Demystifikace inhibice signální dráhy JAK

V rámci letošního 30. kongresu EADV (European Academy of Dermatology and Venereology), který se uskutečnil virtuálně od 29. září do 2. října 2021, zaznělo i sympozium podpořené společností AbbVie. Jeho cílem bylo rozšířit porozumění léčbě inhibitory JAK (Janusovy kinázy) a praktické úvahy o léčbě pacientů s atopickou dermatitidou (AD). Odborníci se zde zaměřili na nenaplněné potřeby léčby AD a nezbytnost porozumět komplexní patofyziologii AD, včetně klinického významu inhibice JAK, pokud jde o krátkodobou i dlouhodobou účinnost a bezpečnost u různých molekul inhibitorů JAK.

Atopická dermatitida (AD) je multifaktoriální, chronické, recidivující onemocnění, k jehož nejvýraznějším symptomům patří svědění, ekzém, bolest a diskomfort pacienta. To s sebou přináší vedle hospitalizace, poruchy spánku, zvýšeného rizika vzniku deprese a úzkosti i značné zhoršení kvality života. Kromě sociálního a společenského dopadu AD ovlivňuje i pracovní a rodinný život nemocného. Toto onemocnění navíc může vést k nevratným kumulativním životním změnám (CLCI –cumulative life course impairment). Na otázku, proč vůbec používat inhibitory JAK v léčbě atopické dermatitidy, ve své přednášce odpovídal prof. Jacob Thyssen z University of Copenhagen v Dánsku.

Jak zdůraznil, kontrola onemocnění v časné fázi může pomoci předejít kumulativnímu efektu‑fyzickému, psychologickému a sociálnímu a negativnímu dopadu na pacientův život. Základem by proto měla být co nejdříve, již i v dětství zahájená účinná terapie, včetně dosažení a udržení kontroly onemocnění. Důležité přitom je v léčbě zohlednit i různé potřeby pacientů a různé životní situace.

K dosud běžně používaným možnostem léčby středně vážného a závažného průběhu AD patří:

• topická léčba – emoliencia a lokální kortikosteroidy,
• tradiční systémová léčba a fototerapie,
• cílená biologická léčba – dupilumab.

Algoritmus léčby AD většinou začíná použitím lokální léčby emoliencii, případně s přidáním kortikosteroidů. V případě závažnější formy onemocnění se sahá k vysoce účinným kortikosteroidům nebo k lokálním imunomodulačním lékům (inhibitory kalcineurinu). Dále lze přidat fototerapii. V případě, že se onemocnění nedaří dostat pod kontrolu lokální léčbou, přistupuje se k systémové léčbě, kde je několik možností: cyklosporin A, který je schválen pouze v Evropě, metotrexát, mykofenolát mofetil, azathioprin a biologický lék dupilumab.

Ačkoli léčba dupilumabem přináší řadě pacientům mnoho benefitů, data z reálné praxe (RWE) ukazují, že u pacientů se středně závažnou a závažnou formou AD stále určité příznaky onemocnění přetrvávají. Proto lékaři i nemocní vítají další otevírající se možnost léčby zahrnující inhibitory IL‑13, IL‑31, OX‑40 a v neposlední řadě inhibitory JAK.

AD je velmi heterogenní onemocnění, na němž se podílí mnoho faktorů, např. věk, etnický původ pacienta, aktivita onemocnění a jeho závažnost nebo doba trvání. Klíčovým faktorem AD typickým v prvních fázích nemoci je porucha bariéry kůže. Právě rozsah a lokace postižené kůže spolu s intenzitou a frekvencí svědění mají zásadní význam pro kvalitu spánku a celkovou kvalitu života. Jde však jen o jednu část problému, tou druhou je imunitní odpověď organismu. Patogeneze AD je komplexní onemocnění (vedle narušení bariéry kůže dochází k aktivaci senzorických neuronů až po dysregulaci imunitního systému) zahrnující více cest. Proto je zapotřebí pro konkrétního pacienta identifikovat správný způsob léčby.

Ukazuje se, že některé cytokiny hrají u AD zásadní roli. Heterogenitu tohoto onemocnění demonstrují různé endotypy a fenotypy a nabízejí možnost cílit na více cytokinů. Klíčovými cytokiny, zejména v akutní fázi AD, jsou interleukiny (IL) 4, 3, 22, TSLP (thymický stromální lymfopoetin) a IL‑31, které všechny signalizují skrze signální dráhu Janusových kináz STAT, zahrnující JAK1 – potenciální cíl u AD. Klíčové cytokinové signální dráhy, které vedou patologii, příznaky a symptomy AD signálu JAK 1 jsou IL‑4, IL‑4/IL‑13, IL‑31, TSLP (thymický stromální lymfopoetin), IL‑22 a IFNγ.

„To, co je na cílené terapii výborné, je, že se můžeme zaměřit přímo na určité cytokiny. A protože každý pacient je jiný, dává smysl inhibovat několik cytokinů. A to je přesně to, k čemu dochází při inhibici signální dráhy JAK1. Jedním z nejdůležitějších aspektů je získat kontrolu nad svěděním. JAK1 je nejen schopna intervenovat v signalizaci IL‑4, IL‑13 a dalších cytokinů (zodpovědných za svědění), ale je také důležitá v transmisi a percepci svědění v senzorickém nervovém systému. V praxi tak dochází k tomu, že používáním inhibitorů JAK kontrolujeme jak svědění, tak i zánětlivou reakci. Takže zatímco biologika, např. inhibitory IL‑4Rα a IL‑13, míří na specifický cíl, např. na konkrétní cytokin nebo jeho receptor, malé molekuly, např. inhibitory JAK nebo PDE4, cílí převážně na mediátory přenosu,“ vysvětlil prof. Thyssen.

Jednotlivé inhibitory JAK se od sebe ale navzájem odlišují, mají odlišnou chemickou strukturu i unikátní farmakologii. Vzhledem k tomu, že JAK fungují ve dvojicích a hrají roli v různých biologických funkcích, je selektivní inhibice ústředním principem terapeutických intervencí. V současné době jsou pro terapii AD zkoumány tři základní inhibitory JAK. Rozdíl mezi těmito malými molekulami je právě v selektivitě inhibitorů JAK. Výhodou cílení pouze na jednu dráhu (JAK1) se zdá být vyšší účinnost:

• baricitinib – vyšší selektivita inhibitorů JAK1 a JAK2 vs. TYK2 (tyrosinová kináza 2) (10×) a JAK3 (100×),
• abrocitinib – vyšší selektivita inhibitorů JAK1 vs. JAK2 (28×), TYK2 (43×) a JAK3 (345×),
• upadacitinib – vyšší selektivita inhibitorů JAK1 vs. JAK2 (42×), JAK3 (133×) a TYK2 (194×).

Jak prof. Thyssen uvedl, je zřejmé, že všechny tytu inhibitory, které přišly zhruba ve stejné době, jsou velmi odlišné. Vedle toho, že mají různou chemickou strukturu, mají i odlišnou účinnost, jiný bezpečnostní profil a je potřeba s nimi pracovat rozdílným způsobem. „Kumulativní účinek multidimenzionální zátěže AD může negativně ovlivnit celkový průběh života pacienta. Stále zde zůstává potřeba dalších terapií, které zajistí rychlou, podstatnou a trvalou clearance kůže a svědění s přijatelnými dlouhodobými bezpečnostními profily. Složitá patogeneze a klinická heterogenita AD poskytují silné terapeutické zdůvodnění pro přerušení více cytokinových cest. Klíčové cytokiny řídí patologii, příznaky a symptomy AD signálu cestou JAK1. Každý inhibitor JAK má jedinečnou chemickou strukturu s výraznými farmakologickými vlastnostmi,“ shrnul prof. Thyssen.

Komu léčba inhibitory JAK může přinášet benefit?

Inhibice dráhy JAK může mít účinek na širokou škálu zánětlivých mediátorů a může znamenat výhodnější odpověď na léčbu, než je tomu u biologických léků, které cílí na jediný cytokin. Na to, komu léčba těmito malými molekulami může prospět nejvíce, se ve své přednášce zaměřil prof. Eric Simpson z Oregon Health & Science University, Portland v americkém Oregonu. Jak uvedl, ke klíčovým momentům při posuzování, zda inhibitor JAK může mít přínos pro konkrétního pacienta, patří:

• rychlost nástupu clearance kůže a redukce svědění,
• práh kožní clearance, kterého lze dosáhnout,
• míra účinnosti u různých inhibitorů JAK,
• účinnost v porovnání s pozorovaným efektem u cílené terapie,
• dlouhodobé udržení čisté kůže.

Za tímto účelem je dobré znát výsledky fáze III klíčových klinických studií s upadacitinibem (Measure UP1, Measure UP2, AD Up, Heads Up), baricitinibem (BREEZE AD1, BREEZE AD2, BREEZE AD7) a abrocitinibem (JADE MONO‑1, JADE MONO‑2, JADE COMPARE).

1. Abrocitinib ve studii JADE MONO‑1 dosáhl ve 12. týdnu léčby EASI (Eczema Area and Severity Index) 75 u 63 procent pacientů (abro 200 mg) (vs. 12 % placebo), vIGA‑AD 0/1 (Validated Investigator Global Assessment scale) ≥ 2 body zlepšení dosáhlo 44 vs. 8 procent pacientů, úlevy od svědění NRS (Numerical Rating Scale) ≥ 4 dosáhlo 57 vs. 15 procent pacientů. Redukce svědění byla pozorována již v prvním dnu po aplikace první dávky a rozdíl v dosažení EASI 75 bylo možné pozorovat již na začátku druhého týdne terapie.
2. Baricitinib v monoterapii, jak ukazuje např. studie BREEZE AD1, potvrdil v 16. týdnu terapie svoji účinnost ve všech cílových ukazatelích. EASI 75 dosáhlo 25 procent pacientů (bar 4 mg) vs. 9 procent (placebo), vIGA‑AD 0/1 ≥ 2 body zlepšení 17 vs. 5 procent, úlevu od svědění NRS ≥ 4 hlásilo 22 vs. 7 procent pacientů. Přidáním kortikosteroidů ve studii BREEZE‑AD7 se efekt téměř zdvojnásobuje: EASI 75 dosáhlo 48 procent (bar 4 mg + TCS) vs. 23 procent (placebo + TCS), vIGA‑AD 0/1 ≥ 2 body zlepšení (31 % vs. 15 %), úleva svědění NRS ≥ 4 (44 % vs. 20 %).
3. Nejlepší výsledky lze pozorovat ve studiích s upadacitinibem. V klinickém hodnocení Measure UP1 došlo v 16. týdnu léčby k dosažení EASI 75 u 80 procent pacientů (upa 30 mg) vs. 16 procent (placebo), EASI 90 dosáhlo 66 procent vs. 8 procent a vIGA‑AD 0/1 ≥ 2 body 62 vs. 8 procent pacientů. Při přidání kortikosteroidů zde změny nejsou již tak výrazné: EASI 75 dosáhlo 77 procent pacientů (upa 30 mg + TCS) vs. 26 procent (placebo + TCS), vIGA‑AD 0/1 ≥ 2 body 59 vs. 11 procent. „Ukazuje se, že pokud je účinnost inhibitoru JAK vysoká, můžeme dosáhnout téměř čisté kůže dokonce bez přidání kortikosteroidů, což pacienti preferují,“ komentoval výsledky studie prof. Simpson s tím, že nástup efektu léčby je rychlý. Úlevu od svědění NRS ≥ 4 pozorovalo již den po aplikaci první dávky (30 mg) 9,9 procenta pacientů (vs. 2,2 % na placebu) a dva dny po aplikaci již 14 procent (15 mg) vs. 3,2 procenta. V 16. týdnu to bylo u vyšší dávky (upa 30 mg) 60 procent a u nižší dávky (15 mg) 52,2 procenta pacientů (vs. 11,8 % placebo).

Data z 12. a 16. týdne léčby potvrzují, že u mnoha z těchto léků můžeme očekávat rapidní efekt. Zároveň víme, že redukují svědění a zlepšují clearance kůže. Je ale potřeba se podívat i na porovnání s biologickou léčbou – nyní na trhu běžně dostupným dupilumabem. Na to se zaměřily dvě head‑to‑head studie, s abrocitinibem a upadacitinibem. V případě upadacitinibu jsou výsledky velmi působivé, zejména rychlostí úlevy od svědění. EASI 75 v 16. týdnu léčby dosáhlo 71 procent pacientů (upa) vs. 61,1 procenta (dup), přičemž pro upadacitinib je typický velmi rychlý nástup účinku. V dosažení EASI 100 je rozdíl ještě markantnější (27,9 % vs. 7,6 %). Potvrzena je i dlouhodobá účinnost inhibitorů JAK. Jak napovídají data fáze III studie s upadacitinibem sledující léčbu v 52. týdnu léčby, EASI 75 stále dosahuje 84,4 procenta (upa 30 mg QD) a 82,9 procenta pacientů (upa 15 mg QD).

Klinický vhled při hodnocení potenciálních benefitů inhibitorů JAK

Jak prof. Simpson zdůraznil, je potřeba mít na mysli, že pacienti se středně závažnou a závažnou formou AD trpí vážnou zdravotní a duševní zátěží a zaslouží si diskusi o všech dostupných terapiích. Inhibitory JAK podle něho jednoznačně nabízejí novou možnost pro pacienty, kteří preferují perorální terapii, flexibilitu v dávkování a rychlou úlevu od svědění. Inhibitory JAK představují vítanou možnost i pro pacienty, u nichž se objevily nežádoucí účinky nebo neadekvátní odpověď na biologickou léčbu. Flexibilita v dávkování dovoluje optimální a individualizovanou kontrolu onemocnění s nadějí dlouhodobého snížení rizika relapsu. V neposlední řadě bude rozhodnutí o zahájení terapie inhibitory JAK souviset i se zvážením bezpečnostních aspektů léčby.

„Baricitinib, abrocitinib a upadacitinib potvrdily svoji účinnost v redukci kožních lézí a svědění u pacientů s AD ve 12. nebo 16. týdnu léčby. Napříč inhibitory JAK byla udržena účinnost léčby po dobu 52 týdnů. Upadacitinib je superiorní vůči dupilumabu v primárních a v řadě sekundárních cílů klinických studií. Abrocitinib 200 mg (ale ne 100 mg) byl superiorní vůči dupilumabu, pokud jde o svědění (ve 2. týdnu). Ačkoli neexistují žádné přímé head‑to‑head srovnávací studie mezi inhibitory JAK, údaje fáze III klinických hodnocení naznačují, že profily účinnosti se mohou u jednotlivých inhibitorů JAK lišit,“ shrnul prof. Simpson.

Jak používat inhibitory JAK v praxi?

Na bezpečnostní profil jednotlivých inhibitorů JAK a na to, čemu všemu je potřeba při jejich používání věnovat pozornost, se zaměřil prof. Alan Irvine, Trinity College, Dublin, Irsko. Přestože, jak již bylo řečeno, neexistuje head‑to‑head srovnání mezi jednotlivými inhibitory JAK, dosavadní data ukazují, že jde o léky obecně dobře tolerované, i když jejich běžné nežádoucí účinky se u jednotlivých inhibitorů JAK mohou lišit a odvíjet se i od výše dávky. Nejčastějším NÚ napříč těmito inhibitory je akné, bolest hlavy, nezávažné infekce, zvýšené CPK, nauzea a průjem. Porovnání všech tří molekul s placebem ukazuje, že dlouhodobá bezpečnost jednotlivých přípravků je obecně konzistentní s krátkodobými NÚ.

Podrobně se prof. Irvine věnoval především obávaným NÚ, které jsou často středem zájmu. Jedná se o riziko žilního tromboembolismu (VTE), riziko MACE, herpes zoster (HZ) a riziko malignit. V případě VTE je potřeba zvážit riziko a benefit inhibitorů JAK u pacientů ve vysokém riziku DVT/PE (pacienti s historií DVT/PE, obezitou, před velkým chirurgickým zákrokem, s dlouhodobou imobilitou a ve vyšším věku). Pacienta s rizikem VTE je potřeba identifikovat a řádně monitorovat. Pokud se objeví symptomy TE, měl by být promptně vyšetřen a léčen, je‑li to potřeba, léčba inhibitory JAK může být přerušena. Jak prof. Irvine vysvětlil, zatím nebyly identifikovány žádné mechanismy spojující inhibitor JAK s trombózou. Teoretickým vysvětlením by mohl být např. předpoklad, že inhibice JAK může modulovat signalizaci EPO a může snížit přitažlivost endotelu pro destičky, což může bránit normálnímu odstraňování krevních destiček z oběhu a mít za následek zvýšení počtu krevních destiček v cirkulaci. Možný by mohl být i vliv na signalizaci TPO. JAK2 v megakaryocytech a krevních destičkách může usnadnit vazbu cirkulujícího TPO s MPL receptorem, což může vést ke snížení cirkulujícího TPO, který podporuje tvorbu krevních destiček. Inhibice JAK v těchto buňkách může také zvýšit hladiny signalizace TPO a podpořit zvýšení počtu krevních destiček a zvýšenou mobilitu megakaryocytů, což by mohlo vést ke zvýšení trombotických příhod.

Pokud jde o MACE, používání baricitinibu může být spojeno s rizikem hyperlipidémie, proto by předepisující lékař měl monitorovat pacientovy lipidy, a pokud je zjištěna hyperlipidémie, začít ji ihned léčit. Pacienti léčení upadacitinibem by měli mít rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidémie) pod kontrolou v rámci standardní péče.

Předmětem zájmu je i herpes zoster, jehož zvýšená incidence se může objevit u pacientů ≥ 65 let a u japonského etnika. Pokud u pacienta dojde k rozvoji HZ, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby inhibitory JAK, dokud nedojde k vyřešení epizody. Před zahájením podávání inhibitoru JAK se doporučuje, aby byli pacienti informováni o všech imunizacích, včetně profylaktického očkování proti HZ v souladu se současnými pokyny pro vakcinaci.

Riziko a benefit léčby inhibitory JAK je třeba vzít v úvahu také před zahájením léčby u pacientů se známou malignitou jinou než úspěšně léčeným NMSC nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se malignita rozvine. U nemocných se zvýšeným rizikem karcinomu kůže se doporučuje pravidelné kožní vyšetření. To by ale mělo být součástí standardní péče o pacienty s AD.

„Riziko výskytu VTE, MACE, malignit a HZ u pacientů s AD zůstává stabilně nízký u všech sledovaných inhibitorů JAK. Přiložené informace na jednotlivých přípravcích pomohou identifikovat a monitorovat pacienty, kteří jsou v riziku vzniku konkrétních NÚ; s nimi je potřeba toto riziko konzultovat. Inhibitory JAK mají již dobře prozkoumané bezpečnostní profily pro pacienty s AD. K podpoře bezpečnostního profilu těchto molekul jsou k dispozici další dlouhodobá data pro více indikací, jako je např. revmatoidní artritida,“ shrnul poznatky o NÚ prof. Irvine a sympozium uzavřel souhrnným sdělením:

„Dráha JAK1 zprostředkovává více klíčových cytokinových signálních cest, které řídí komplexní patogenezi a klinickou heterogenitu AD. Inhibitory JAK jsou nové možnosti léčby pacientů s AD a prokázaly rychlou, podstatnou a trvalou clearance kůže a redukci svědění. Inhibitory JAK jsou obecně dlouhodobě dobře tolerovány s dobře studovanými bezpečnostními profily napříč různými indikacemi doloženými tisíci pacientoroků. Správný screening a monitorování pacientů se zvýšeným rizikem specifických příhod může dále snížit rizika spojená s inhibitory JAK. Vzhledem k tomu, že kumulativní zátěž spojená s AD může zásadně ovlivnit průběh života pacienta, je při hodnocení terapeutických možností potřeba vzít v úvahu poměrně časté riziko podléčenosti těchto pacientů a mít na mysli i možnost využití přínosů léčby inhibitory JAK.“