Diabetická dyslipidémie ve světle dosahování nových cílových hodnot
Přes výše uvedené skutečnosti o vazbě dyslipidémie na metabolický syndrom patří diabetická dyslipidémie i k dříve označovaným sekundárním dyslipidémiím. Dávno je totiž známo, že dekompenzace diabetu resp. hyperglykémie je schopna indukovat dyslipidémii (glycidy indukovaná dyslipidémie). To je typické jak pro diabetes 1. typu, tak pro diabetes 2. typu. Při dekompenzaci diabetu je typicky vyvolávána hypertriglyceridémie. Ta se obvykle normalizuje po poklesu glykémie. Podobně výrazný vzestup triglyceridů je typický pro ketoacidotické kóma, resp. prekóma [3]. Nejvyšší zaznamenanou hodnou triglyceridémie v této situaci byla u nás na jednotce intenzivní metabolické péče triglyceridémie 120 mmol/l, tedy 60krát vyšší než je morma.
Diabetická dyslipidémie jako složka metabolického syndromu
Pojem diabetická dyslipidémie je dnes vázán spíše na projevy metabolického syndromu a tedy na diabetes 2. typu. Pro toto onemocnění jsou typické následující změny:
- zvýšené koncentrace triglyceridů, resp. lipoproteidů VLDL,
- snížená koncentrace HDL cholesterolu,
- přítomnost malých denzních LDL částic,
- zvýšení koncentrace apolipoproteinu B,
- zhoršené vstřebávání dietního cholesterolu a jeho vystupňovaná endogenní produkce.
Koncentrace celkového cholesterolu a LDL cholesterolu přitom u této dyslipidémie obvykle není zvýšena.
Kvantitativní limity pro aterogenitu se přitom stále snižují. Nejnovější cílové hodnoty jsou mnohem přísnější než donedávna užívané tzv. kritérium 5,3,2,1 mmol/l, tedy celkový cholesterol pod 5 mmol/l, LDL cholesterol pod 3 mmol/l, trigylceridy pod 2 mmol/l a HDL cholesterol nad 1 mmol/l.
Cílové hodnoty lipidogramu České společnosti pro aterosklerózu 2007 [4]
Celá populace DM nebo zvýšené riziko Přítomnost KV onemocnění
Cholesterol pod 5 mmol/l pod 4,5 mmol/l pod 4 mmol/l
LDL cholesterol pod 3 mmol/l pod 2,5 mmol/l pod 2,0 mmol/l
Triglyceridy pod 1,7 mmol/l*
HDL cholesterol nad 1,0 mmol/l* muži
nad 1,2 mmol/l* ženy
non HDL cholesterol pod 3,8 mmol/l pod 3,3 mmol/l pod 2,8 mmol/l
apolipoprotein B pod 1,0 g /l pod 0,9 g/l pod 0,8 až 0,75 g/l
* nejde o pravé cílové hodnoty, ale jen o hranici rizika
Cílové hodnoty u diabetiků jsou v tomto doporučení České společnosti pro aterosklerózu uvedeny v prostředním sloupci a v případě, že je již přítomno manifestní kardiovaskulární onemocnění, pak v pravém sloupci.
Patogeneze lipidových změn u diabetu
Patogeneze lipidových změn u diabetu 2. typu je v mnohém nejasná. Za klíčový projev je považována inzulinorezistence a relativní deficit sekrece inzulínu. Současně se podílí i systémový zánět a oxidační stres. Tuková tkáň obvykle obézního diabetika vydává větší množství tukových látek do oběhu, než je tomu u štíhlého jedince. Endogenní příčina hypercholesterolémie (syntéza) je ovlivnitelná farmakologickou léčbou statiny a fibráty, exogenní příčinu (stravu) ovlivňují zejména dietní faktory. U diabetiků 2. typu a u metabolického syndromu je endogenní tvorba cholesterolu zvýšena a střevní absorpce cholesterolu snížena. Celková koncentrace cholesterolu přitom bývá normální [5]. Tito pacienti pak omezeně reagují na dietní léčbu a je třeba spíše využívat farmakoterapie hypolipidemiky, zejména statiny. Nedávno bylo prokázáno, že střevní inzulinorezistence nemá přímý efekt na snížení vstřebávání cholesterolu. Stoupá totiž exkrece endogenně tvořeného cholesterolu vylučovaného žlučovými cestami a množství cholesterolu ve střevě. To vede k ředění dietního cholesterolu a jeho relativně nižší absorpci [6]. Střevní adsorpci cholesterolu lze kvantifikovat vyšetřováním rostlinných sterolů (např. sitosteriolu) a kvantifikovat tvorbu cholesterolu, včetně jejího ovlivnění statinem, například stanovením latosterolu jako jejího meziproduktu [7]. Stanovení celkové cholesterolémie tyto procesy nepostihuje.
Asymptomatický diabetik má stejně závažnou prognózu jako nediabetik po infarktu či s anginou pectoris [8]. Proto diabetiky důsledně a přísně léčíme se záměrem dosáhnout výše uvedených cílových hodnot. Dieta u nemocných s dyslipidémií je založena na omezování exogenního příjmu energie a živočišného tuku, na zvýšení příjmu rostlinných tuků na úkor živočišných a jejich kvalitativní změnu a zvýšení příjmu vlákniny i rostlinných tuků. Dietní léčba nízkocholesterolovou dietou do 200 až 300 mg /den je pak tedy málo účinná [9]. Koncentrace celkového cholesterolu je u diabetiků ovlivněna především endogenní syntézou, a proto je dobře citlivá na farmakoterapii statiny a fibráty. Vhodná je obvykle redukce hmotnosti.
Fytosteroly stále na scéně
Fytosteroly jsou významným příkladem tzv. funkčních potravin a jsou dobrým dietním prostředkem na snižování koncentrace cholesterolu. Fytosteroly přijaté v potravě mají určitý supresivní vliv na vstřebáváni i na biosyntézu cholesterolu, nevyužívají se a v těle se odbourávají. Od čtyřicátých let minulého století se přidávají do margarinů. Ve stejné době byly také zahájeny studie s fytosteroly [10]. Dnes jsou k dispozici margariny (Benecol, Flora pro active), které obsahují asi 10 % fytosterolů. Tyto výrobky obsahují fytosteroly z olejů slunečnicového, sojového a řepkového. Při typické úrovni spotřeby tedy člověk zkonzumuje 1,6 gramů sterolů denně. Pro snížení LDL cholesterolu o 10 % je nutné zkonzumovat tři porce (jedna porce obsahuje 10 gramů Flory pro active, tedy jeden namazaný krajíc chleba ). Margariny obohacené sitosterolem mohou snížit cholesterol o 8 až 10 % a LDL cholesterol o 14 až 15 procent. V kombinaci se statinem snižují celkový cholesterol o dalších 11 % a LDL cholesterol o 16 procent. Tyto margariny jsou bohužel českými diabetiky stále málo užívány, a to zejména kvůli vysoké ceně.
Farmakologické ovlivnění dyslipidémie
Hlavní místo v léčbě diabetické dyslipidémie dnes patří nepochybně statinům jako lékům první volby. Příznivé efekty na kardiovaskulární morbiditu i mortalitu byly prokázány řadou klinických studií. Dnes se diskutuje, například u diabetiků 2. typu, i o využití statinů v primární prevenci při ještě normálních hodnotách cholesterolu. Starší Heart Protection Study [11] přinesla výsledky, které změnily strategii ovlivnění rizika kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem. V Heart Protection study bylo sledováno po dobu šesti let téměř 6 000 diabetiků s vysokým rizikem vzniku komplikací aterosklerózy. Osoby byly léčeny simvastatinem v dávce 40 mg denně nebo placebem. Bylo prokázáno významné snížení výskytu infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a revaskularizace o 25 % a snížení kardiovaskulární mortality o 18 procent. Pozitivní efekty léčby simvastatinem byly v této studii shodné u diabetiků i u nediabetiků. Velká klinická studie CARDS [12] sledovala v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění pouze diabetiky. Snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 37 % při léčbě atorvastatinem je v této studii spojeno se snížením hodnot LDL cholesterolu z 3,0 na 2,0 mmol/l (což je rozmezí donedávna deklarovaného pásma normálních hodnot). V primární prevenci se tak cílové hodnoty LDL po této studii cholesterolu výrazně snížily [4]. Diabetická dyslipoproteinémie je svým spektrem změn (vyššími koncentracemi triglyceridů) vhodná i pro terapii fibráty. Fibráty se hodí zejména pro kombinační léčbu a pro ovlivnění tzv. reziduálního rizika. Statiny totiž snižují kardiovaskulární riziko diabetiků velmi výrazně, nikoli však k nule, a zůstává přítomno tzv. riziko reziduální. Vhodné jsou všechny používané statiny, přičemž u atorvastatinu je přítomen výhodný efekt snížení koncentrace triglyceridů. Statiny lze ovlivnit především LDL složku dyslipidémie, při hypertriglyceridémii se kombinují statiny s fibráty, jejichž účinek spočívá především ve snížení koncentrace triglyceridů. K inhibici absorpce cholesterolu je kromě funkčních potravin využíván i ezetimib. Zatím však nejsou k dispozici specifické studie u diabetiků.
Antidiabetika a lipidy
Efekt antidiabetik i inzulínu je svázán historicky především s poklesem hodnot glykémie, na který je vázán pokles koncentrace triglyceridů. Novější antidiabetika však mají také specifický efekt na lipidy. To platí zejména o inzulínových senzitizérech, u kterých jsou ale přítomny významné rozdíly mezi oběma zde používanými přípravky. Pioglitazon je vlastně kombinovaný PPAR alfa a gama senzitizér, zatímco rosiglitazon je čistý gama senzitizér [13,14]. Proto se oba léky zásadně liší v efektu na lipidy. Rosiglitazon obvykle zvyšuje koncentraci triglyceridů a pioglitazon má naopak komplexní vasoprotektivní efekt - významně snižuje koncentraci triglyceridů, zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu a snižuje rovněž koncentraci malých aterogenních LDL částic. Nové antidiabetikum vildagliptin, působící prodloužením účinku endogenního glucagonlike peptidu-1, snižuje koncentrace triglyceridů, celkového cholesterolu a LDL cholesterolu o 9 až 16 % a zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu o 9 % při srovnatelném efektu na glykémii jako rosiglitazon [15]. Zajímavé je, že nová, velmi významná skupina analog inkretinů (např. exenatid), může snižovat hodnoty glykémie. Nemá však negativní efekt na lididy [16].Vyšetřování koncentrací lipidů u diabetiků a dosažení jejich pro diabetes specifických cílových hodnot je opatřením velmi důležitým. Až tři čtvrtiny diabetiků totiž umírají na kardiovaskulární onemocnění. Jejich vznik i projevy jsou významně ovlivnitelné právě léčbou diabetické dyslipidémie.
Literatura:
1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care.1993;16:434-44.
2. Svačina Š a kol. Metabolický syndrom. Triton, Praha 2006.
3. Šmahelová A. Akutní komplikace diabetu Triton, Praha 2006.
4. Vaverková H, Soska V, Rosolová H, Ceska R, Cífková R, Freiberger T, Pit'ha J, Poledne R, Stulc T, Urbanová Z, Vráblík M. Czech Atherosclerosis Society.Czech Atherosclerosis Society Guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemias in adults. Vnitř Lek. 2007;53(2):181-7, 189, 191-3.
5. Simonen P, Gylling H, Howard A, Miettinen TA. Introducing a new component of the metabolic syndrome: low cholesterol absorption. Am J Clin Nutr 2000; 72: 82-88.
6. Šmahelová A et al. Effect of atorvastatin on non-cholesterol sterols in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Pharmacol Res. 2005;51(1):31-6.
7. Gylling H, Hallikainen M, Kolehmainen M, Toppinen L, Pihlajamäki J, Mykkänen H, Agren JJ, Rauramaa R, Laakso M, Miettinen TA.Cholesterol synthesis prevails over absorption in metabolic syndrome. Transl Res. 2007;149(6):310-6.
8. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.
9. Svačina Š a kol. Klinická dietologie. Grada, Praha 2008.
10. Šmahelová A. Necholesterolové steroly a diabetes 2. typu. Trendy soudobé diabetologie sv. 10. str.55-91 Galén, Praha 2005.
11. Kvapil M. Doba po Heart Protection Study – změníme algoritmus léčby diabetu? Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa. 2003;6(3):136-8.
12. Colhoun HM et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004 Aug 21;364(9435):685-96.
13. Haluzík M, Svačina Š. Metabolický syndrom a jaderné receptory PPAR. Grada, Praha 2005.
14. Haberbosch W. Effects of Thiazolidinediones on Dyslipidemia in Patients with Type 2 Diabetes. Are All Equally Vasoprotective? Herz 2007;32(1):51-57.
15. Rosenstock J et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial.Diabetes Care 2007;30(2):217-23.
16. Kothare PA et al. Exenatide effects on statin pharmacokinetics and lipid response. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45(2):114-20.
Zdroj: