Deeskalace adjuvantní chemoterapie u hormonálně dependentního časného karcinomu prsu

Na letošním 10. pražském mezioborovém onkologickém kolokviu PragueONCO vystoupila prof. Dr. Magdolna Dank, PhD, která působí v onkologickém centru při Semmelweis University v Budapešti, kde se věnuje léčbě karcinomu prsu. Zaměřila se především na nadměrné nebo naopak na nedostatečné využívání adjuvantní chemoterapie u karcinomu prsu, k němuž ještě může v současnosti docházet, a také na metody, jež dovedou odhad benefitu zamýšlené chemoterapeutické léčby zpřesnit. Shrnula také nové poznatky z klinických hodnocení, které mohou onkologům při léčbě tohoto zhoubného onemocnění pomoci a pacientkám umožnit využít nabízené léčebné modality vskutku efektivně.

Není tomu tak dávno, co i konsensuální panel americké autority National Institutes of Health konstatoval, že adjuvantní chemoterapie je doporučována u všech žen s karcinomem prsu při lézích větších než 1 cm, a to bez ohledu na případnou menopauzu, jejich receptorový status či zasažení lymfatických uzlin. „Přínosy takové léčby přitom mnohdy nejsou největší. Zdá se, že mnoho pacientek je adjuvantní chemoterapií léčeno nadměrně a že naopak jiné podskupině nemocných bychom mohli chemoterapeutickou léčbou pomoci,“ zahajuje poměrně kriticky své vystoupení M. Dank a obrací pozornost auditoria ke genomickým testům, které dovedou kvalitně selektovat cílovou populaci, určovat u ní rizikovost rekurence i odhadovat očekávaný benefit z podané chemoterapie (např. Oncotype DX Breast Recurrence Score assay – Palk S et al., J Clin Oncol 2006).

S ohledem na obdobnou situaci, kdy je v ČR i v Maďarsku aktuálně hrazen pouze test Oncotype DX, který zároveň, díky studii TAILORx (viz níže), poskytuje jedny z nejrozsáhlejších nezávislých dat jak pro prognózu onemocnění, tak pro predikci odezvy chemoterapie, se přednášející zaměřila na data z této studie.

Co je to vlastně „predikční schopnost“?

Úspěšné využití testů na přítomnost biomarkerů se pojí s definicí jejich významu pro predikci chemoterapeutického benefitu: Biomarker má prediktivní význam, pokud se léčebný efekt (v experimentální vs. kontrolní kohortě) u skupiny pozitivní na daný marker liší od výsledku dosaženého terapií u osob negativních (Ballman KV et al., J Clin Oncol 2015).

„V aktualizaci guidelines NCCN pro screening a diagnostiku invazivního karcinomu prsu verze 3.2018 se přitom u tumorů > 0,5 cm s intaktními lymfatickými uzlinami silně doporučuje zvážit testování na 21 genů RT‑PCR, ovšem podobné doporučení naleznete i u onemocnění uzliny zasahujícího, samozřejmě s přihlédnutím ke klinické situaci u dané pacientky a nutnosti podat chemoterapii u osob s více než čtyřmi ispilaterálními metastázami > 2 mm,“ uvádí M. Dank. Účinnost genomického testu Oncotype DX Breast Recurrence Score, co se týká prognózy a (precizní) predikční schopnosti pro benefit chemoterapie, již byla podložena řadou studií (např. randomizované klinické hodnocení TAILORx s 10 273 subjekty a devítiletým sledováním, zadávané a designované nezávislými severoamerickými institucemi ECON‑ACRIN a National Cancer Institute – Sparano JA et al., NEJM 2018).

Chemoterapie ušitá na míru

Studie TAILORx se zaměřovala na možnosti zpřesnění predikce benefitu chemoterapeutické léčby díky recurrence score (RS), vzniklému na základě analýzy 21 genů a prověřovanému dříve ve dvou retrospektivních validačních studiích NSABP B‑14 a B‑20 s tamoxifenem, resp. tamoxifenem a chemoterapií u ER+ karcinomu prsu s uzlinovou negativitou. Již Sparano JA a Palk S (J Clin Oncol 2008) ukázali, že RS u této léčby dobře predikuje výskyt vzdálených metastáz v desetiletém horizontu a benefit z podání chemoterapie. „Nicméně v naší náročné době, s tlakem na precizní onkologii, bylo záhodno zpřesnit přínos tohoto skóre i pro pacientky s výsledkem ve ‚střední zóně RS‘ – mezi hodnotami 18 a 31, aby se ukázal jeho skutečný a přesný predikční význam, což by zpřesnilo rozhodování o indikaci adjuvantní chemoterapie u těchto nemocných. Z etických důvodů byly k endokrinní a chemoendokrinní terapii randomizovány pacientky s RS mezi 11 a 25,“ uvádí M. Dank.

Studie byla koncipována v roce 2006 a byly do ní zařazeny ženy ve věku 18–75 let s invazivním karcinomem prsu velikosti 1,1–5,0 cm (nebo 0,6–1,0 cm u nádorů vyššího stadia), uzlinovou negativitou a negativitou HER2 prokázanou lokální laboratoří a podobně prokázanou ER a/nebo PR pozitivitou. Ve dvou randomizací vytvořených větvích se subjekty s RS v rozmezí 11–25 (n = 6 711) byl střední věk pacientek 55 let (přičemž 33 procent z nich bylo mladších než 50 let), u 63 procent byl tumor < 2 cm, 57 procent mělo histologicky intermediate‑grade onemocnění, 74 procent bylo v nízkorizikové skupině a 26 procent vykazovalo vysoké riziko. Endokrinní léčba byla u postmenopauzálních účastnic studie vedena v 90 procentech případů inhibitory aromatázy a jako chemoterapie byl u většiny subjektů (56 %) použit dublet docetaxel‑cyklofosfamid. Účelem studie bylo prokázání non‑inferiority a primárním cílovým ukazatelem doba přežití bez výskytu invazivního onemocnění.

Žádný další benefit chemoterapie?

Výsledkem studie, co se týká primárního endpointu, bylo zjištění, že u pacientek s RS v rozmezí 11–25 není rozdílu v době přežití s neinvazivním onemocněním, a tedy že přidání chemoterapie k endokrinní léčbě neznamená žádný dodatečný benefit. Bylo dosaženo i sekundárního endpointu (přežití bez vzdáleného relapsu) – zjištěné údaje se mezi skupinami pacientek s RS v rozmezí 11–25 (s chemoterapií vs. bez ní) prakticky nelišily (p = 0,48). Posouzení výskytu relapsů v populaci intention‑to‑treat (ITT) po devítiletém sledování odráželo známý fakt, že rekurence je vyšší u pacientek s vyšším RS (13 % u subjektů s RS 26–100, zatímco u osob s RS v rozmezí 11–25 činila pět procent).

Primárním závěrem ze studie TAILORx je tedy zjištění non‑inferiority samotné hormonální léčby v porovnání s přidanou adjuvantní chemoterapií ve skupině pacientek s RS 11–25 (ITT populace). Také bylo ověřeno, že rekurence vzdálených lézí u nemocných s nízkým RS (0–10), které jsou léčeny pouze hormonálně, je i po devíti letech velmi zřídkavá (2–3 %). A dále to, že u žen s RS v rozmezí 26–100 je výskyt rekurencí významně vyšší, a to bez ohledu na podávání chemoterapeutické léčby.

Studie však odhalila i to, že u žen mladších 50 let existuje určitý benefit přidání adjuvantní chemoterapie, a sice u RS v rozmezí 16–25 (přičemž největší vliv mělo zařazení chemoterapeutického režimu u pacientek s RS 21–25, kde predikovaný benefit činí 6,5 procenta oproti 1,6 procenta v podskupině s RS 16–20). Analýzou dat bylo také zjištěno, že díky běžně používanému rozdělení nemocných dle klinického rizika na low‑risk a high‑risk podskupinu mohou být ženy s vysokým klinickým rizikem a RS 0–25 mnohdy (v 73 %) léčeny chemoterapeuticky zbytečně, zatímco přibližně u devíti procent žen s nízkým klinickým rizikem a RS v rozmezí 26–100 není adjuvantní chemoterapie podávána, ačkoli by pro ně znamenala dodatečný benefit. Z dat studií zařazujících subjekty s uzlinově negativním onemocněním i z registrů zahrnujících pacientky s uzlinovou negativitou (SEER US Registry 2016, CLALIT Israel Registry 2017, Global Commercial Database Blohmer 2017) je zřejmé, že nízké hodnoty RS (0–25) se vyskytují u velkého podílu nemocných (až 85 %) a naopak vysoké RS v rozmezí 26–100 vykazuje 14–20 procent žen, které by tak mohly z adjuvantní chemoterapie profitovat. „Díky tomuto zpřesnění predikčních schopností dodatečného benefitu případné chemoterapeutické léčby tak nyní můžeme u řady našich nemocných zásadně upravit a zefektivnit terapii, jak k léčbě bez nutnosti využití dodatečné chemoterapie, tak i naopak – kdy by se nám na základě našich dosavadních zkušeností a praxe mohlo zdát přidání dodatečné chemoterapie jako nadbytečné. Máme pro to k dispozici efektivní nástroje, Oncotype DX assay je nyní jediným multigenovým testem validovaným pro přesnou predikci benefitu chemoterapeutické léčby,“ uzavírá M. Dank.

Zdroj: MT