Cytochrom P450, jeho vliv na metabolismus léčiv, jejich působení, interakce a nežádoucí účinky
Enzymy cytochromu P450 mají zásadní význam pro biotransformaci mnoha léčiv. Ačkoli tato třída zahrnuje přes 50 enzymů, šest z nich zodpovídá za bio− transformaci 90 % farmak, přičemž dvěma nejvýznamnějšími enzymy jsou CYP3A4 a CYP2D6. Genetická variabilita (polymorfismus) těchto enzymů může ovlivňovat pacientovu reakci na běžně předepisované druhy léčiv, jako jsou beta−blokátory a antidepresiva. Enzymy cytochromu P450 mohou být mnoha farmaky inhibovány nebo indukovány, což vede ke klinicky významným léko− vým interakcím, které mohou způsobovat neočekávané nežádoucí účinky nebo selhání léčby. Enzymy cytochromu P450 často interagují s warfarinem, antide− presivy, antiepileptiky a statiny. Znalost nejdůležitějších léčiv biotransformo− vaných enzymy zmíněného cytochromu a farmak s nejvýraznějším inhibičním a indukčním působením na tyto enzymy může přispět k minimalizaci výskytu nežádoucích účinků léčiv a lékových interakcí. Přestože existují genotypové testy, s jejichž pomocí lze určit, zda pacient vykazuje specifický polymorfis− mus určitého enzymu, nebylo dosud zjištěno, zda by rutinní uplatňování těchto testů vedlo ke zlepšení výsledných stavů.
Enzymy cytochromu P450 (CYP450) hrají klíčovou úlohu v produkci cholesterolu, steroidů, prostacyklinů a tromboxanu A2. Jsou rovněž nezbytné pro odbourávání tělu cizích chemických látek a pro biotransformaci léčiv. Enzymy CYP450 nesou uvedené označení proto, že jsou navázány na membrány uvnitř buňky (cyto) a obsahují hemový pigment (chrom a P), který po expozici oxidu uhelnatému absorbuje světlo o vlnové délce 450 nm. Existuje více než 50 enzymů CYP450, přičemž enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP3A5 zajišťují biotransformaci 90 % léčiv.1,2 Uvedené enzymy jsou exprimovány zejména v játrech, ale nacházejí se i v tenkém střevě (čímž snižují biologickou dostupnost farmak), v plicích, v placentě a v ledvinách.2
Farmakogenetika
Jedna z 15 osob bělošského či černošského původu může vykazovat nadměrnou reaktivitu na standardní dávky beta-blokátorů (např. metoprolol) nebo u ní může chybět odezva na analgetikum tramadol. Příčinou tohoto jevu je skutečnost, že biotransformace léčiv zprostředkovaná enzymy CYP450 vykazuje genetickou variabilitu (polymorfismus), která ovlivňuje pacientovu odpověď na určité léčivo.3
Jednotlivé enzymy CYP450 jsou kódovány specifickými geny. Každá osoba zdědí od otce i od matky po jedné alele kteréhokoli genu. Alely se označují jako „divoké“ nebo „variantní“, přičemž divoká alela se v obecné populaci vyskytuje nejčastěji. „Rychlý“ (tedy normální) metabolizátor získal od rodičů dvě divoké alely. O polymorfismu hovoříme tehdy, byla-li nejméně jedna divoká alela nahrazena alelou variantní. Variantní alely zpravidla kódují enzym CYP450 se sníženou, případně nulovou aktivitou.1 Osoby se dvěma variantními alelami jsou „pomalými“ metabolizátory, zatímco lidé s jednou divokou a jednou variantní alelou vykazují pouze sníženou aktivitu enzymu. A konečně se vyskytují i osoby, které zdědily větší počet divokých alel, což vede k nadměrné aktivitě enzymu. Uvedený fenotyp nese označení „ultra-rychlý“ metabolizátor. 4
Polymorfismus enzymů CYP450 zodpovídá za pozorovanou variabilitu účinků léčiv u ......
Komentář
Autor: PharmDr. Josef Suchopár
Hodnocený přehledový článek T. Lynche a A. Priceové je podle mého názoru velmi přínosný, protože se zabývá významnou a aktuální problematikou bezpečnosti farmakoterapie z pohledu lékových interakcí na úrovni cytochromu P450. Čtenářům tohoto komentáře se velmi omlouvám, protože se pokusím celou problematiku částečně zkomplikovat komplexnějším pohledem.
Osud léčiv v organismu, odhlédneme- li od jejich farmakodynamických účinků, je značně různorodý. Přibližně 25 % léčiv se z organismu vylučuje v nezměněné podobě renální cestou.
Většina léčiv se pak v organismu biotransformuje, a to zejména prostřednictvím systému cytochromu P450 (60 % léčiv), méně pak prostřednictvím glukuronidace (10 % léčiv) nebo prostřednictvím jiných enzymových systémů (5 % léčiv).1 Jen výjimečně se léčiva v organismu nebiotransformují a eliminují jinou cestou než renální nebo hepatální (např. inhalační anestetikum oxid dusný), nebo se v organismu mění („biotransformují“) nezávisle na jakémkoli systému, jako je tomu v případě cisatrakuria, které se odbourává „chemicky“ Hoffmanovou reakcí, jejíž rychlost je závislá pouze na pH a teplotě. Z hlediska systému cytochromu P450, kterému je přehledový článek věnován, je nejvíce léčiv biotransformováno prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 (30 % všech léčiv), CYP2D6 (20 % všech léčiv) a CYP2C (10 % všech léčiv).1
Jak již bylo uvedeno v citované práci, systém cytochromu P450 zahrnuje více než 50 izoenzymů.
Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 6/2007, strana 28
Zdroj: