Daří se léčit pacienty po prodělaném infarktu myokardu správně?

Antiagregační léčba patří k základním terapeutickým postupům v managementu akutního koronárního syndromu, vždy je však potřeba pečlivě zhodnotit riziko vzniku ischemických a krvácivých příhod. Nejen tomu, jaké přípravky a u kterých pacientů zvolit, kdy a na jak dlouho indikovat duální antiagregaci, proč je doposud využívána nedostatečně nebo proč je u nemocných po infarktu myokardu stále podceňováno dlouhodobé kardiovaskulární riziko, bylo na nedávném virtuálním kongresu České kardiologické společnosti věnováno satelitní sympozium společnosti AstraZeneca.

Prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z kardiologického oddělení Komplexního kardiovaskulárního centra Nemocnice Na Homolce, Praha, úvodem připomněl, že pacienti po akutním koronárním syndromu (AKS) jsou ve velmi vysokém riziku následné kardiovaskulární (KV) příhody. Jak vyplývá z práce Hesse et al., publikované v American Heart Journal 2017, v průběhu tří let zhruba desetina takto nemocných prodělá další infarkt myokardu (IM), dvě procenta CMP a přibližně pět procent zemře z KV příčin.

Stará dobrá ASA i nové dobré inhibitory P2Y12 „Jeden z důležitých přístupů, které nám pomáhají dané riziko co nejvíce snížit, představuje antiagregační léčba,“ dodal s tím, že i v roce 2021 mají lékaři stále k dispozici „starou dobrou“ kyselinu acetylsalicylovou (ASA), která blokuje agregaci destiček inhibicí cyklooxygenázy. Průkaz její účinnosti u pacientů po IM pochází především ze 70. a 80. let minulého století, to znamená ještě z období, které předcházelo zavedení většiny moderních léčebných postupů do běžné praxe. Ani kvalita dostupných randomizovaných studií s ASA v mnoha ohledech zcela neodpovídá současným požadavkům. Nicméně např. metaanalýza Baigenta et al., zveřejněná v BMJ 2002, ukazuje, že v porovnání s kontrolní skupinou vedla ASA k redukci vzniku KV příhod o 36 procent (p < 0,0001), přičemž statisticky významné rozdíly byly zaznamenány jak pro nefatální IM (pokles o cca 60 procent), tak i pro nefatální CMP (pokles o cca 50 procent), KV nebo celkovou mortalitu (pokles v obou případech o cca 20 procent). „ASA proto zůstává i nadále klíčovým přípravkem antiagregační léčby,“ konstatoval prof. Ošťádal.

Jak dále uvedl, prvním dnes používaným lékem ze třídy inhibitorů destičkových receptorů pro ADP typu P2Y12 je klopidogrel, jenž u nemocných s AKS v randomizovaných studiích CURE (Yusuf et al., NEJM 2001) a CLARITY (Sabatine et al., NEJM 2005) prokázal v kombinaci s ASA významné snížení rizika velkých KV příhod (KV úmrtí nebo IM nebo CMP) oproti monoterapii ASA. Na trhu jsou však i dva novější zástupci inhibitorů P2Y12 – prasugrel a tikagrelor. Účinnost a bezpečnost prasugrelu byla sledována v randomizované studii TRITON‑TIMI 38 (Wiviott et al., NEJM 2007), do níž bylo zařazeno více než 13 000 jedinců s AKS. Ukázalo se, že ve srovnání s klopidogrelem bylo podávání prasugrelu spojeno s výrazně nižším rizikem velkých KV příhod, ovšem bez ovlivnění KV a celkové mortality a na úkor částečně vyššího rizika krvácivých komplikací. Pokud se týká tikagreloru, prvního reverzibilního inhibitoru P2Y12, zásadní výsledky přinesla randomizovaná studie PLATO (Wallentin et al., NEJM 2009), která zahrnula bezmála 17 000 pacientů s AKS. Prokázáno bylo, že léčba tikagrelorem oproti klopidogrelu vedla k statisticky signifikantnímu poklesu velkých KV příhod, konkrétně o 16 procent (9,8 vs. 11,7 procenta; HR = 0,84, p < 0,001), nicméně bez zvýšení výskytu krvácivých komplikací (11,58 vs. 11,2 procenta; HR = 1,04, p = 0,434). Tikagrelor navíc redukoval o více než 20 procent riziko KV úmrtí (4 vs. 5,1 %; HR = 0,79, p = 0,001) i celkové mortality (4,5 vs. 5,9 %; HR = 0,78, p < 0,001).

Kdy indikovat 12měsíční DAPT

„Jaká je tedy doporučená strategie antiagregační léčby u AKS během prvního roku od příhody?“ položil řečnickou otázku prof. Ošťádal a dodal, že podle guidelines European Society of Cardiology (ESC) z roku 2017 je u pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) vhodné nasadit 12měsíční duální antiagregaci (DAPT) ve složení ASA + prasugrel/tikagrelor/klopidogrel. Avšak při vysokém riziku krvácivých komplikací lze terapii ASA + klopidogrel/ tikagrelor zkrátit na šest měsíců. „Stejný terapeutický postup můžeme zvolit i u jedinců indikovaných ke kardiochirurgické revaskularizaci,“ komentoval s tím, že u nemocných léčených konzervativně je taktéž základem podávání DAPT (ASA + tikagrelor/klopidogrel) v délce jednoho roku. Pokud ale mají vysoké riziko krvácení, je možné zvážit kombinaci ASA + klopidogrel po dobu alespoň jednoho měsíce. V souhrnu jsou pak doporučení pro AKS a DAPT následující:

• doživotní podávání ASA v dávce 75–100 mg denně;
• po dobu 12 měsíců podávání kombinace ASA + prasugrel/tikagrelor, ev. klopidogrel, jsou‑li kontraindikovány nebo nejsou‑li k dispozici;
• při vysokém riziku krvácení po šesti měsících ukončení DAPT a vysazení inhibitoru P2Y12.

Loni ovšem byly publikovány nové guidelines ESC 2020 pro terapii pacientů s AKS a bez elevací úseku ST (NSTE), které přinášejí trochu odlišné doporučené postupy ohledně antiagregace. „V případě nízkého rizika krvácení je opět vhodná 12měsíční kombinace ASA + prasugrel/tikagrelor/klopidogrel. Nicméně u nemocných, kteří mají zároveň nízké ischemické riziko, můžeme DAPT ukončit již po třech měsících a dále pokračovat v dlouhodobé terapii tikagrelorem,“ vysvětlil prof. Ošťádal. Pokud mají pacienti vysoké, respektive velmi vysoké riziko rozvoje krvácivých příhod, je doporučena léčba ASA + klopidogrelem v délce tří měsíců, respektive jednoho měsíce, a poté dlouhodobá monoterapie ASA, respektive klopidogrelem.

Nově je rovněž možné uvažovat o deeskalaci z kombinace ASA + tikagrelor/ prasugrel na ASA + klopidogrel, a to u nemocných, u nichž je léčba potentními inhibitory P2Y12 považována za nevhodnou. Deeskalace může být provedena na základě klinického rozhodnutí, testování reaktivity trombocytů nebo podle genetické typizace CYP2C19. Rutinní předléčení inhibitorem P2Y12 bez znalosti koronární anatomie se přitom u jedinců s plánovanou invazivní strategií nedoporučuje.

Tikagrelor, nebo prasugrel?

V evropských guidelines z loňského roku je dále mj. uvedeno, že u pacientů s NSTE-AKS, kteří podstupují PCI, by měla být zvážena preference prasugrelu před tikagrelorem. „Musím říci, že s tímto doporučením úplně v souladu nejsem,“ konstatoval prof. Ošťádal s odkazem na výsledky studie ISAR‑ ‑REACT 5 (Schüpke et al., NEJM 2019), která prokázala, že prasugrel ve srovnání s tikagrelorem snižuje riziko vzniku ischemických příhod (HR = 1,36, p = 0,006) a nezvyšuje výskyt krvácení (HR = 1,12, p = 0,46). „Tato studie má nicméně několik bodů přinejmenším k diskusi. Za prvé nebyla zaslepená, přičemž probíhala převážně jen telefonická monitorace. Za druhé porovnávala dvě léčebné strategie, nikoli pouze dva inhibitory P2Y12 – u nemocných s NSTE-AKS randomizovaných k podávání tikagreloru totiž bylo před koronární angiografií doporučováno předléčení, u prasugrelu nikoli. Každopádně rutinní předléčení se dnes již neprovádí,“ objasnil přednášející a dodal, že navíc u významně většího podílu pacientů léčených tikagrelorem došlo k deeskalaci terapie a více než 11 procent jedinců randomizovaných k prasugrelu tento lék nikdy nedostalo. 2

Jak poznamenal prof. Ošťádal, studie ISAR‑REACT 5 je rovněž v rozporu s další evidencí, která je pro srovnání obou přípravků dostupná. Např. studie PRAGUE‑18 (Motovska et al., JACC 2018) ukázala, že mezi ramenem s prasugrelem a ramenem s tikagrelorem nebyl rozdíl ani v četnosti velkých KV příhod, ani krvácivých komplikací. Obdobné údaje přinesla i nedávná metaanalýza Feie et al., publikovaná v Nature 2020, kde žádný ze sledovaných cílových ukazatelů nebyl spojen s výhodou prasugrelu nebo tikagreloru oproti klopidogrelu, ať už se jednalo o KV nebo celkovou mortalitu, KV příhody, IM, CMP, nebo trombózu stentu.

Závěrem prof. Ošťádal upozornil, že v ČR je moderní DAPT stále využívána nedostatečně – v roce 2019 byla takto léčena jen čtvrtina pacientů s AKS, přičemž z těch, u nichž bylo indikováno podávání tikagreloru, absolvovalo 12měsíční léčbu jen zhruba 40 procent. „Aktuálně je na tikagreloru cca 5 000 nemocných, což je nadále pouze zlomek z celé populace s AKS,“ zdůraznil. Zmínil se krátce i o menší práci z jeho pracoviště, do níž bylo zařazeno bezmála 1 000 jedinců s AKS a ze které vyplynulo, že ti, kteří zvolili terapii tikagrelorem, měli lepší přežívání oproti nemocným léčeným klopidogrelem (HR = 0,64, p = 0,026). „Jistě je i tato studie zatížena potenciálními chybami, na druhé straně je v souladu s výsledky jiných velkých registrů, jakým je třeba SWEDEHEART,“ uzavřel přednášející.

Kdy indikovat více než 12měsíční DAPT

V navazující přednášce se prof. MUDr. Zuzana Moťovská, Ph.D., zástupkyně přednosty Kardiologické kliniky 3. LF UK a FNKV, Praha, zabývala tím, zda lékaři nepodceňují dlouhodobé riziko pacientů po IM a jak přistupovat k terapii pacientů po IM po uplynutí 12 měsíců od příhody. „Podle evropských guidelines pro NSTE-AKS z roku 2020 bychom u nemocných s nízkým rizikem závažného nebo život ohrožujícího krvácení, kteří dobře tolerovali podávání DAPT v průběhu jednoho roku a mají vysoké riziko ischemických komplikací, měli uvažovat o prolongaci kombinační léčby ASA + druhého antitrombotika. Tento postup pak můžeme zvažovat i u jedinců se středně vysokým ischemickým rizikem,“ vysvětlila s tím, že vysoké trombotické riziko je definováno klinickými charakteristikami a charakteristikami intervenčního výkonu – tedy pokud má pacient komplexní ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a splňuje nejméně jedno z následujících kritérií:

• zesilovače rizika – diabetes vyžadující medikaci, anamnéza opakovaného IM, jakékoli mnohočetné postižení koronárních tepen, onemocnění více arteriálních povodí (koronární, periferní), předčasná (< 45 let) nebo rychle progredující (nová léze v průběhu dvou let) ICHS, konkomitantní systémové zánětlivé onemocnění nebo chronické onemocnění ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací 15–59 ml/min/1,73 m²;
• technické procedurální aspekty – implantace minimálně tří stentů, ošetření minimálně tří lézí, délka stentu nad 60 mm, anamnéza komplexní revaskularizace (kmen levé věnčité tepny, bifurkační stenting s ≥ 2 stenty, chronická kompletní okluze, stenting poslední průchodné cévy) nebo anamnéza trombózy ve stentu u pacienta na protidestičkové léčbě.

Středně vysoké trombotické riziko pak mají nemocní s nekomplexní ICHS a alespoň jedním rizikovým faktorem, tj. s diabetem vyžadujícím medikaci, anamnézou opakovaného IM, onemocněním více arteriálních povodí (koronární, periferní) či s chronickým onemocněním ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací 15–59 ml/min/1,73 m².

Tikagrelor, nebo rivaroxaban?

„Pokud se týká léků, které můžeme dlouhodobě podávat spolu s ASA, k dispozici máme data ze studie PEGASUS‑TIMI 54 s tikagrelorem v dávce 60 mg dvakrát denně nebo ze studie COMPASS s přímým inhibitorem faktoru Xa rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně. Nepředpokládám, že bychom se v klinických hodnoceních někdy dočkali přímého porovnání těchto dvou léčebných postupů, tj. DAPT a duální antitrombotické léčby postihující dvě různé cesty vzniku trombu – protidestičkovou a antitrombinovou. Nicméně recentně byly zveřejněny zajímavé výsledky ‚head‑to‑head‘ in vitro srovnání,“ podotkla prof. Moťovská s odkazem na práci Clifforda et al., publikovanou v Platelets 2021. Její autoři sledovali metodou průtokové cytometrie aktivaci krevních destiček a zjistili, že byla oproti kontrolní skupině (ASA + klopidogrel) významně snížena při podávání ASA + tikagreloru, nikoli však při podávání ASA + rivaroxabanu. „Dále bylo zjištěno, že v případě DAPT byl zaznamenán nejdelší čas do tvorby okluzivního trombu a největší redukce trombogenicity, tato léčba se tudíž ukázala být jako nejefektivnější. Naopak pro mnohé asi překvapivě duální terapie ASA + rivaroxaban nebyla ani v jednom z uvedených parametrů lepší než monoterapie ASA,“ komentovala prof. Moťovská.

Krátce se ještě zastavila u randomizované studie PEGASUS‑TIMI 54 (Bonaca et al., NEJM 2015), jež zkoumala účinky dlouhodobého podávání tikagreloru u pacientů jeden až tři roky po IM, kteří měli alespoň jeden další rizikový faktor aterotrombózy a byli sledováni minimálně rok. Více než 21 000 jedinců bylo randomizováno k léčbě ASA + tikagrelorem v dávce 90 mg dvakrát denně, nebo 60 mg dvakrát denně, nebo k podávání placeba. V průběhu tří let vedly obě dávky tohoto inhibitoru P2Y12 k statisticky signifikantnímu poklesu kompozitního cílového ukazatele – KV úmrtí, nového IM nebo CMP –, a to o 15, respektive 16 procent v porovnání s placebem (pro 90 mg tikagreloru HR = 0,85, p = 0,008; pro 60 mg tikagreloru HR = 0,84, p = 0,004). Z hlediska bezpečnosti vyšla lépe nižší dávka tikagreloru, kdy u 1 000 nemocných léčených po dobu tří let došlo k redukci KV úmrtí o šest, IM o devět a CMP o pět příhod, přičemž nebylo hlášeno žádné intrakraniální nebo fatální krvácení a bylo evidováno 15 velkých nebo malých krvácivých epizod (Bonaca et al., JACC 2017).

„Zavedení takto účinné intenzivní protidestičkové léčby logicky muselo vést k nárůstu incidence krvácení, jak ostatně dokumentují i údaje získané za posledních 20 let z rozsáhlého registru SWEDEHEART s více než 370 000 pacienty po IM. Zároveň však došlo k podstatně výraznějšímu snížení výskytu ischemických příhod a rovněž k prodloužení přežití,“ dodala přednášející. Taktéž recentní metaanalýza Khana et al., zveřejněná v Circulaton 2020, potvrzuje, že u pacientů s AKS po PCI a s vysokým ischemickým rizikem je DAPT prodloužená na dobu delší než 12 měsíců jednoznačně spojena s méně častými recidivami IM, přitom bez významného zvýšení počtu krvácení.

Riziko ischémie versus riziko krvácení

„Proč se nám tedy nejen v ČR, ale obecně ve světě stále nedaří – navzdory jasným důkazům o snížené míře ischemických komplikací – implementovat výsledky studie PEGASUS do reálné praxe? Proč vhodným pacientům s vysokým trombotickým rizikem nepředepisujeme intenzivní DAPT po dobu delší, než je jeden rok?“ konstatovala prof. Moťovská a dodala, že velmi dobře tento fakt zdůvodňuje prof. Stephan Gielen, autor článku „Prolonged dual antiplatelet therapy: has PEGASUS landed in the real world?“ (Eur J Prev Cardiol 2020). Ten mimo jiné uvádí, že ambulantní lékaři včetně praktiků často nevídají ischemické příhody, kterým lze právě díky DAPT předejít, ale jsou naopak konfrontováni především s krvácivými epizodami. Navíc je v současnosti poměrně obtížné u pacientů po IM jednoznačně stratifikovat individuální ischemické riziko. A nakonec mnoho lékařů vnímá, že randomizované kontrolované studie, ve kterých jsou sledovány selektované populace nemocných, často bez rizika krvácení, zcela neodrážejí klinickou realitu.

„Z hlediska optimální doby trvání DAPT po AKS je proto nesmírně důležité přistupovat ke každému pacientovi opravdu individuálně a vyhodnotit jeho ischemické riziko spolu s rizikem krvácení,“ zdůraznila prof. Moťovská. Závěrem přitom zmínila výsledky studie PRECLUDE II (Lindholm et al., Heart 2019), která sledovala vztah mezi rizikovými faktory pro hemoragické a ischemické příhody u více než 100 000 pacientů po invazivně léčeném IM, kteří byli v letech 2006–2014 zařazeni do registru SWEDEHEART. Vzhledem ke KV úmrtí/CMP/IM a závažnému krvácení byly hodnoceny následující parametry – věk ≥ 65 let, chronické onemocnění ledvin, diabetes, vícečetné postižení koronárních tepen, předchozí IM a předchozí krvácení. „Ukázalo se, že více než polovina nemocných měla nejméně dva rizikové faktory pro vznik aterotrombózy. Při kombinaci všech pěti parametrů přitom došlo k navýšení ischemického rizika až na 25,9 procenta,“ upřesnila přednášející s tím, že při vyloučení jedinců s předchozím velkým krvácením se míra výskytu hemoragických komplikací naproti tomu zvyšovala s rostoucím počtem rizikových faktorů jen minimálně (při kombinaci všech 5 parametrů činila 3,1 procenta). „Je zřejmé, že u těchto pacientů je pravděpodobnost vzniku závažného krvácení několikanásobně nižší než riziko rozvoje ischémie,“ shrnula prof. Moťovská.

Na spokojenosti pacienta záleží

Také v závěrečné interaktivní diskusi nad modelovými kazuistikami, kterou moderoval předseda České asociace preventivní kardiologie prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, se všichni diskutující shodli na tom, že se stále více ukazuje potřeba individualizovaného posouzení a personalizované péče o pacienty s AKS – a to jak v prvním roce po příhodě, tak i v období následujícím. Užitečným pomocníkem pro zobrazení rizikovosti konkrétního nemocného může být právě kalkulátor pracující s daty ze studie PRECLUDE II, který kombinuje pět klíčových parametrů (věk ≥ 65 let, chronické onemocnění ledvin, diabetes, vícečetné postižení koronárních tepen, předchozí IM) a vypočítává pravděpodobnost vzniku ischemické a krvácivé příhody. Dostupný je nyní na adrese www.sympozia. cz/cks21expo/astra/.

Profesor Vrablík rovněž poznamenal, že nezřídka se lékaři setkávají s tím, že pacienti mají nezávažné krvácivé komplikace (např. intermitentní epistaxe) nebo zvýšenou tvorbu hematomů, které však vnímají velmi negativně a vyžadují úpravu DAPT. Podle obou přednášejících je v takovém případě zásadní posoudit, jak moc jsou tyto symptomy pro konkrétního člověka obtěžující, a pokud se je nepodaří vyřešit jinak, pak není nutné důsledně prosazovat intenzivní antiagregaci, ale spíše uvažovat o deeskalaci terapie. „Cennější je pro nás spolupracující pacient, u kterého dokážeme dlouhodobě zachovat adherenci k léčbě, než nespokojený pacient, který časem vysadí všechny léky, což je pak spojeno i s mnohem větším KV rizikem,“ uvedl prof. Ošťádal. Profesorka Moťovská v této souvislosti dodala, že pro snazší argumentaci lékařů by mohlo pomoci vytvoření pacientských guidelines. „Díky studii PRAGUE‑18 jsem pochopila, jak zásadní je komunikace s nemocnými, a že když jim dobře vysvětlíme naše doporučení ohledně léčby, jen minimum z nich je natolik rezistentních, že to neakceptuje,“ uzavřela.

Zdroj: MT