Dabigatran a idarucizumab v kasuistikách – tipy a triky pro běžnou praxi

Firemní sympozia jsou pravidelnou součástí většiny kongresů. Nejinak tomu bylo na XXIV. výročním sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal uprostřed května 2016 v Brně. Dalším pravidlem bývá, že v přednáškách sponzorovaných farmaceutickými společnostmi se opakují mnohokrát slyšená fakta. Avšak sympozium společnosti Boehringer Ingelheim přineslo mnoho nových praktických informací z reálné praxe, jejichž základy vycházejí z klinických studií – a to u přípravku, který je na trhu již od roku 2012. Dabigatran (Pradaxa) je však výjimečný tím, že jeho účinek v případě urgentní situace, např. operace z vitální indikace či traumatického krvácení, lze ve velmi krátké době zrušit specifickým antidotem idarucizumabem (Praxbind). Tím se podle předsedajícího sympozia primáře Jiřího Veselého (Náchod) dostáváme do nové éry antikoagulační terapie.

„Data z reálné praxe potvrzují bezpečnost a účinnost dabigatranu a potvrzují výsledky studií RE‑LY a RELY‑ABLE,“ řekl v úvodu předsedající a moderátor sympozia primář Jiří Veselý. „V současnosti jsou známa data od statisíců pacientů, kteří jsou léčeni dabigatranem. A nejde o přesně a přísně selektované nemocné klinických studií, ale o data z amerických a evropských registrů, konkrétních nemocných s mnoha komorbiditami. Data nám umožňují zvolit správnou léčebnou strategii pro určitého pacienta. O tom svědčí čtyři následující kasuistiky,“ uvedl prim. Veselý.

Pohled arytmologa

Jan Šimek (II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha) představil kasuistiku polymorbidního muže narozeného 1947 s ischemickou chorobou srdeční (koronární arteriální bypass v roce 1988, perkutánní koronární intervence, PCI, 2002 a 2004), který opakovaně prodělal ischemickou cévní mozkovou příhodu (1992 s levostrannou hemiparézou, 1997 s expresivní fatickou poruchou). Pacient je obézní hypertonik s hyperlipidémií, bývalý kuřák. Při PCI v roce 2004 byla zachycena paroxysmální fibrilace síní (FS) a zahájena terapie warfarinem a amiodaronem. Téhož roku byla pro záchyt typického flutteru síní provedena radiofrekvenční ablace (RFA) kavotrikuspidálního isthmu. Za osmnáct měsíců však dochází k recidivě FS a je indikována další RFA.

Jak vést antikoagulační léčbu během RFA? Dříve se doporučovalo vysadit warfarin a výkon přemostit nízkomolekulárními hepariny. V současnosti je však doporučována nepřerušovaná terapie warfarinem, protože je zatížena nejen menším výskytem tromboembolických příhod, ale i krvácení.

Pro další recidivu FS u našeho nemocného v roce 2011 byla provedena třetí RFA (izolace všech plicních žil). V dalším průběhu je léčen warfarinem, ale pro opakované hodnoty INR mimo referenční meze bylo rozhodnuto o pokračování antikoagulační terapie dabigatranem 150 mg dvakrát denně, protože v porovnání s warfarinem snížil výskyt hemoragických, ale zejména ischemických cévních mozkových příhod (studie RE‑LY), tedy příhod, kvůli kterým antikoagulační léčbu pacientům s FS podáváme. Po vysazení amiodaronu přetrvává u nemocného sinusový rytmus. V červnu 2014 progredují anginózní potíže, pro něž byla provedena PCI (dva lékové stenty).

V této souvislosti se opět vyskytla otázka, jak nová antikoagulancia (NOAC) kombinovat s protidestičkovou léčbou u pacientů s FS, ICHS a při PCI a po ní. Před plánovanou PCI se nyní vysazují NOAC zpravidla 24 hodin předem, výkon se překlene nefrakcionovaným heparinem a preferenčně se zavádějí stenty nové generace.

Po PCI je doporučován návrat k původní antikoagulační léčbě. Pro riziko krvácení při nutné kombinaci s protidestičkovou léčbou je u dabigatranu doporučeno podat nižší dávku – 110 mg dvakrát denně. Tato dávka byla ve studii RE‑LY prověřena na neselektované a početně stejné populaci pacientů jako dávka 150 mg a byla získána i příznivá data pro kombinaci s protidestičkovou léčbou. U dalších NOAC byly nižší dávky v registračních studiích testovány pouze u předem definovaných malých podskupin pacientů a chybějí data ohledně prevence CMP. Našeho pacienta jsme vzhledem k trvajícímu sinusovému rytmu zajistili duální protidestičkovou léčbou po dobu 12 měsíců a poté jsme pokračovali v monoterapii dabigatranem v dávce 110 mg dvakrát denně. V současnosti probíhají klinické studie, které ověřují bezpečnost kombinace dabigatranu s protidestičkovými léky u nemocných s FS léčených dabigatranem podstupujících PCI (RE‑DUAL PCI) a studie srovnávající nepřerušovanou léčbu dabigatranem ve srovnání s nepřerušovaným warfarinem u pacientů podstupujících radiofrekvenční ablaci (RE‑CIRCUIT).

V diskusi se probírala bezpečnost „triple terapie“, pro niž má pouze dabigatran z NOAC data ze studie RE‑LY. Zaznělo, že v klíčových oblastech byl dabigatran v porovnání s warfarinem (ve studii RE‑LY) bezpečnější, objevilo se významně méně intrakraniálních krvácení a fatálních krvácení: u dávky 110 mg bylo snížení relativního rizika o 42 procent (statisticky významný rozdíl), u 150 mg o 30 procent (bez statistické významnosti), a srovnatelný s warfarinem byl i výskyt fatálních GIT krvácení. Reálná praxe ukazuje nižší výskyt GIT krvácení při užívání dávky 110 mg dvakrát denně. Nyní navíc máme pro tyto vzácné situace pojistku – specifické antidotum idarucizumab.

Tipy a triky arytmologa

| Katetrovou ablaci pro FS je lépe provádět na nepřerušené léčbě warfarinem nebo po vysazení NOAC 24 hodin před výkonem. Nepřemosťovat nízkomolekulárními hepariny.

| Po úspěšné ablaci je možné zvážit vysazení antikoagulační léčby. U nemocných po prodělané iCMP se raději přikloníme k trvalé antikoagulační terapii.

| Po PCI je vhodné snížit dávku NOAC pro riziko krvácení při nutné kombinaci s protidestičkovou léčbou: dabigatran 110 mg dvakrát denně – jako jediný má ověřenou účinnost na rozsáhlé neselektované populaci a má příznivá bezpečnostní data i při triple terapii (RE‑LY).

Pohled angiologa

Docent Radovan Malý (FN Hradec Králové) uvedl kasuistiku jedenasedmdesátiletého muže s pozitivní rodinnou anamnézou (sestra zemřela v 58 letech na masivní plicní embolii při rozsáhlém chirurgickém výkonu). Pacient se léčí dvacet let pro hypertenzi, je obézní (BMI 38) diabetik 2. typu (léčen metforminem). Současně trpí námahovou anginou pectoris (ejekční frakce levé komory je však v normě), užívá kyselinu acetylsalicylovou (100 mg denně). Dyslipidémie je léčena rosuvastatinem.

V červnu 2015 v noci (šel se napít) pocítil slabost a upadl. Neví, zda byl v bezvědomí. Od té doby udává dušnost i při malé fyzické aktivitě (chůze po rovině) a bolest na pravé straně hrudníku. Stenokardie popírá, bez otoků, afebrilní, palpitace nepozoroval. Nebyl operován ani neprodělal před touto příhodou úraz.

Při fyzikálním vyšetření nebyl zjištěn patologický nález (až na obezitu). Bylo provedeno EKG (bez patologie), rtg snímek hrudníku (až na hraniční velikost srdce normální nález). Krevní obraz a další laboratorní nálezy až na hraniční CRP, koncentraci kreatininu a troponinu v normě. Vysoce patologická byla koncentrace D‑dimerů (4,0 mg/l, norma do 0,5). Podle Wellsových kritérií pravděpodobnosti plicní embolie nebyl předpoklad této diagnózy u pacienta příliš aktuální. CT hrudníku však prokázalo oboustrannou masivní plicní embolii, která pocházela z hluboké levostranné žilní trombózy popliteo‑krurální.

Nemocniční léčba proběhla bez komplikací (nadroparin pět dní), dabigatran od šestého dne. Pátý den byl pacient propuštěn. Po třech měsících byl učiněn pokus o vysazení dabigatranu, ale dochází k vzestupu D‑dimerů (1,6 mg/l), pročež byla indikována dlouhodobá antikoagulační prevence tromboembolismu dabigatranem.

V diskusi prim. Veselý uvedl, že v posledních letech došlo k významnému názorovému posunu v léčbě a prevenci žilního tromboembolismu v mezinárodních guidelines. V roce 2012 dostával přednost warfarin, v roce 2014 byla vzata na milost NOAC a v roce 2016 ACCP doporučila [Chest 2016;149(2):315–352], že přednost mají dostat NOAC.

Docent Malý doplnil, že z dostupných dat vyplývá skutečnost, že je stále u většiny pacientů zahajována léčba akutní tromboembolie nízkomolekulárními hepariny, a to přesto, že existuje možnost zahájit léčbu některými NOAC již od prvního dne.

Kdy má smysl prolongovaná profylaxe? Docent Malý odpověděl, že je nutné zohlednit následující rizikové faktory: spontánní VTE, přetrvávající významný rizikový faktor (především malignita), mužské pohlaví, zvýšená koncentrace D‑dimerů. Při rozhodování však také hrají roli nízké nebo střední riziko krvácení a adherence nemocného k dlouhodobé léčbě.

Účinnost v dlouhodobé prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie dabigatranem dokumentovala studie RE‑ ‑SONATE, která prokázala, že poměr rizika recidivy při podávání dabigatranu ve srovnání s placebem byl pouhých 0,08 %. Studie RE‑MEDY zase poskytla data porovnávající účinnost a bezpečnost dabigatranu 150 mg a warfarinu v této indikaci.

Tipy a triky angiologa v léčbě a dlouhodobé prevenci žilního tromboembolismu

| Pokud je v iniciální léčbě žilní trombózy a plicní embolie použita léčba parenterální (LMWH, UFH), měl by být použit dabigatran, protože má pro tento postup data z klinických studií.

| NOAC by měla dostat přednost před warfarinem v iniciální léčbě hluboké žilní trombózy (ACCP 2016).

| Máme k dispozici validní a dostatečně dlouhodobá data (36 měsíců) o lepší bezpečnosti a stejné účinnosti dabigatranu oproti standardní terapii (hepariny, warfarin).

| Existence idarucizumabu je „jistotou za zády“, je‑li nutné rychle eliminovat efekt dabigatranu.

Pohled kardiologa

Doktorka Jana Matoušková (Nemocnice Na Homolce, Praha), která již mnoho let vede antikoagulační poradnu, ve které má více než 200 pacientů na dabigatranu, přidala třetí kasuistiku. Opět šlo o muže (73 let), který stále pracuje na plný úvazek. Je hypertonik s nadváhou. V roce 2004 byla náhodně zachycena fibrilace síní, léčena jednorázovou kardioverzí, ale srdeční rytmus byl nestabilní, FS se stává paroxysmální a posléze trvalou. Pacient odmítá antikoagulační léčbu warfarinem, užívá jen kyselinu acetylsalicylovou. Téhož roku je provedena perkutánní koronární intervence, nemocný dostává stent. Je též zjištěno počínající renální selhání. Osm let je nemocný s FS bez antikoagulační terapie.

V lednu 2012 prodělává ischemickou cévní mozkovou příhodu. Při ultrazvukovém vyšetření bylo vysloveno podezření na významnou stenózu až obliteraci a. carotis interna intrakraniálně či pod bazí. Magnetická rezonance mozku prokázala dvě starší ložiska frontálně vlevo. Angiografie na magnetické rezonanci poukazuje na možnost stenózy a trombu v sifonu levé karotidy. Při lepšícím se somatickém stavu si pacient šestý den po příhodě vyžádal propuštění, souhlasí s léčbou dabigatranem 150 mg, který si bude hradit sám, protože nesplňuje podmínky úhrady.

Za 16 dnů však dochází k těžké paréze pravé dolní končetiny, nemocný koktá. Při urgentní rehospitalizaci se na CT prokazuje nové ischemické ložisko v bílé hmotě. Angiografické vyšetření prokazuje subtotální uzávěr extrakraniální levé karotidy. Za 14 hodin po poslední dávce dabigatranu je provedena endarterektomie. Pacient je propuštěn šestý den po operaci. Užívá dabigatran, bisoprol, amlodipin, perindopril, rilmenidin a atorvastatin a CrCl byla 49,2 ml/min. Intenzivně rehabilituje a po třech měsících se vrací do práce.

Po třech letech užívání dabigatranu udává, že je bez potíží, doporučené laboratorní kontroly renálních funkcí prý absolvoval na „spádu“ a vždy prý v pořádku. Vyšetření v Nemocnici Na Homolce nicméně ukázalo významný pokles clearance kreatininu 30,4 ml/min. Pacient je klinicky ale bez potíží, nekrvácí, je proto pouze snížena dávka dabigatranu na 110 mg dvakrát denně a pacient je odeslán do nefrologické ambulance. Zde zjištěna hyperplazie prostaty, která vedla k obstrukční uropatii. Dochází k mírnému zlepšení clearance kreatininu (39 ml/min.), dabigatran v dávce 110 mg ponechán, což odpovídá doporučení EHRA pro použití NOAC při chronickém renálním selhání, a pacient je předán do péče urologa.

Primář Veselý v této souvislosti doplnil a prezentoval důležitá fakta: v subanalýze studie RE‑LY ve srovnání s warfarinem byl pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) při obou dávkách dabigatranu významně pomalejší než u warfarinu. Podobné zjištění demonstroval primář Veselý i na jednom ze svých mnoha pacientů s poklesem renálních funkcí, který je dlouhodobě (téměř 5 let) léčen dabigatranem. Považuje to za extrémně důležité, protože u mnoha nefrologických pacientů dochází k postupnému zhoršování renálních funkcí a je jen málo možností, jak tomu bránit.

Tipy a triky kardioložky

| Dabigatran poskytuje komfort volby dvou dávek, jejichž bezpečnost a účinnost je dokumentována jak klinickými studiemi, tak běžnou praxí.

| Existuje možnost, jak ověřit účinek běžnými koagulačními testy (aPTT, TT – důležitá je negativita pro vyloučení účinku dabigatranu) i specifickým Hemoclotem (dTT), u terapie dabigatranem nelze používat INR.

| Výhodou je dostupnost antidota pro případ urgentních operací.

| V zájmu nemocného je nutné hodnotit jeho klinický stav komplexně: v této kasuistice nečekaný zdroj embolie do CNS, příčinou zhoršení renálních funkcí byla obstrukční uropatie (hyperplazie prostaty).

Pohled neurologa

Docent Daniel Šaňák (FN Olomouc) předeslal, že většina ischemických mozkových příhod (iCMP) je kardioemboligenního původu, přičemž FS je příčinou nejčastější. Paroxysmální FS je stejně riziková jako FS trvalá. Po každé iCMP by mělo následovat pátrání po této arytmii, protože jedinou preventivní strategií CMP při FS (kromě léčby arytmie) je antikoagulační léčba. Dabigatran představuje ideální řešení pro většinu pacientů po ischemické CMP.

Pětaosmdesátiletý muž, léčený hypertonik, prodělal v roce 2005 ischemickou CMP. V sekundární prevenci byl léčen kyselinou acetylsalicylovou, ale další doporučená vyšetření (kardiologické a hemokoagulační) již provedena nebyla. V roce 2010 dochází k recidivě CMP a na magnetické rezonanci bylo ischemické ložisko potvrzeno. Po intravenózní trombolýze se stav nemocného zlepšil, na kontrolním CT se ukázala hemoragická transformace ischémie. Čtyřiadvacetihodinové EKG (Holter) prokázalo paroxysmální FS. Pacient byl proto zajištěn nízkomolekulárním heparinem v redukované dávce a po 14 dnech nasazen warfarin (při negativním nálezu na CT).

V roce 2012 se objevila akutní těžká levostranná hemiparéza při INR 3,24. Magnetická rezonance zobrazuje akutní hemoragii v pravém thalamu a bazálních gangliích. Koagulace byla urgentně normalizována koncentrátem protrombinového komplexu a vitaminem K. Ve dvou týdnech dochází k regresi hematomu a ke klinickému zlepšení. V sekundární prevenci nyní dostává dabigatran 110 mg dvakrát denně. V květnu 2016, po více než čtyřech letech užívání, je pacient bez recidivy CMP.

U neurologických pacientů, kteří jsou většinou rizikoví jak z pohledu rizika iCMP, tak krvácivých komplikací (starší, s četnými komorbiditami), je nutné vybalancovat riziko ischemické příhody oproti hemoragické, jak k tomu došlo u tohoto pacienta. Velmi vhodnou volbou je po ischemické příhodě dabigatran 110 mg dvakrát denně, u něhož jak klinické studie, tak praxe svědčí o vyšší bezpečnosti, než vykazuje warfarin.

Své zkušenosti doložil docent Šaňák druhou kasuistikou, tentokrát mladého muže (36 let) s negativní osobní anamnézou. V roce 2014 u něj dochází k těžké kvadruparéze na podkladě akutní ischemické CMP. V sekundární prevenci zajištěn clopidogrelem, následné kardiologické vyšetření (TEE a 24h EKG Holter) bylo s negativním výsledkem. Pacient byl přeložen na RHB oddělení, kde podstoupil ještě třítýdenní holterovský EKG monitoring, při němž byly opakovaně detekovány paroxysmy FS (nejdelší epizoda 70 minut). V rámci sekundární prevence byl i přes významný motorický handicap nasazen warfarin a pacient byl propuštěn domů. Po několika měsících prodělal drobnou recidivu iktu, při které bylo INR mimo terapeutické rozmezí, přesto dále ponechán na warfarinu.

Při následných kontrolách bylo opakovaně zjištěno INR mimo požadované referenční rozmezí, a proto byla změněna terapie na dabigatran 150 mg 2× denně (říjen 2015). Doposud je nemocný bez recidivy iktu a bez krvácivých komplikací.

Tipy a triky neurologa

| Možnost individualizace léčby v důsledku existence dvou ověřených dávek dabigatranu (110 a 150 mg).

| Jde o velmi vhodné řešení pro velkou většinu pacientů, protože je vyvážena bezpečnost a účinnost léčby.

| Nesporným benefitem je existence specifického antidota (idarucizumab), které okamžitě vyřeší závažné krvácení, a to včetně mozkového.

Zdroj: