemšťanů na takovou biologickou katastrofu. Ukázala epidemiologickou a organizační neschopnost vést zápas s infekcí. Selhávají záchranné zdravotnické týmy a chybí jak materiální, tak personální zajištění pro akutní medicínu. Naštěstí to neplatí pro Českou republiku…

EPIDEMIOLOGIE

První epidemie začala koncem roku 2019 v milionovém centru Wu‑chan v provincii Chu‑pej v Číně. Zprávy a vědecké informace z Číny bohužel nepřicházely v potřebném čase a rozsahu. Přitom se jednalo o desetimilionové populace (jen ve městě Wu‑chan žije 9 milionů obyvatel). Také se ukázalo, že řada údajů nebyla zcela přesná. Počty zasažených, mrtvých a uzdravených byly udávány někdy podle klinického průběhu a fyzikálních nálezů, jindy podle výsledků objektivních testů (PCR).

To platí i o publikacích věnovaných dětem. Dong¹ sice analyzuje soubor 2 135 dětí, ale uvádí, že diagnóza byla laboratorně potvrzena u 728 dětí (35 % souboru). Statistická data se shodují v tom, že rozšíření infekce v dětské populaci uvádějí v jednotkách procent – v období od 1. ledna do 3. března 2020 činil podíl dětí ve věku do 19 let na celkovém počtu nakažených v Číně 2 %, v Itálii 1,2 %, ve Spojených státech amerických 4,3 % a v České republice 0,8 %.²

Děti s potvrzenou infekcí mají daleko mírnější průběh koronavirové infekce než dospělí, ale platí, že v nemocné dětské populaci jsou na tom hůře kojenci a batolata.

DĚTI A PANDEMIE COVID‑19³

I při jisté nepřesnosti statistik je nepochybné, že COVID‑19 postihuje děti nepatrně, infekce u nich probíhá většinou bezpříznakově nebo jako nachlazení. Nemocné děti jen vzácně potřebují intenzivní péči (z 5,2 % hospitalizovaných dětí vyžadovalo resuscitační péči 0, 6 %) a zotavují se bez následků, úmrtí je raritou. Od začátku epidemie do 30. června 2020 zemřelo v ČR v souvislosti s COVID‑19 jedno dítě. U dospělých je doložen největší počet odhalených případů ve věkové skupině 50–59 let a největší smrtnost mezi nemocnými staršími 65 let a činí 14 %. Děti i bez příznaků mohou být šiřiteli koronavirové infekce, a to nejen kapénkami, ale i stolicí.³

KLINICKÝ NÁLEZ^4,5

Inkubační doba je 2–10 dnů, někde je respektována horní hranice 14 dnů. Dítě vypadá jako při akutním zánětu horních cest dýchacích – horečka přes 37,7 °C, rýma, kašel bez expektorace. Trpí únavou, bolestí hlavy, myalgiemi. Stav může být provázen průjmem a zvracením. Lehká dehydratace jde na vrub tachypnoe. Také léčba odpovídá „chřipce“. Postup zánětu z horních cest dýchacích na plicní parenchym je u dětí vzácný. Při poslechu jsou patrné nepřízvučné chrůpky, vrzoty, při horším průběhu pokles hodnoty SpO₂ pod 94 % vyžadující přívod kyslíku. Při zobrazovacím vyšetření se dává přednost výpočetní tomografii (CT) hrudníku, kde popisovaný nález „mléčného skla“ odpovídá šokové plíci (ARDS). Při umělé plicní ventilaci se uplatnily výtečné ad hoc letos vyrobené české ventilátory pro objemově řízenou tlakově kontrolovanou umělou plicní ventilaci. Čeká se na specifický lék, ale ve vývoji dále zřejmě pokročila výroba vakcíny. K léčbě byl pro děti starší 12 let schválen remdesivir.^4,5,12

Během dubna a května se objevily zprávy, že u některých dětí se po odeznění prvních několika dnů, kdy onemocnění probíhalo jako banální common cold, objevily příznaky podobné Kawasakiho syndromu (KS) nebo pediatrickému zánětlivému multisystémovému syndromu (PZMS). Na základě údajů The New York State Department of Health publikoval The New England Journal of Medicine článek o 191 dětech, které byly od března do konce května 2020 hospitalizovány pro KS nebo PZMS. Medián věku byl sedm let, šlo o 54 % chlapců a 76 % dětí hispánského původu nebo o Afroameričany. Na JIP skončilo 80 % sledovaných, dvě děti zemřely.

Zvláštností bylo, že medián počtu dnů na JIP byl šest. Při popisovaných příznacích (šok, srdeční selhání) se to zdá velmi málo. Nás zaujal údaj, že 100 % sledovaných mělo vysoké CRP.¹⁴ Dalším zajímavým údajem je, že za jeden rok bývá v USA postiženo KS 19/100 000 dětí ve věku do pěti let. Jen v roce 2016 bylo hlášeno 3 936 onemocnění KS, což je asi 330 za měsíc…

Ve stejném období, tedy březen–květen, analyzoval švédský institut European Centre for Disease Prevention and Control 230 dětí ze všech států EU a Velké Británie, které údajně měly KS nebo PZMS. Závěr zní: riziko COVID-19 jako příčiny KS a PZMS je nízké, ale pro nízký počet nemocných je evidence nedostatečná.⁹ Mezitím oficiální stanoviska profesních pediatrických institucí Velké Británie a Itálie důrazně varují před kauzálním spojováním COVID-19 a KS nebo PZMS.

JAK SI VYSVĚTLIT BEZMOCNOST KORONAVIRŮ VŮČI DĚTSKÉMU ORGANISMU

Při pomocných vyšetřeních u dospělých byly nejvýznamnějšími ukazateli snížení hodnot lymfocytů a zvýšení hodnot CRP až 50krát, vysoké hodnoty cytokinů a prokalcitoninu. Vnitřní prostředí celkem odpovídá klinickým projevům: šokový stav, kdy nastává prudký vzestup hodnot zánětlivých markerů – hovoří se o tzv. cytokinové bouři. Jde o systémovou zánětlivou reakci vyvolanou v tomto případě koronaviry. Tato „virová sepse“ vede až k multiorgánovému selhání a smrti. K fatálnímu konci přispívá abúzus nikotinu a řada vedlejších morbidit. Děti vedlejší morbidity většinou nemají. Imunita dozrává až do školního věku. Dětem jsou určeny různě rozsáhlé vakcinační programy a platí, že každá vakcína představuje imunitní trénink.⁸ Imunitní aparát dětí je konfrontován s řadou banálních virových infekcí, mezi jejichž původci byly kultivovány i koronaviry.

U dětí v prvních letech života nemůže vstoupit do hry cytokinová bouře. Děti až do školního věku „neumějí“ pro nedostatečnou expresi TLR (toll‑like receptor) tvořit dostatek cytokinů.

Byla řeč i o extrémních hodnotách CRP, jenž se v tomto v daném imunitním prostředí stává z prostého signálu o zánětu aktivním přímým účastníkem imunitních pochodů. Z jemu vlastní prozánětlivé i protizánětlivé aktivity se v zápase s koronaviry uplatňuje protizánětlivá výbava: exprese antagonisty receptorů interleukinu 1 (IL-1) (další brzda cytokinové bouře), blokáda interferonu gama (IFNγ) a aktivizace protizánětlivého IL‑10.¹⁰

K dokonalému účinku koronavirů, především ke vstupu do tkání, je nutná vazba jejich proteinů na ACE (angiotenzin konvertující enzym), který je však až do věku 10 let nefunkční.

Vyvíjející se organismus tedy vzdoruje závažným virovým útokům vlastně nezralostí imunitních pochodů,^2,6–8 především nezralostí receptorových funkcí na membránách, jak bylo uvedeno u nezralosti ACE. Pro průnik viru do buňky se z prozánětlivých prvků ustavuje tzv. MAC (membrane attack complex), kde působí IL‑1, IL‑6, IFNγ, NO syntáza. Rozhodující multiorgánové selhání totiž nastává masivním průnikem virů do buněk s následnou intracelulární replikací viru, kdy dochází k buněčné smrti.

Aktivní zásah CRP do zánětlivého děje má neobyčejný význam. Uvědomme si extrémní koncentrace CRP při koronavirové infekci. Před vstupem do imunitního děje se CRP disociuje ve dvě izoformy: nCRP a mCRP. Rozdíl v jejich působení je dán vazbou na různé receptory: mCRP se váže na receptor Fcgama RIIIb, zatímco nCRP se pojí s receptorem Fcgama RIIa. Dovolíme‑li si určité zjednodušení, dá se říci, že nCRP působí jako součást protizánětlivých pochodů, kdežto mCRP je spojen s působením prozánětlivým. Výsledný efekt, ovlivněný stavem homeostázy (např. pH, hodnotou Ca⁺⁺), je v daném okamžiku úvodního imunitního zápasu, boje o nezralé receptory, protizánětlivý.^11,13

V průběhu koronavirové infekce je nezbytné sledovat vývoj imunitních dějů v korelaci s klinickým stavem a především s úspěchem léčby. K tomu přispívá sledování a interpretace změn hodnot CRP. Sledované hodnoty CRP mají okamžitou výpovědní schopnost, jsou rychle dostupné (lze je získat i v režimu POCT – point of care testing – vyšetření přímo na místě léčby) a jsou srozumitelné. Stanovení hodnoty CRP, v porovnání s dalšími dvěma markery zánětu, je poměrně levné. Cena jednoho vyšetření (průměr cen v biochemických laboratořích pražských nemocnic) byla v červenci 2020 následující: CRP – 198 Kč, prokalcitonin – 300 Kč a interleukin 6 – 5 000 Kč. Ve vrcholící epidemii, kdy jsou hospitalizovány desítky nemocných za den, tyto rozdíly nejsou zanedbatelné.

Odpověď na virovou infekci představuje složitý děj, zde uvádíme jen shrnutí současných znalostí o vývoji imunity v konfrontaci se smrtelnou virovou infekcí. Hodnocení průběhu a výsledků infekce způsobené virem COVID‑19, stejně jako analýzy a získávání dat o kardiopulmonální resuscitaci u dětí, často provází, ve srovnání s dospělými, slabá evidence daná nízkým počtem postižených.

ZÁVĚR

Na počátku tohoto století navštívil díky iniciativě prof. MUDr. Jiřího Pokorného, DrSc., naše pracoviště profesor Peter Safar – otec kardiopulmonální resuscitace. Debatu podobnou našim dnešním úvahám o rozdílu péče o kriticky nemocné děti a dospělé zakončil větou, která se stala motivem naší práce: The kids are simply too good to die.

LITERATURA

1. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiological characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China. Pediatrics 2020. Epub March 16, 2020. CrossRefexternal icon PubMedexternal icon

2. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID‑19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatrica 2020;109;1088–1095.

3. Lu X, Zhang L, Du H, et al. Chinese Pediatric Novel Coronavirus Study Team. SARS‑CoV‑2 infection in children. N Engl J Med 2020. Epub March 18, 2020. CrossRefexternal icon PubMedexternal icon

4. Chen ZM, JF Fu, Shu Q, et al. Diagnosis and treatment recommendation for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World J Pediatr 2020;16;240–246.

5. Henry BM, Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in children with novel coronavirus disease 2019. Clin Chem Lab Med 2020;58:1135–1138.

6. Ho KM, Lipman J. An update on C‑reactive protein for intensivists. Anaesth Intensive Care 2009;37:234–241.

7. Novák I. Co je CRP a co od něj můžeme očekávat. Medicína po promoci 2017;18:172–176.

8. Simon AK, Hollander GA, Mc Michael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc R Soc 22 December 2015. https://doi.org/10.1098/rspb.2014.3085

9. European Centre for Disease Prevention and Control. Paediatric inflammatory multisystem syndrome and SARS‑CoV‑2 infection in children – 15 May 2020. ECDC: Stockholm; 2020.

10. Mortensen RF. C‑reactive protein, inflammation, and innate immunity. Immunol Res 2001;24:163–176.

11. Braig D, Nero TL, Koch HG, et al. Transitional changes in the CRP structure lead to the exposure of proinflammatory binding sites. Nat Commun 2017;8:14188.10.1038/ncomms14188

12. Baumeister D, Akhtar R, Ciofolini S, et al. Childhood trauma and adulthood inflammation: a meta‑analysis of peripheral C‑reactive protein, ineterleukin‑6 and tumor necrosis factor‑α. Mol Psychiatry 2016;21:642–649.

13. Thiele JR, Hebersberger J, Braig D, et al. Dissociation of pentameric to monomeric C‑reactive protein localises and aggravates inflammation: in vivo proof of a powerful proinflammatory mechanism and a new anti‑inflammatory strategy. Circulation 2014;130:35–50.

Zdroj: MT