Diabetes ve světle kardiovaskulárních onemocnění

Asi největší posun v diabetologii poslední dekády je spojen se zkratkou CVOT. Tento akronym označuje studie, kde primární cílový ukazatel je zaměřen na to, jak dané antidiabetikum ovlivňuje kardiovaskulární riziko. Hlavním smyslem těchto klinických hodnocení je doložit bezpečnost sledovaného přípravku. Testy přinesly obrovské množství dat a do značné míry i mění způsob, jak se v diabetologii uvažuje. O tom všem se hovořilo i na sympoziu podpořeném společností Takeda, které bylo součástí programu letošního zasedání Evropské společnosti pro studium diabetu (EASD) v Berlíně.

Od osmdesátých let minulého století lze zaznamenat zřejmý klesající trend v počtu úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Tento pozitivní trend se přičítá tomu, že se na populační úrovni podařilo ovlivnit některé důležité rizikové faktory. Podle amerických dat jde zejména o kouření, systolický krevní tlak, celkový cholesterol a fyzickou aktivitu. Nadále však existují rizikové faktory, jejichž dopad narůstá – sem patří především vysoký BMI a diabetes.

Jak ve své přednášce uvedl prof. Ele Ferrannini z univerzity v italské Pise, právě obezita je mimořádně významným rizikovým faktorem pro celou řadu onemocnění. Zároveň však patří k těm nejobtížněji léčitelným. „Často viníme pacienta, že mu chybí vůle k dodržování správné životosprávy, že má málo fyzické aktivity, špatný jídelníček. Příčiny neúspěchu jsou ale mnohem hlubší. Boj s obezitou bude vždy těžký, a proto je třeba jí raději předcházet než s ní bojovat,“ upozornil s tím, že je velmi obtížné hmotnost redukovat, ještě obtížnější však je si následně hmotnostní úbytek udržet. „Náš mozek dělá vše pro to, aby ztrátě hmotnosti zabránil. Přitom celých 82 procent pacientů s obezitou věří, že řešení tohoto problému spočívá pouze na nich, což je nejčastější důvod, proč nevyhledají odbornou pomoc,“ uvedl prof. Ferrannini. Zdůraznil také, že vedle ovlivnění obezity patří k současným nejzásadnějším rezervám v léčbě DM2 nedostatečná compliance ze strany nemocného.

„Naším velkým dluhem vůči nemocným je skutečně důsledné usilování o personalizovanou léčbu. Její principy jsou známy, ale málo se aplikují a dodržují. Problémem přitom může být přetlumočení závěrů všech důležitých studií do klinické praxe a jejich správná interpretace. Data například ukazují 45procentní nárůst rizika srdečního selhání u diabetiků, které přetrvává. Proto vidím právě srdeční selhání jako reálný kardiovaskulární problém u pacientů s DM2,“ zdůraznil prof. Ferrannini.

Co nového přináší EXAMINE?

Prof. Robert Chilton, University of Texas Health Science Center, San Antonio, USA, se již konkrétněji věnoval jedné ze stěžejních studií s reálným dopadem na klinickou praxi, studii EXAMINE. Jak řekl v úvodu svého sdělení, k rizikové skupině diabetiků patří nemocní s renální insuficiencí, u nichž je zároveň i značně vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění a výskytu hypoglykémie.

Renoprotektivní efekt v léčbě diabetu vykazují inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4) neboli gliptiny. Tyto léky inhibují degradaci přirozeného GLP‑1, a tím prodlužují dobu jeho účinku. GLP‑1 zvyšuje sekreci inzulinu v beta-buňce a snižuje sekreci glukagonu. Výsledkem je snížení glykémie, přičemž inhibitory DPP‑4 ovlivňují jak glykémii nalačno, tak postprandiálně.

Podle prof. Chiltona například alogliptin (ALO) spolu se sitagliptinem snižují albuminurii u pacientů s DM2 s počáteční nefropatií léčených sartany.

V randomizované klinické studii EXAMINE (n = 5 380) byl podáván ALO nebo placebo u pacientů s DM2 po akutním koronárním syndromu. Sledování probíhalo až 40 měsíců, s mediánem doby léčby alogliptinem 18 měsíců. Data ze studie EXAMINE potvrzují, že alogliptin zlepšuje glykemickou kontrolu u nemocných s DM2 ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Hlavním závěrem studie je ale to, že takto dosažená kontrola glykémie je přitom bezpečná – alogliptin nezvyšuje výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events – MACE). Jak prof. Chilton shrnul, subanalýzy ze studie EXAMINE zaměřené na inhibitory DPP‑4 potvrdily, že alogliptin je dobře tolerován a jeho užívání pro kontrolu glukózy není spojeno s nárůstem hypoglykemických příhod.

Efekt kombinační léčby

Je dnes vůbec důvod pro používání kombinace inhibitoru DPP‑4 a thiazolidindionu u pacientů s DM2? zeptal se na začátku své přednášky prof. Vivian Fonseca, Tulane University Medical Center, New Orleans, USA. „Samozřejmě, že je, což dokládá jednak dlouhodobá glykemická kontrola, kterou taková kombinace zajišťuje, jednak to, že cílí rovnou na několik patofyziologických abnormalit vyskytujících se u DM2,“ odpověděl.

Současné paradigma léčby začíná monoterapií metforminem a pokračuje přes přidání dalšího perorálního léku, další kombinace až po léčbu inzulinem. Při postupu krok za krokem se období, kdy léčba selhává, často neúnosně protahuje. Jak se odborníci shodují, toto paradigma je třeba změnit. V boji s mnoha potížemi způsobenými DM2 je zapotřebí léčba, která do patofyziologie DM2 zasahuje na různých místech a využívá přitom potenciál různých léků s aditivním a v ideálním případě i synergickým účinkem (viz tabulku).

Některé ze slibných kombinací k prevenci ztráty funkce beta-buněk:

• pioglitazon (PIO) (nízká dávka) + inhibitor DDP‑4/agonista GLP‑1

• pioglitazon (nízká dávka) + inhibitor SGLT‑2

• agonista GLP‑1 + inhibitor SGLT‑2

Již nyní dostupná data z klinických studií potvrzují, že zahájení časné kombinační terapie zlepšuje kontrolu glykémie. V této souvislosti prof. Fonseca zmínil otevřenou klinickou studii (n = 221), která porovnávala léčbu konvenční terapií vs. triple terapií (metformin/pioglitazon/ exenatid). Zatímco v případě konvenční terapie byl výskyt hypoglykémie u 46 procent pacientů, u triple terapie se snížil na pouhých 14 procent.

Tvoří alogliptin a pioglitazon ideální pár?

Dále se prof. Fonseca zaměřil na data, která podporují využití kombinace alogliptinu a pioglitazonu. „Aktuální data ukazují, že alogliptin vykazuje rapidní trvalé snížení HbA_1c, a to i po více než dvou letech. Navíc signifikantně více pacientů na tomto léku dosáhlo glykemické kontroly (HbA_1c ≤ 7 % DCCT, což odpovídá 53 mmol/mol, nebo snížení HbA_1c o > 0,5 % DCCT, resp. 5,5 mmol/mol) bez nárůstu hmotnosti a bez hypoglykémie oproti pacientům na derivátu sulfonylurey glipizidu. Zřejmé je i signifikantní snížení postprandiální glykémie. Důležité je, že alogliptin má v monoterapii pozitivní efekt na funkci beta-buněk,“ uvedl.

Místo PIO v současné léčbě

Jak ukazuje studie IRIS, u inzulin senzitivních, nediabetických pacientů s ischemickou chorobou srdeční pioglitazon za pět let zabránil:

• mozkové příhodě nebo infarktu myokardu: relativní snížení rizika 24 procent, absolutní snížení rizika 2,9 procenta,

• diabetu: relativní snížení rizika 52 procent, absolutní snížení rizika 3,9 procenta.

Thiazolidindiony se ukazují být velmi dobrou léčbou pro prevenci zániku beta- buněk, jejíž účinnost se odráží v:

• odvrácení glukotoxicity,

• odvrácení lipotoxicity,

• mobilizaci toxických metabolitů lipidů z beta-buněk,

• přímém vlivu na beta-buňky,

• snížení inzulinové rezistence vedoucí ke snížení nároků na sekreci inzulinu a následnému stresu beta-buněk.

„Výsledky studie ACT‑NOW (n = 441) ukázaly preventivní roli PIO, který podle výsledků snižuje riziko konverze zhoršené glukózové tolerance o 72 procent oproti placebu. Tento lék má tedy zcela jistě místo v současné léčbě. Navíc již víme, jak minimalizovat nežádoucí účinky thiazolidindionů,“ řekl prof. Fonseca. Tyto zásady také stručně shrnul:

• užívat nízké dávky,

• vyhýbat se jeho používání společně s inzulinem u rizikových pacientů,

• vyhýbat se jeho užívání u pacientů s vysokým rizikem fraktur,

• zvýšit kalorický příjem a příjem soli,

• vyhýbat se blokátorům kalciových kanálů,

• přerušit podávání, začne‑li pacient přibývat na hmotnosti nebo objeví‑ ‑li se edém,

• zvážit podávání společně s léky, které nezpůsobují nárůst hmotnosti.

„K hlavním důvodům hovořícím pro kombinovanou terapii ALO + PIO je její aditivní mechanismus účinku jednotlivých molekul, minimální riziko hypoglykémie i dávkování jednou denně. Navzdory rostoucímu užívání intenzivních antidiabetických léčebných režimů stále mnoho pacientů s DM2 nedosahuje cílových hodnot HbA_1c. Tato kombinace přináší rapidní zlepšení HbA_1c a ukázala se být účinná i u pacientů s nedávným nástupem diabetu,“ uvedl prof. Fonseca.

Podle prof. Fonseca jak inzulinová rezistence, tak inzulinová sekrece jsou cílem léčby DM2. Inzulinový senzitizér spolu s inkretinem (tedy i inhibitorem DPP‑4) jsou velmi účinné v léčbě a jde o velmi tolerovanou kombinaci, která může zachovat funkce β buněk a přinášet jejich dlouhodobou ochranu. Další krok by pak mohly přinést fixní kombinace, které mají potenciál zlepšit adherenci k léčbě. „Fixní kombinace alogliptinu a pioglitazonu, případně spolu s metforminem, by mohly být s výhodou využívány v managementu DM2,“ uzavřel prof. Fonseca.

Studie CVOT v dnešním světle

V závěru sympozia prof. Sanjay Rajagopalan, University Hospitals Cleveland Medical Center, Cleveland, USA, hovořil o významu CVOT v diabetologii obecněji. Jak např. ukázala analýza dat 1,39 milionu pacientů, nemocní s kardiovaskulárním onemocněním reprezentují necelých 22 procent ze všech pacientů s DM2. „Je zřejmé, že neexistuje univerzální lék, který by byl vhodný pro všechny,“ řekl prof. Rajagopalan.

V tomto směru byl zlomovým rok 2008, kdy americký regulační úřad FDA začal požadovat, aby nová antidiabetika doložila svou kardiovaskulární bezpečnost v randomizované studii třetí fáze. Takových studií již proběhla celá řada u různých lékových skupin.

Interpretovat tuto záplavu dat je mimořádně obtížné. Podle prof. Rajagopalana se přitom musí brát v úvahu množství faktorů, včetně charakteristik populace, která do studie vstoupila. „Srovnávání jednotlivých studií a/nebo jednotlivých léků je mnohem komplexnější záležitostí, než se dosud myslelo. Platí to i pro případný class effect, tedy když danou vlastnost přiřazujeme celé lékové skupině. Víme však, že přítomnost kardiovaskulárního onemocnění u pacientů s DM2 je základem pro zvážení inkretinové léčby. V neposlední řadě je pak třeba dbát na to, aby léčba byla individualizovaná a založená na výsledcích klinických studií zaměřených na určitou pacientskou populaci.“

Zdroj: MT