Diabetes mellitus jako „most“ k Alzheimerově chorobě
Alzheimerova choroba se stále stoupající prevalencí patří mezi nejčastější neurodegenerativní onemocnění způsobující demenci. Hyperglykémie je spojena s akumulací konečných produktů glykosylace, oxidativním stresem a mikrovaskulárními změnami, které v konečném důsledku mohou vést k mozkové ischémii. Inzulinová rezistence a chronická periferní hyperinzulinémie mohou také vést ke sníženému působení inzulinu v mozkové tkáni. Výsledky experimentálních studií ukazují, že porucha metabolismu inzulinu vede v mozkové tkáni k akumulaci beta‑amyloidu, který je přímo zodpovědný za projevy Alzheimerovy choroby. Porušená inzulinová sekrece a inzulinová rezistence jsou hlavními determinantami v rozvoji diabetes mellitus 2. typu.
Dvaatřicet let trvající longitudinální studie prokázala, že pomalá inzulinová odpověď při oGTT testu je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje Alzheimerovy choroby. Navíc snížená periferní koncentrace inzulinu se v jiných studiích pojila s atrofií mozkové tkáně přítomné u Azheimerovy choroby.
U těchto pacientů byla současně zjištěna nižší koncentrace inzulinu v mozkomíšní tekutině. Inzulinová rezistence může zvyšovat riziko rozvoje vaskulární demence, ale přímá souvislost s Alzheimerovou chorobou nebyla dosud jasně prokázána.
Studie ULSAM
Studie ULSAM (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men) započala v roce 1970 a zahrnula téměř všechny muže (n = 2 322) narozené v letech 1920–1924 v kraji Uppsala.
Jejím cílem bylo objasnit, zda porušená glukózová tolerance, inzulinová sekrece a citlivost mohou vést k rozvoji Alzheimerovy choroby a vaskulární demence ve stáří. Nyní publikované výsledky hodnotí období let 1991–1995 (jedná se o třetí hodnocení v průběhu trvání studie) u 1 221 (z 1 681 mužů zahrnutých do studie a stále žijících) nyní 71letých mužů. Přítomnost diabetes mellitus byla definována jako postprandiální glykémie vyšší než 7,0 mmol/l nebo užívání antidiabetické léčby.
Další zjišťované parametry byly přítomnost alely 4 apolipoproteinu E, anamnéza včetně abusu nikotinu a úrovně vzdělání, hodnota krevního tlaku, BMI a hladina cholesterolu. Současně byl proveden test kognitivních funkcí MMSE (Mini‑Mental State Examination).
Z celkového počtu vyšetřených mužů se u 257 rozvinula demence nebo poškození kognitivních funkcí, z toho v 81 případech se jednalo o Alzheimerovu chorobu a ve 26 případech o demenci vaskulární. K rozvoji obou došlo během 12 let od druhého odečítání výsledků. Míra incidence byla 7,1/1 000 u Alzheimerovy choroby, 2,5/1 000 u vaskulární demence a 22,9/1 000 u jakéhokoli jiného kognitivního poškození. V době odečítání výsledků bylo 433 mužů po smrti a 23 se jich přestěhovalo mimo kraj Uppsala.
Predikce Alzheimerovy choroby a vaskulární demence
Pomalá inzulinová odpověď byla spojena s vyšším rizikem rozvoje Alzheimerovy choroby. Riziko stoupalo s vyšším věkem, přítomností diabetu, zvýšeným systolickým tlakem, zvýšenou hladinou cholesterolu, vyšším BMI, abusem nikotinu a nižším stupněm vzdělání. Nejnižší bylo zjištěno u respondentů s rychlou inzulinovou odpovědí. Nízká senzitivita k inzulinu neovlivňovala riziko rozvoje Alzheimerovy choroby, pokud byla inzulinová odpověď rychlá, zůstalo na nízké úrovni. Silnější asociace Alzheimerovy nemoci byla zjištěna ve skupině s poškozenou inzulinovou sekrecí bez přítomnosti diabetu. Žádná spojitost inzulinové citlivosti a rozvoje Alzheimerovy choroby nebyla prokázána.
Podmnožina pacientů (n = 860) byla testována na přítomnost alely 4 apolipoproteinu E (ApoE e4). Její přítomnost zvyšovala riziko rozvoje Alzheimerovy choroby. Silná spojitost nepřítomnosti ApoE e4 s rizikem rozvoje Alzheimerovy choroby byla zjištěna ve skupině nediabetických pacientů.
U ApoE e4 pozitivních pacientů nebyla tato souvislost signifikantní. Nízká inzulinová senzitivita byla spojena s vyšším rizikem rozvoje vaskulární demence. Totéž platilo pro pomalou inzulinovou odpověď nebo pro přítomnost ApoE e4.
Predikce ostatní demence nebo poškození kognitivních funkcí
Pomalá inzulinová odpověď, vysoká hladina postprandiální glykémie, vysoká hladina glykémie po dvou hodinách při oGTT a diabetes mellitus, všechny tyto aspekty byly spojeny s rizikem rozvoje demence nebo poškození kognitivních funkcí. Přítomnost diabetu byla spojena s rizikem rozvoje jedné z obou klinických jednotek v 60 %, nebylo možné vysledovat jasnou souvislost DM s určitým typem demence, snad i pro malý vzorek respondentů (n = 4 u Alzheimerovy nemoci a n = 4 u vaskulární demence).
Možné patologické mechanismy
Švédská studie u starých mužů ukázala spojitost mezi pomalou inzulinovou odpovědí, nikoli však nízkou inzulinovou senzitivitou a zvýšeným rizikem rozvoje Alzheimerovy choroby. Nízká inzulinová senzitivita byla naopak spojena s vyšším rizikem rozvoje vaskulární demence. Váha této studie spočívá ve velkém vzorku pacientů, dlouhém období sledování a detailní klasifikaci demence do jejích subtypů a v detailní charakteristice glukózového a inzulinového metabolismu. Asociace mezi poškozenou inzulinovou odpovědí a demencí byla silnější u nediabetické podskupiny. Vzhledem k tomu, že do studie byli zahrnuti pouze muži, bude potřeba zpracovat další studie.
Zjištění souvislostí mezi poškozenou inzulinovou odpovědí a Alzheimerovou chorobou odpovídá výsledkům z prvních dvou kol této longitudinální studie, ve kterých byla poškozená inzulínová odpověď u padesátiletých respondentů spojena s vyšším rizikem rozvoje Alzheimerovy choroby v pozdějším věku. Výsledky recentní studie neukázaly souvislost mezi inzulinovou rezistencí, poškozeným glukózovým metabolismem a Alzheimerovou chorobou, což odpovídá i výsledkům jiných studií. Výsledky dříve provedených studií rovněž potvrzuje fakt, že asociace pomalé inzulinové odpovědi a Alzheimerovy choroby je vyšší u ApoE e4 negativních respondentů. Poškozená inzulinová odpověď představuje důležité riziko pro ApoE e4 negativní pacienty.
Otázka, jak genetické predispozice modulují souvislost mezi inzulinovým metabolismem a demencí, vyžaduje další studii. Výsledky také potvrzují současné poznatky neurobiologických a neuropatologických studií, které vyzdvihují potřebnost inzulinu pro správnou funkci mozkové tkáně a patologické mechanismy vzniku Alzheimerovy choroby. Experimentální studie jasně ukazují, že akutní intravenózní aplikace inzulinu vede ke zlepšení paměti, nicméně se zdá, že chronická hyperinzulinémie má přesně opačný efekt. Inzulin může působit přímo na neurony a modulovat energetické mechanismy v hippocampu a kůře mozkové.
Jiné možné mechanismy mohou ovlivňovat inzulinem regulovanou sekreci beta‑amyloidu a mimobuněčnou degradaci inzulin‑dependentních enzymů. Navíc se předpokládá, že inzulin může regulovat další klíčový neuropatologický děj hrající roli v rozvoji Alzheimerovy choroby, jímž je t hyperfosforylace, při níž působí inzulin nejspíše jako inhibitor glykogen syntáz kinázy. Pomalá inzulinová odpověď může vést k defektnímu působení inzulinu v mozkové tkáni a postihnout neuronální růst a opravné mechanismy. K přesnému vysvětlení patologických mechanismů jsou zapotřebí další studie.
Zdroj: Medical Tribune