Přeskočit na obsah

Další krok v kontinuu péče o nemocné s kolorektálním karcinomem

Netradiční formát ucelené diskuse nabídlo během letošních Jihočeských onkologických dnů sympozium společnosti Servier, které se týkalo nových možností terapie u předléčených pacientů s kolorektálním karcinomem. Nepromítaly se zde prezentace, ale o to větší tu byl prostor pro sdílení osobních zkušeností a názorů.



U kolorektálního karcinomu se během posledních dvou dekád celkové přežití zlepšilo téměř o dvacet měsíců a nyní ve studiích dosahuje přes třicet měsíců. Přesto zdaleka ne všichni pacienti využijí všechny potenciální možnosti terapie, včetně modalit určených pro třetí a vyšší linii léčby. Jedním z nových léků pro předléčené pacienty je trifluridin/tipiracil (Lonsurf), který je recentně k dispozici i českým pacientům. Na postavení tohoto přípravku v algoritmu léčby se zaměřilo diskusní setkání, které proběhlo v rámci tradičního podzimního setkání tuzemských onkologů v Českém Krumlově.



Pacienta zajímá, jak dlouho bude žít za přijatelné kvality života

Diskusí provázel doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu. Ten se hned v úvodu zeptal, co je při nástupu nové terapeutické možnosti pro kliniky důležitější: data z randomizovaných klinických studií, data ze studií popisujících reálnou praxi, nebo první vlastní zkušenosti? Odpovědi se ujal MUDr. Zdeněk Linke z Fakultní nemocnice v Motole: „Klinické studie jsou jistě nepostradatelné. Zvláště pak, pokud se jejich primární cílové ukazatele týkají toho, co nemocného zajímá nejvíce – a naši pacienti chtějí vědět především to, jak dlouho budou žít za přijatelné kvality života, příliš se neptají na podíl léčebných odpovědí nebo na to, s jakou pravděpodobností dosáhnou parciální remise. Klinické studie jsou ale někdy do značné míry umělé, už proto, že studijní populace musí vyhovět celé řadě kritérií, ať už vstupních, nebo vylučovacích. Ani pro posouzení bezpečnosti to není dokonalý nástroj. Některé vzácnější nežádoucí účinky nebo interakce se pak projeví až v reálné klinické praxi,“ uvedl MUDr. Linke.

U trifluridin/tipiracilu dala klinikům základní oporu studie třetí fáze RESOURCE. Ta ukázala na jeho významný přínos u pacientů, z nichž většina byla masivně předléčená. V tomto klinickém hodnocení byl medián celkového přežití v rameni s trifluridin/tipiracilem 7,1 měsíce, zatímco v kontrolní skupině s placebem tento klíčový parametr dosáhl hodnoty 5,3 měsíce (p < 0,001). Již dříve byla v časopise Lancet zveřejněna studie druhé fáze japonských autorů J003 s velmi podobnými výsledky. „Pro naše pacienty to znamená, že ani po druhé či třetí linii léčby chemoterapií na bázi irinotekanu nebo oxaliplatiny zdaleka všechno nekončí. Máme tu další přípravek, který za relativně nízké toxicity může prodloužit život. Na tato iniciální data navázala otevřená multicentrická studie časného přístupu PRECONNECT. O ní se již dá říci, že se velmi podobá tomu, jak aplikujeme léčbu naší průměrné populaci, tak, jak jsme zvyklí. Takové mezinárodní otevřené studie časného přístupu jsou důležité i tím, že mohou částečně nahradit osobní zkušenost. Výsledky randomizovaných klinických studií je vždy důležité si potvrdit v běžné praxi, a proto jsou závěry studie PRECONNECT pro nás relevantní,“ dodal MUDr. Linke.



Studie na populaci, s jakou se klinici denně setkávají

Do studie PRECONNECT bylo dosud zařazeno 460 výrazně předléčených pacientů. Byli léčeni trifluridin/tipiracilem v běžném dávkování. Primární cílové ukazatele byly zaměřeny na parametry, které jsou pro nemocné s pokročilým nádorovým onemocněním významné – tedy například na změny výkonnostního stavu, respektive na čas do zhoršení výkonnostního stavu, a na bezpečnost léčby. Sekundární cílové parametry pak postihovaly PFS dle zkoušejícího i centrálního hodnocení. „Šlo o populaci nemocných, s jakou se denně setkáváme, se všemi úskalími, se kterými se běžně potýkáme. Pokud jde o hodnocení parametrů souvisejících s kvalitou života, prokázala se při léčbě trifluridin/tipiracilem non‑inferiorita, nemocný tedy není zatížen další toxicitou. PFS bylo podle vlastního hodnocení investigátorů 2,8 měsíce, podle centrálního hodnocení ještě o něco málo více – 3,2 měsíce. Časový interval do zhoršení výkonnostního stavu (ECOG PS ≥ 2) přesáhl osm měsíců, to je u tak masivně předléčených nemocných pozoruhodné. Nemocní tedy z této terapie profitovali dalšího tři čtvrtě roku,“ popsal MUDr. Linke s tím, že nežádoucí účinky byly očekávatelné a v souladu s registrační studií. Relativně často byly zaznamenány neutropenie. „V tomto případě ale nejde o likvidaci prekursoru v kostní dřeni. Tyto neutropenie tak v naprosté většině případů nevedou ke vzniku febrilní neutropenie a probíhají asymptomaticky. Někdy ale byly příčinou oddálení další dávky léčba. Z prognostického hlediska však není oddálení další dávky léku kvůli neutropenii nevýhodou. Je zde jiná situace než u konverzní terapie první linie, kdy se snažíme dodržet dávkovou intenzitu, někdy i za cenu relativně závažné toxicity. Studie PRECONNECT alespoň v mých očích prokázala, že nasazení trifluridin/ tipiracilu u nemocných, kteří již prodělali minimálně dvě předchozí linie léčby, představuje velmi kvalitní terapeutickou možnost s minimem subjektivně vnímaných nežádoucích účinků.“



Česká data překonávají registrační studii

První zkušenosti s touto léčbou mají už česká centra za sebou. MUDr. Radim Němeček, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu shrnul poznatky, které onkologové získali při využití trifluridin/tipiracilu v rámci specifického léčebného programu. V něm bylo od dubna 2016 do října 2017 léčeno 79 pacientů. „Šlo o nemocné, kteří odpovídali běžné populaci s kolorektálním karcinomem. Byli v dobrém výkonnostním stavu, tak jak to vyžadovala vstupní kritéria programu, mírně převažovali muži. Zhruba polovina měla mutaci RAS. U většiny nemocných šlo o léčbu v rámci třetí linie léčby. Nejvíce předléčený pacient měl za sebou sedm předchozích linií. Náš soubor tedy zhruba odpovídal souboru ve studii RECOURSE. Pokud jde o výsledky, přibližně 40 procent nemocných léčených trifluridin/tipiracilem dosáhlo stabilizace onemocnění. Stabilizace onemocnění je u takto předléčených nemocných reálný cíl léčby, asi nelze očekávat parciální, nebo dokonce kompletní remisi. Průměr času do progrese onemocnění byl v našem případě 3,8 měsíce, tedy o něco delší, než tomu bylo v registrační studii. I v našem souboru byla neutropenie nejčastějším nežádoucím účinkem léčby, v nějaké, byť minimální formě se vyskytla u 60 procent nemocných. U některých pacientů, u nichž byla nutná redukce dávky kvůli neutropenii, jsme pozorovali lepší efekt léčby, což se ukázalo i ve studiích. Pouze u čtyř nemocných bylo potřeba léčbu ukončit z důvodu toxicity,“ popsal MUDr. Němeček. Čeští onkologové následně publikovali sdruženou analýzu dat ze čtyř nemocnic, kde již bylo ve specifickém léčebném programu zařazeno 129 pacientů, i tato data byla velmi podobná. „Dá se shrnout, že jsme pozorovali velmi dobrou efektivitu a velmi dobrou toleranci této léčby. Naše výsledky byly v souladu jak s registrační studií RECOURSE, tak s postmarketingovou studií PRECONNECT,“ uzavřel MUDr. Němeček.

Docent Kiss v této souvislosti komentoval, že takový závěr je možná zbytečně skromný: „Myslím, že můžeme říci, že naše celkové výsledky byly dokonce lepší než v mezinárodních studiích. Nejlépe dopadali pacienti, u nichž byla doba od stanovení metastatického onemocnění delší než osmnáct měsíců. To má určitou logiku, nemocní, kteří rychleji prošli prvními dvěma liniemi léčby, progredovali rychleji.“

V rámci této analýzy se autoři snažili sledovat i případné prediktivní markery. „Se statistickou významností jako pozitivní prediktivní ukazatel vyšla normální koncentrace leukocytů a normální CRP, tito nemocní měli významně delší přežití,“ řekl doc. Kiss.

MUDr. Lenka Ostřížková z Fakultní nemocnice Brno mohla již také hovořit na základě vlastních zkušeností, na jejím pracovišti bylo trifluridin/tipiracilem léčeno 50 pacientů. „U zhruba poloviny šlo o třetí linii, u poloviny o linii čtvrtou. Je třeba si uvědomit, že metastatický kolorektální karcinom se stává chronickým onemocněním a že s pacienty se setkáváme po dlouhé roky. Stávalo se nám, že nemocný zprogredoval na druhé linii někdy i po dvou, třech letech a byl stále ve velmi dobrém celkovém stavu. Neměli jsme mu příliš co nabídnout, někdy jsme se vraceli zpátky k oxaliplatině nebo irinotekanu, což k nějakým přesvědčivým výsledkům nevedlo. Jsme tedy opravdu rádi, že nyní můžeme nemocným nabídnout další linii léčby. Při využití trifluridin/ tipiracilu pozorujeme prodloužená přežití za zachování velmi dobré kvality života. Máme nyní nemocné, které takto léčíme i dvanáct měsíců, aniž bychom je nějak výrazně zatěžovali nežádoucími účinky,“ uvedla MUDr. Ostřížková s tím, že se stále jedná o paliativní léčbu, a tak je dobrá tolerance terapie nepodkročitelnou podmínkou.

Docent Kiss v této souvislosti připomněl data ze studie RECOURSE, z nichž je patrné, že 86 procent nemocných, kteří končili léčbu trifluridin/tipiracilem, vykazovalo stále výkonnostní stav nula nebo jedna. „I to vypovídá o dobré toleranci této léčby,“ uvedl.

Profesor MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., z FN Olomouc se zastavil u mechanismu účinku trifluridin/tipiracilu. Ten je jiný než v případě 5‑fluorouracilu, díky tomuto rozdílu je trifluridin/ tipiracil aktivní i u pacientů, kteří jsou rezistentní na 5‑fluorouracil či od něj odvozené sloučeniny.

Aktivní komponentou v tomto přípravku je trifluridin – antineoplastický nukleosidový analog, který je začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkce. „Trifluridin je zabudován do nukleových kyselin, což vede k jejich zlomům a smrti buňky,“ vysvětlil prof. Melichar a pokračoval: „Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiracilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin. Bez přidání tipiracilu by byl trifluridin z větší části metabolizován hned při prvním průchodu játry,“ uvedl prof. Melichar s tím, že dihydropyrimidindehydrogenáza nehraje v mechanismu účinku trifluridin/tipiracilu zásadní roli, lék by tedy měl být bezpečný i u pacientů s nízkou aktivitou tohoto enzymu.

Účastníci diskuse se také vyjádřili k otázce, podle čeho se rozhodovat při výběru léčby třetí linie. „V této situaci se můžeme pokusit o rechallenge léky, které jsme již dříve použili, ale od toho si mnoho slibovat nelze, ani NCCN guidelines takový postup nedoporučují,“ řekl MUDr. Němeček a pokračoval: „Pak zde máme dvě nové možnosti – regorafenib a trifluridin/tipiracil. Oba tyto léky mají data z klinických studií. Jejich účinnost ve smyslu prodloužení PFS je podobná, trifluridin/tipiracil je ale výhodnější z hlediska toxicity. Navíc celkové přežití bude delší u trifluridin/tipiracilu, to ukazují data z našeho specifického léčebného programu, ale nejen ona. Jde o přežití kolem 11 měsíců. Z mého pohledu je tedy trifluridin/tipiracil lépe tolerovaný, méně poškodí pacienta s podobnou nebo lepší účinností. Z mé strany je tedy jasně preferovaný. Část pacientů z této léčby profituje velmi. Máme nemocné ze specifického léčebného programu, kteří jsou léčeni až 28 měsíců. A takoví pacienti určitě budou i mezi těmi, kteří jsou již léčeni v rámci běžných úhradových mechanismů. Lék je zatím k dispozici poměrně krátce, ale i tady již někde dosahujeme délky léčby deset měsíců. Podle mého názoru je účelné dát tuto šanci co největšímu počtu nemocných a po třech měsících se dále rozhodnout na základě efektu léčby.“

MUDr. Ostřížková se v tomto kontextu zastavila u bezpečnosti léčby: „Jak u regorafenibu, tak u trifluridin/tipiracelu zpravidla lze s nežádoucími účinky pracovat. U trifluridin/tipiracilu většinou stačí odsunutí dávky, nezažila jsem zatím nemocného, u něhož by vznikla febrilní neutropenie, a ani jsem se nesetkala s tím, že by tato léčba musela být ukončena z důvodu toxicity. U regorafenibu bývají nežádoucí účinky také zvládnutelné, ale přece jen podle mých zkušeností tato léčba o něco snižuje kvalitu života, především z důvodu kožní toxicity.“

MUDr. Václav Janovský z Nemocnice České Budějovice v této souvislosti zmínil, že u regorafenibu bývá častým problémem hepatotoxicita. To pro nemocné znamená poměrně velkou změnu stravovacích návyků, někteří pacienti musejí v podstatě přejít na nízkotučnou dietu. „Při léčbě regorafenibem je vynucené přerušení léčby poměrně časté a trvá relativně dlouho, než se pacient zregeneruje a může opět pokračovat. Data o bezpečnosti, která máme k dispozici pro trifluridin/tipiracil, v tomto srovnání vypadají příznivě,“ podotkl MUDr. Janovský.



Neutropenie jako pozitivní prognostický faktor

S tím souhlasil i MUDr. Linke: „Máte tu dva kvalitní léky pro třetí linii, které mají adekvátní data z registračních studií. Problém trifluridin/tipiracilu je možná v tom, že přišel o něco později. Nemocní po druhé linii léčby bývají předléčeni antiangiogenními přípravky, a tedy se u mnoha z nich rozvinula indukovaná hypertenze, při léčbě EGFR inhibitory se často potýkají s kožní toxicitou, mohou doznívat průjmy po irinotekanu, totéž platí pro neuropatii po oxaliplatině. Nic z toho regorafenib nezlepší, spíš naopak. Je zde i rozdíl z pohledu pacienta – toxicitu po regorafenibu nemocný obvykle zaznamená, u trifluridin/tipiracilu si jí všimnout nemusí a jen my vidíme laboratorní odchylky, především v krevním obraze. Ukazuje se přitom, že neutropenie vzniklá při léčbě trifluridin/ tipiracilem je pozitivním prognostickým faktorem.“ Podle prof. Melichara je schéma podávání trifluridin/tipiracilu specifické: „Asi při něm monitorujeme krevní obraz častěji, než je obvyklé u jiných léků. Čím častěji krevní obraz hodnotíme, tím je pravděpodobnější, že zachytíme nějakou laboratorní toxicitu. Možná kdybychom to dělali jednou měsíčně, budeme my i pacienti klidnější. Pro třetí linii, kde už proběhla určitá selekce, je podstatné, že trifluridin/ tipiracil představuje cytotoxický lék, který buňky ničí. Nejde o cytostatický lék, který by jen brzdil proliferaci,“ řekl prof. Melichar.

Bezpečnost léčby na závěr diskuse vyzdvihl i docent Kiss. „Trifluridin/tipiracil je jeden ze dvou léků, které nyní u kolorektálního karcinomu máme k dispozici pro léčbu třetí linie. Jeho bezpečnostní profil je příznivý a toxicita zvládnutelná. Všechny nežádoucí účinky, které jsem u svých nemocných léčených trifluridin/ tipiracilem zaznamenal, se vyřešily redukcí dávky. To, o co nám jde ve vyšších liniích léčby především, je kvalita života pacienta a veškeré naše rozhodování je tím podmíněné,“ zdůraznil doc. Kiss.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…