Diabetes u pacientů s ICHS – pohyblivý cíl uprostřed nových terapeutických možností?

Prevalence diabetes mellitus vzrůstá znepokojující rychlostí a odhaduje se, že do roku 2030 dojde k jejímu zvýšení na více než dvojnásobnou hodnotu.1

V současné době tímto onemocněním trpí 171 milionů lidí na celém světě, přičemž 23,6 milionu z nich žije v USA. Nežádoucí mikrovaskulární a makrovaskulární důsledky diabetu jsou dobře známy, stejně jako s tímto onemocněním spojená rychlejší progrese aterosklerózy, která pacienty predisponuje k ischemické chorobě srdeční (ICHS) a k vyšší četnosti výskytu infarktů myokardu a úmrtí. Léčebné strategie zaměřené na snižování četnosti těchto příhod zahrnují jak optimální konzervativní léčbu (změny životního stylu, důslednou úpravu glykémie a agresivní sekundární prevenci), tak intervenční postupy (katetrizační a chirurgickou revaskularizaci).

V rámci předchozí studie BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation; tato studie je na internetové adrese ClinicalTrials.gov uvedena pod označením NCT00000462)2 výzkumníci porovnávali u pacientů s ICHS uplatnění perkutánní koronární intervence (percutaneous coronary intervention – PCI) s balonkovou angioplastikou na jedné straně a vytvořením aortokoronárního bypassu (coronary‑artery bypass grafting – CABG) na straně druhé a nezaznamenali žádný celkový rozdíl v dlouhodobé četnosti výskytu úmrtí a infarktů myokardu. První výsledky zmíněné studie nicméně rovněž přinesly důkazy o tom, že diabetici po CABG dosahovali významně lepšího přežití než po PCI. Poté, co následné analýzy menších randomizovaných studií a rozsáhlejších klinických registrů tato zjištění nepotvrdily, došlo k určitému zmatení; řada pozorovatelů se však domnívala, že vyvinutím standardního kovového stentu byly uvedené starší výsledky překonány.

Později se objevily dva nové údaje vztahující se k revaskularizaci prováděné u pacientů trpících diabetem. Za prvé, výzkumníci ze studie BARI uváděli, že vyšší četnost přežití spojená s vytvořením CABG přetrvávala deset let po zákroku. 3 Za druhé, v rámci kolaborativní metaanalýzy4 deseti studií zahrnujících 7 812 pacientů, kteří podstoupili PCI nebo CABG, byl u diabetiků po CABG zaznamenán významný 30% pokles celkové úmrtnosti; toto zjištění přitom platilo i po vyloučení studie BARI z dané metaanalýzy.2

Frye a spol.5 uvádějí v časopisu NEJM z 11. června výsledky studie BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes – NCT00006305), která zahrnovala 2 368 pacientů s diabetem a ICHS. Výzkumníci současně studovali dvě paralelní strategie a hypotézy týkající se snižování dlouhodobé četnosti úmrtí a kardiovaskulárních příhod: ověřovali, zda je (1) časné provedení revaskularizace (za použití PCI nebo CABG) účinnější než samotné uplatnění optimální farmakoterapie a zda je (2) podáním inzulinových senzitizérů (s cílovou koncentrací glykovaného hemoglobinu nižší než 7,0 %) dosahováno lepších výsledků než podáváním inzulinu. Je třeba dodat, že rozhodnutí o tom, bude-li provedena PCI nebo vytvořen CABG, se uskutečnilo před randomizací – u pacientů trpících závažnější ICHS bylo zpravidla indikováno vytvoření CABG.

Ačkoli se nepotvrdila žádná z obou hypotéz z hlediska primárního výsledného ukazatele, jímž byla úmrtnost z libovolné příčiny, dvě předem specifikované analýzy sekundárního sdruženého výsledného ukazatele (zahrnujícího úmrtí, infarkt myokardu a/nebo cévní mozkovoupříhodu) poskytly potenciálně významné vědecké a klinické informace. Za prvé, senzitizace tkání vůči inzulinu měla spojitost s nižším výskytem sekundárních výsledných ukazatelů než podávání inzulinu, zejména u pacientů podstupujících CABG. Za druhé, v porovnání s uplatněním optimální farmakoterapie byla u pacientů, kteří absolvovali CABG (ale nikoli PCI), zaznamenána významně nižší četnost závažných srdečních příhod; tentodůležitý nález byl podmíněn převážně snížením četnosti výskytu nefatálního infarktu myokardu. Ačkoli je nutno zdůraznit, že studie BARI 2D nebyla navržena za účelempřímého porovnání dlouhodobých výsledků dosahovaných při uplatnění PCI a CABG, rozdíly v sekundárních výsledných ukazatelích vybízejí alespoň k nepřímým srovnáním.

Jaká omezení mohou ovlivnit zobecnitelnost těchto výsledků na všechny pacienty s diabetem a ICHS? Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podílu pacientů splňujících kritéria pro zařazení do studie, u nichž byl proveden screening nebo kteří byli ze studie vyřazeni. Pacienti zařazení do studie byli s ohledem na vstupní příznaky anginy pectoris, rozsah ICHS a komorovou funkci vystaveni relativně nízkému riziku závažných kardiovaskulárních příhod. Vzhledem k tomu, že nebylo dosaženo původního cílového počtu pacientů ani odhadované četnosti příhod, je možné, že tato studie postrádala adekvátní statistickou sílu potřebnou pro analýzu jak primárních, tak sekundárních výsledných ukazatelů. Četnost uplatnění stentů uvolňujících léčivo (35 %) a thienopyridinů (21 %) byla podle současných léčebných standardů velmi nízká. Podle nedávné analýzy zahrnující více než 2,6 milionu pacientů, kteří v období roku 2005–2007 v 968 amerických zdravotnických zařízeních absolvovali PCI,6 byla tato metoda v 58 % případů elektivně provedena u pacientů se stabilní ICHS, z nichž 35 % trpělo diabetem; četnost uplatnění stentů uvolňujících léčivo byla u pacientů s diabetem prakticky totožná jako u pacientů bez diabetu (78 %). Vzhledem k tomu, že v několika randomizovaných studiích a metaanalýzách7,8 nebyl u stentů uvolňujících léčivo doložen významný pokles četnosti úmrtí a infarktu myokardu v porovnání se standardními kovovými stenty, není pravděpodobné, že by širší použití stentů uvolňujících léčivo změnilo celkové výsledky dané studie. A konečně platilo, že stratifikace pacientů z hlediska úpravy glykémie i z hlediska revaskularizace byla zatížena značnou měrou souběžného či alternativního uplatnění porovnávané léčby i značnou četnostípřekřížení – zdravotní stav 42 % pacientů ve skupině podrobené farmakoterapii si vyžádal následnou revaskularizaci. Téměř polovina těchto zákroků byla provedena během prvního roku sledování pacientů.

V případě každé klinické studie, při níž se nepodaří dosáhnout primárního cíle, musí být hodnocení potenciální klinické relevance sekundárních výsledných ukazatelů prováděno se zvláštní obezřetností a v kontextu toho, co již bylo prokázáno. Z tohoto důvodu je třeba zvážit několik otázek. Výsledky studie BARI 2D replikují hlavní zjištění studie COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation – NCT00007657),9 podle které počáteční PCI nepředstavuje žádný klinický přínos jdoucí nad rámec přínosu dosaženého intenzivní farmakoterapií – tento poznatek se přitom týká i diabetiků s ICHS. U pacientů, kteří zůstávají i při intenzivní farmakoterapii symptomatičtí, nebo u pacientů s výraznými projevy ischémie či s rozsáhlou ICHS je revaskularizace vhodná; volba mezi PCI a CABG pak závisí čistě na anatomické komplikovanosti onemocnění.

Je‑li dalším cílem revaskularizace pokles dlouhodobé četnosti (kardiovaskulárních) příhod (zejména infarktu myokardu), výsledky studie BARI 2D jsou potvrzením jiných stávajících vědeckých důkazů toho, že CABG přináší více výhod než PCI, což platí zejména u pacientů s diabetem a u pacientů, u nichž ICHS postihuje více věnčitých tepen. 3,4,10 Předpokládá se, že vyšší kardioprotektivní účinnost CABG je dána přemostěním střední části věnčitých tepen, při kterém jsou nejen řešeny léze zodpovědné za ischémii (tzv. culprit léze; a to i anatomicky složité), ale rovněž je zajištěna profylaxe nových projevů onemocnění proximální části věnčitých tepen, kdežto stenty slouží pouze k výztuži příslušných zúžených úseků tepen, aniž poskytují ochranu proti přirozené progresi ICHS.11

Výzkumníci provádějící studii BARI 2D navíc zjistili, že v porovnání s podáváním inzulinu vedla léčba inzulinovými senzitizéry k významnému zlepšení několika metabolických a klinických ukazatelů včetně plazmatické koncentrace inzulinu, úpravy koncentrace glykovaného hemoglobinu, koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o vysoké hustotě, váhového přírůstku a závažné hypoglykémie – zejména v kohortě pacientů, kteří absolvovali CABG.

Studie BARI 2D dále zdůrazňuje skutečnost, že významné pokroky v oblastech PCI, CABG a optimální farmakoterapie mají za následek neustálé posunování cíle, k němuž musí být opakovaně vztahováno hodnocení komparativní účinnosti rychle se vyvíjejících metod léčby.

Povedou výsledky studie BARI 2D ke změně klinické praxe? V USA zůstává četnost PCI – zejména s využitím stentů uvolňujících léčivo – vysoká (1,2 milionu zákroků ročně).6 Nicméně vzhledem k tomu, že náklady na zdravotní péči nadále spirálovitě narůstají, musejí být lékaři, plátci a ekonomové působící v oblasti zdravotnictví schopni činit informovaná rozhodnutí založená na důkazech, která povedou ke zlepšení jak příznaků, tak klinických výsledných ukazatelů. Studie BARI 2D dokládá, že pro mnoho pacientů s diabetem a ICHS představuje optimální farmakoterapie výbornou strategii první linie (spíše než jakákoli intervenční léčba), což platí zejména u pacientů s méně závažnou ICHS.

Pokud je indikována revaskularizace, studie BARI 2D i další studie podporují přednostní uplatňování CABG – bude tomu tak až do doby, než budoucí studie12 případně dospějí k jinému závěru. Ačkoli výsledky jakékoli randomizované studie musejí být přizpůsobeny individuálním potřebám konkrétních pacientů, přijímáním klinických rozhodnutí na základě „multidisciplinárního týmového přístupu“, původně prosazovaného Simoonsem13 a úspěšně použitého v nedávné studii, 10 lze zajistit, aby se o všech léčebných možnostech (optimální farmakoterapie, PCI a CABG) plně a otevřeně diskutovalo s cílem nabízet pacientům nejvhodnější léčebná doporučení založená na důkazech.

Dr. Boden prohlásil, že přijal honoráře za přednášky od společnostíAbbott Laboratories a Sanofi‑Aventis. Nebyl ohlášen žádný dalšípotenciální střet zájmů relevantní z hlediska tohoto článku.

From the Department of Medicine, State University of New York at Buffalo Schools of Medicine and Public Health, Buffalo (W.E.B.); Nuffield Department of Surgery, Oxford University, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom (D.P.T.).

Diabetes with Coronary Disease – A Moving Target amid Evolving Therapies? From The New England J Med 2009;360:2570–2572. Translated and reprinted with permission of the Massachusetts Medical Society. Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Literatura

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000
and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–1053.
2. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Comparison of coronary
bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. N Engl J Med 1996;335:217–225.
[Erratum, N Engl J Med 1997;336:147.]
3. BARI Investigators. The final 10‑year follow‑up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol
2007;49:1600–1606.
4. Hlatky MA , Boothroyd DB, Bravata DM, et al. Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous
coronary interventions for multivessel disease: a collaborative analysis of individual patient data
from ten randomised trials. Lancet 2009;373:1190–1197.
5. The BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease.
N Engl J Med 2009;360:2503–2515.
6. American College of Cardiology National Cardiovascular Data Registry. Durham, NC: Duke Clinical Research
Institute, 2009.

7. Babapulle MN, Joseph L, Bélisle P, Brophy JM, Eisenberg MJ. A hierarchical Bayesian meta‑analysis of
randomised clinical trials of drug‑eluting stents. Lancet 2004;364:583–591.
8. Stettler C, Wandel S, Allemann S, et al. Outcomes associated with drug‑eluting and bare‑metal stents:
a collaborative network meta‑analysis. Lancet 2007;370:937–948.
9. Boden WE, O’Rourke RA , Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary
disease. N Engl J Med 2007;356:1503–1516.
10. Serruys PW, Morice M‑C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary‑artery
bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:961–972.
11. Taggart DP. PCI or CABG in coronary artery disease? Lancet 2009;373:1150–1152.
12. Farkouh ME, Dangas G, Leon MB, et al. Design of the Future REvascularization Evaluation in patients
with Diabetes mellitus: Optimal management of Multivessel disease (FREEDOM) Trial. Am Heart J
2008;155:215–223.
13. Simoons ML. Myocardial revascularization — bypass surgery or angioplasty? N Engl J Med
1996;335:275–277.

Zdroj: Medicína po promoci