Desatero antikoagulační léčby warfarinem

Program e‑konference.online, která se konala 5. května, byl zaměřen na antikoagulační léčbu warfarinem. Warfarin nepochybně patří mezi léky, které prokazatelně zachraňují životy. Je však nutné k němu přistupovat s velkým respektem. Většina takto léčených nemocných je v péči praktických lékařů. I proto Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP s podporou společnosti PRO.MED.CS připravila webinář zaměřený na nejrůznější otázky spojené s antikoagulační léčbou právě warfarinem.

I když nových antikoagulancií přibývá, zůstává warfarin lékem, na který stále ještě řada lékařů spoléhá a s nímž díky desítkám let používání umějí bez problémů správně pracovat a účelně jej využívat. Navíc vědí, co od něj očekávat. V některých indikacích je pak stále ještě jedinou nebo vhodnou alternativou. Pozornost je tomuto léku věnována i v souvislosti s onemocněním COVID‑19.

Warfarin je velmi účinným antagonistou vitaminu K1 – tento vitamin je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech. Při pečlivém monitorování účinku warfarinu lze individualizovaným dávkováním ovlivňovat intenzitu jeho antikoagulačního účinku. U tohoto antikoagulancia není dogmatické dávkování jako u NOAC, ale léčba je u každého nemocného upravována především na základě INR. Cílové terapeutické rozmezí INR je u většiny nemocných 2–3.

Desatero základních zásad antikoagulační léčby warfarinem

Jak v úvodu své přednášky uvedl prim. MUDr. Petr Kessler z Oddělení hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov, cílem antikoagulační léčby je dosáhnout co nejdelšího přežití při co nejlepší kvalitě života. To při vedení antikoagulační léčby znamená snahu minimalizovat riziko krvácivých i trombotických komplikací.

I když v účinnosti warfarinu existuje velmi úzké terapeutické okno a značná intraindividuální variabilita, naštěstí máme k dispozici velmi dobrý nástroj pro správné dávkování warfarinu – dobrou korelaci laboratorního a klinického efektu, kdy laboratorně zjištěné poddávkování signalizuje riziko trombotických příhod, a naopak předávkování zvýšené riziko krvácivých komplikací.

1. Indikace

Pro warfarin existují tři hlavní indikace a několik dalších indikací minoritních (viz tabulku). „Nejrobustnější indikací jsou umělé chlopně, kde nemáme žádnou adekvátní náhradu warfarinu, s jedinou výjimkou u gravidních žen s umělými chlopněmi, kde většinou používáme nízkomolekulární heparin (LMWH). U tromboembolické nemoci máme již dlouho alternativu LMWH u gravidních a u pacientů se zhoubnými nádory, nastupují zde i xabany a dabigatran, stejně jako u fibrilace síní. U tepenné embolie a tepenné trombózy jsou hlavními léky protidestičkové léky a warfarin volíme v určitých speciálních případech,“ uvedl prim. Kessler.

Jak se přednášející shodli, důvody, proč se u umělých chlopní nepodávají NOAC, ale pouze warfarin, a toho, že warfarin zde opravdu funguje nejlépe, mohou spočívat ve skutečnosti, že je zde zapotřebí právě komplexního účinku warfarinu, který je zajištěn snížením koncentrace všech čtyř koagulačních faktorů (II, VII, IX a X), což asi u umělých povrchů funguje lépe než inhibice pouze jednoho faktoru.

2. Zahájení léčby

Podle potřeby léčbu warfarinem zahajujeme pomalu (zejména při chronické profylaktické indikaci, např. nově zjištěné fibrilaci síní), nebo rychle (při léčbě trombózy nebo plicní embolii nebo při chronické indikaci, pokud chceme rychle dosáhnout cílové hodnoty INR). Při pomalém zahájení začínáme dávkou 1–2 mg warfarinu denně a INR kontrolujeme po pěti až sedmi dnech. Dále zvyšujeme denní dávku o 1–2 mg každých pět až sedm dní do dosažení cílového INR. Výhodou pomalého nasazování je velmi vzácné předávkování a to, že není potřeba aplikace LMWH. Naopak nevýhodou je pozdější dosažení cílového INR.

Rychlé zahájení začínáme plnou dávkou LMWH a současně (případně s odstupem 1–2 dnů) s tím podáváme 5 mg warfarinu denně. Od třetího až čtvrtého dne léčby warfarinem kontrolujeme INR denně, popř. při pomalém vzestupu INR obden. Další dávkování warfarinu řídíme dle dynamiky hodnot INR. Jak prim. Kessler zdůraznil, LMWH vysazujeme nejdříve tehdy, jsou‑li dvě za sebou jdoucí hodnoty INR odebrané s odstupem 24 hodin v léčebném rozmezí.

3. Edukace pacienta

Pacientovi je vždy třeba vysvětlit smysl léčby a nutnost pravidelného užívání warfarinu podle rozpisu, stejně jako význam laboratorních kontrol. Důležité je upozornit na lékové interakce a na interakce s vitaminem K v potravinových doplňcích nebo potravě. „Pacient musí vědět, že si sám nesmí nasazovat žádné léky a že o užívání warfarinu musí informovat každého lékaře,“ zdůraznil prim. Kessler.

4. Úprava dávky warfarinu

Je‑li hodnota INR v rozmezí 2–3, dávka warfarinu se nemění, při jejím poklesu pod terapeutické rozmezí je dávku třeba zvýšit, naopak při vzestupu hodnot INR nad terapeutické rozmezí dávku léku snížíme. Při malých výchylkách provádíme opatrně změnu dávkování v běžných situacích o 0,5–1 tbl. za týden.

5. Intervaly mezi kontrolami

„Při každé změně dávky a při každém výkyvu mimo rozmezí je třeba dostatečně často kontrolovat INR. Pokud jsme změnili dávku málo, stačí kontroly do 14 dnů, při větší změně do týdne. Stejně tak při malém výkyvu mimo rozmezí kontrolujeme INR nejpozději do 14 dnů, při větším výkyvu do týdne. Příliš dlouhé intervaly jsou v praxi nejčastější chybou, která může mít fatální následky,“ připomněl prim. Kessler s tím, že intervaly je pak třeba postupně prodlužovat, přičemž maximální doba kontrol by měla být čtyři týdny, u dlouhodobě stabilizovaného pacienta (půl roku v rozmezí bez změn dávky) je možno interval kontrol INR prodloužit na pět až šest týdnů.

Dojde‑li ke změně zdravotního stavu nebo změně ostatní medikace, je třeba frekvenci kontrol zvýšit a při stabilizaci hodnot INR interval postupně prodlužovat. Při kontrole INR ale existuje řada dalších faktorů, které je nutné brát v úvahu, jde zejména o:

• aktuální hodnotu INR a dynamiku hodnot a změn dávky warfarinu v předchozím období,
• rizikovost pacienta z hlediska tromboembolických a krvácivých komplikací,
• možné farmakologické i nefarmakologické faktory ovlivňující účinnost warfarinu se snahou zjistit možné příčiny poddávkování nebo předávkování.

Jak prim. Kessler upozornil, k nefarmakologickému ovlivnění účinnosti antikoagulační léčby může dojít z řady důvodů. Častá je např. horečka, průjem, alkoholový exces, ale i snížený příjem potravy až malnutrice, hypoalbuminémie, jaterní insuficience, pokročilé maligní onemocnění nebo tyreotoxikóza, které účinek warfarinu zvyšují. Naopak jeho účinek snižuje potrava s vysokým obsahem vitaminu K nebo hypotyreóza.

6. Lékové interakce

Není tomu tak dávno, kdy nejčastější příčinou těžkých krvácivých komplikací léčby warfarinem byly právě lékové interakce. I dnes je ale třeba připomenout, že účinek warfarinu zvyšují salicyláty, kotrimoxazol, metronidazol, fibráty, statiny, imidazolová antimykotika, některé makrolidy, doxycyklin, některé sulfonamidy nebo některá nesteroidní antirevmatika, např. ibuprofen, piroxikam, známá je i interakce s amiodaronem nebo i propafenonem a chinidinem. Z cytostatik se jedná o 5‑fluorouracil nebo kapecitabin.

K lékům naopak účinek warfarinu snižujícím patří především vitamin K, koenzym Q10 a enzymatické induktory: barbituráty, rifampicin, rifabutin, karbamazepin, třezalka tečkovaná. „Enzymatické induktory indukují syntézu enzymů, které odbourávají warfarin. Je tedy zapotřebí podstatně vyšší dávka warfarinu, aby jeho koncentrace byla taková, jakou pacient potřebuje. Nezapomínejme, že neléčíme hodnotu INR, ale pacienta,“ zdůraznil prim. Kessler.

7. Příprava k invazivním výkonům

V této souvislosti by si měl lékař položit hned několik otázek:

• Je nutné antikoagulaci přerušit?
• Je nutné podávat LMWH (před výkonem, po výkonu)?
• Pokud podávat LMWH, v jaké dávce? Profylaktické, terapeutické, nebo intermediární?

Podstupuje‑li pacient výkon s nízkým rizikem krvácení (extrakce zubu, operace katarakty, gastroskopie, punkce kloubu, malá kožní excize, radiofrekvenční ablace u fibrilace síní, implantace kardiostimulátoru), je riziko krvácení velmi malé a je doporučováno, aby tyto výkony byly provedeny při nezměněném dávkování warfarinu (při hodnotě INR 2–3). V praxi je tedy potřeba zkontrolovat INR týden před výkonem, u INR 2–3 pak dávku neměníme a zkontrolujeme den před plánovaným výkonem.

V této souvislosti upozornil prim. Kessler na rozdíl mezi gastroskopií, která nevyžaduje žádnou přípravu ani změnu dávkování warfarinu, a kolonoskopií, kde vzniká riziko předávkování warfarinu (snížení příjmu potravy, podávání projímadla), a proto je doporučena stejná strategie jako před operací.

U výkonů se středním nebo vyšším rizikem krvácení je warfarin vysazován pět dní před operací a den před výkonem je zkontrolována hodnota INR; je‑li vyšší než 1,5, podává se 1 mg vitaminu K a INR zkontrolujeme těsně před výkonem. Naprostá většina pacientů má po čtyřech dnech vynechání warfarinu INR nižší než 1,5. Warfarin znovu nasazujeme 12–24 hodin po operaci, pokud není abnormální krvácení.

Diskutovaným problémem byla a zůstává otázka bridgingu, kde je rozdílný přístup u pacientů s FS, TEN a umělou chlopní. U pacientů s FS jako u jediné skupiny nemocných existuje velmi dobrá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která potvrdila, že překlenovací podávání léčebné dávky LMWH nesnižuje riziko tromboembolických komplikací vyplývajících z fibrilace síní a zvyšuje riziko krvácivých komplikací. V tomto případě tedy není indikována překlenovací léčba terapeutickou dávkou LMWH. U pacientů s TEN jsou data z klinických studií velmi omezená, doporučení tedy vycházejí pouze z údajů o frekvenci krvácivých a trombotických komplikací. Obdobně limitované jsou i údaje z klinických studií u pacientů s umělou chlopní. I zde je doporučeno řídit se doporučeními ACCP, která jsou založena na tvrdých důkazech.

Při přípravě k urgentnímu výkonu je třeba mít na mysli, že po vynechání warfarinu dojde k odeznění jeho účinku až během několika dní, což pro urgentní výkon není dostačující. Podání vitaminu K se projeví až během několika hodin, což také v případě velmi urgentních výkonů nepostačuje. Funguje zde čerstvě zmražená plazma, jejíž účinek je zřejmý okamžitě po podání, ale prodleva vzniká dobou potřebnou k rozmrazení a aplikaci plazmy. Proto se v těchto akutních případech využívá koncentrát faktorů protrombinového komplexu (PCC), který účinkuje během několika minut.

8. Krvácivé komplikace

V běžné ambulanci se lékaři nejčastěji setkávají s malým krvácením při terapeutickém rozmezí INR (kožní sufuze, epistaxe, krvácení z hemoroidů), vhodné je lokální stavění krvácení nebo případně snaha o zpevnění cévní stěny. V případě velkého krvácení je pacient hospitalizován a situace je vždy řešena vynecháním warfarinu, v případě INR nad 3,5 je podáván vitamin K a PCC.

Při život ohrožujícím krvácení v případě předávkování warfarinem je třeba zastavit jeho podávání, podat PCC 50 j/kg (po 6–12 hodinách možno opakovat v poloviční dávce), podat10 mg vitaminu K v i.v. infuzi, lokálně stavět krvácení a v případě přetrvávání krvácení je možno použít NovoSeven.

9. Přehodnocení indikace

I u pacientů užívajících antikoagulační léčbu je potřeba opakovaně periodicky zvažovat přínos léčby oproti jejím rizikům. U pacientů s umělou chlopní je vhodná trvalá léčba, stejně jako nemocní s FS. V případě, že se u nemocných s fibrilací síní nepodaří stabilizovat INR, situace je řešitelná převodem na NOAC. U pacientů s TEN v případě provokované příhody s již odeznělým faktorem léčba trvá tři až šest měsíců, u idiopatické nebo přetrvávající příčiny jde většinou také o dlouhodobou léčbu.

10. Ukončení terapie v pravý čas

Léčbu warfarinem ukončíme, odeznělo‑li zvýšené riziko trombózy. V případě pacientů s umělou chlopní k tomu dochází při náhradě umělé chlopně bioprotézou. Obdobně u pacienta s FS po radiofrekvenční ablaci, kde následuje trvale sinusový rytmus, a u TEN v případě odeznění příčiny a rekanalizace postižených cév. Dále je léčba ukončována v případě, je‑li riziko velkého krvácení větší než riziko trombózy, v terminálním stavu pacienta nebo pokud nemocný další léčbu odmítne.

Deset nejčastějších otázek o antikoagulační léčbě warfarinem

Ve své přednášce se doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové zaměřil na deset nejčastějších otázek v souvislosti s antikoagulační léčbou warfarinem. Jak připomněl, jeho hlavní indikací dle SPC je léčba a prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence tromboembolických komplikací u pacientů s FS, onemocněním srdečních chlopní nebo náhradou srdečních chlopní. Podáván je i v dalších indikacích, zejména jako sekundární prevence infarktu myokardu a prevence tromboembolických komplikací po IM a k léčbě a prevenci CMP a TIA.

1. Jaké jsou zkušenosti s rozkolísáním INR při změně z warfarinu Orion 5 mg na warfarin PMSC 5 mg nebo obráceně?

Jak ukazuje složení přípravků, které je velice podobné, žádné obavy nejsou a v praxi nebyly žádné problémy pozorovány. Faktorů, které ovlivňují ustálení INR, je daleko více, než je tato změna léku. Musíme si uvědomit, že i na dobrých antikoagulačních klinikách v zahraničí je čas v dobrém terapeutickém rozmezí kolem 70 procent, což je považováno za úspěch.

2. Pacienti musejí tabletu warfarinu často půlit, jaké jsou vaše zkušenosti s půlením tablet warfarinu PMSC?

„Nikdy jsem nepozoroval, že by si na to pacienti stěžovali, a nikdy jsem tento problém neřešil ani u předchozího warfarinu, který se také půlil,“ říká doc. Dulíček.

3. Jaká jsou aktuální doporučení ohledně restrikcí ve stravě při léčbě warfarinem, doporučuje se sledovat příjem vitaminu K ve stravě, či nikoli?

I zde je podle doc. Dulíčka odpověď jednoduchá. Zásadně vůbec neměnit jídelníček pacienta ve smyslu restrikce vitaminu K. Při zahajování terapie je nutno upozornit nemocného, aby dodržoval stejné dietní zvyky a stravovací návyky jako dosud, a na to terapii nastavit. Pozor na alternativní stravu a na vitaminové doplňky. Denní příjem vitaminu K je 120 μg u muže a 100 μg u ženy. „Jakékoli restrikce stran stravy nejsou, žádná ‚warfarinová‘ dieta nikdy neexistovala a neexistuje. Je potřeba jen dodržovat pravidelné zvyky. I když se např. v letním období u pacientů setkáváme kvůli větší konzumaci zeleniny se zvýšeným příjmem vitaminu K, je to otázka přenastavení dávky warfarinu. V roce 2007 vyšel odborný článek ukazující, že denní přísun vitaminu K v hodnotě 150 μg dokonce vede k tomu, že antikoagulační terapie je lépe nastavena, hodnoty INR jsou vyrovnanější než tam, kde přijde nemocný na internu a bohužel, jak to vidíme dodnes, tam dostává jakousi warfarinovou dietu,“ doplnil.

4. Jak je to s warfarinem a extrakcí zubu?

Nekomplikované extrakce zubů lze provádět při INR v terapeutickém rozmezí (2–3). V případě potřeby větších extrakcí kořenů je možná předchozí domluva, ale je třeba myslet na to, že důsledky bridgingu jsou pak závažnější než důsledky samotné extrakce. Užívá‑li někdo warfarin a má INR kolem 2, není krvácivý tak, aby se obával, že po extrakci zubu vykrvácí. Stomatolog by neměl do antikoagulační terapie zasahovat.

5. Co říci o antikoagulační terapii warfarinem u žen v produktivním věku?

S příchodem přímých antikoagulancií, která se užívají i v léčbě HŽT, se objevila řada nových otázek. Ženy mají při užívání přímých antikoagulancií častěji problémy během menstruačního cyklu a mají větší sklon k meno‑metroragiím. Tyto problémy se sice výjimečně mohou objevit i u warfarinu, ale problém meno‑metroragie je menší. Otázku gravidity řeší dobře formulované odborné postupy. Každá žena je před nasazením warfarinu informována, že v případě, že nedostane menses a těhotenský test potvrdí graviditu, stačí warfarin vysadit (mezi 6. a 12. týdnem těhotenství), aby nedošlo k riziku embryopatie. „Za 30 let praxe jsem byl vystaven podávání warfarinu v graviditě dvakrát, samozřejmě mimo uvedené kritické období, a zvládli jsme to naprosto bez problémů. Lépe je v podávání pokračovat a časně graviditu detekovat než dávat doporučení o tom, že chce‑li žena otěhotnět, měla by se předem převést na LMWH.“

6. Jaká je role warfarinu v profylaxi TEN (primární, sekundární)?

V primární profylaxi zde již pro něj prostor není. Ale určitě má warfarin své místo v sekundární profylaxi. A zatím je warfarin hojně používaný lék i v sekundární profylaxi tromboembolické nemoci, dnes jednoznačně i u trombóz a také tam, kde dlouhodobá terapie není u NOAC hrazena. Takových pacientů je poměrně hodně.

7. Jaká je praxe s užíváním warfarinu v souvislosti s kolonoskopií?

Doporučené postupy ČGS pro diagnostiku a terapeutickou koloskopii pro antikoagulační terapii uvádějí, že u kolonoskopie s nízkým rizikem krvácení lze warfarin při INR 2–3 ponechat, u NOAC je doporučeno vynechat ranní dávku. V případě vysokého rizika krvácení a nízkého rizika trombózy vysazujeme warfarin pět dnů před výkonem (INR pod 1,5), NOAC minimálně 48 hodin před výkonem bez LMWH. V případě vysokého rizika trombózy nastává otázka bridgingu.

8. Jsou ženy v produktivním věku (antikoncepce, gravidita) u COVID‑19 ohroženy trombózou, doporučuje se podávat kyselinu acetylsalicylovou, nebo ne?

Rutinně ne, ale je potřeba postupovat individuálně, pokud jde o kumulaci více rizikových faktorů, přechodně ano. Zatím nejsou důkazy o paušálním nasazení antikoagulační terapie. Záleží samozřejmě na formě COVID‑19, je‑li někdo hospitalizován, je to jiné a na antikoagulační terapii je. Pokud ale byla recentní anamnéza trombózy a více rizikových faktorů, není důvod, proč přechodně LMWH nenasadit. Rutinně se tedy nepodává ani ASA, ani antikoagulancium, i když lze antikoagulační a antiagregační terapii zvážit. V graviditě je situace individuální a řídí se doporučenými postupy, jejichž podrobnosti najdete na stránkách České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP (verze: COVID tromboprofylaxe).

9. Jsou ženy v produktivním věku, ale i ostatní populace u vakcinace ohroženy tombózou?

Riziko je po očkování jen velice minimální. Zvážíme‑li poměr počtu aplikovaných dávek a počet popsaných případů, divím se, že lidi víc nevzrušuje, že mají BMI nad 30, a tudíž daleko větší riziko trombózy, než je vakcinace. Žádné paušální opatření není, s tím souvisí i skutečnost, že na antikoagulační terapii je samozřejmě možné se nechat vakcinovat.

10. Pacienti, kteří prodělali COVID‑19 a byli na warfarinu, měli při kontrole většinou vyšší hodnoty INR. Díky INR bylo možné terapii upravit, u NOAC tuto možnost nemáme. Mám to řešit, či ne? Má COVID‑19 a jiné virózy vliv na NOAC?

NOAC jsou a priori proto, aby se koncentrace neměnila, a tudíž se INR nemonitoruje. Koncentraci léku lze v případě potřeby zjistit příslušným testem nakalibrovaným na příslušný lék, což se provádí na hematologických pracovištích. Dosavadní zkušenosti u pacientů po COVID‑19 neukazují, že by docházelo k zásadnímu rozházení hodnot INR.

Jak oba přednášející v závěrečné diskusi zdůraznili, v případě hodnot INR mimo terapeutické rozmezí, což je problém, s nímž se praktičtí lékaři ve svých ordinacích setkávají asi nejčastěji, je třeba si vždy uvědomit, jak tento lék funguje. Rychlé zásadní změny a rychlé kontroly k ničemu nevedou, každý zásah se projeví až s odstupem, a proto je zde namístě trpělivost a pečlivost.

Zdroj: MT