Diabetologové rozšířili svůj terapeutický arzenál
V pražském hotelu Mövenpick při této příležitosti uspořádala odborné symposium, na kterém uznávaní diabetologové a kardiologové hovořili jak o limitech současných antidiabetik, tak o nových poznatcích o účincích glukagon‑like peptidu 1 (GLP‑1) na kardiovaskulární systém či nejnovějších výsledcích klinických studií se sitagliptinem. Nechyběly ani praktické zkušenosti s používáním sitagliptinu v klinické praxi.
Hyperglykémie je pouze jednou z metabolických odchylek
V úvodní přednášce večera prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., z Centra diabetologie pražského IKEM připomněla, že diabetici mají nejen vysoké riziko celkové a především kardiovaskulární morbidity a mortality, zvýšené riziko specifických diabetických komplikací, ale i nádorových onemocnění. „Diabetes a speciálně diabetes 2. typu je komplexní metabolické onemocnění, a proto by se jeho léčba neměla omezovat pouze na snížení hyperglykémie. Cílem by mělo být snížení jak celkové, tak hlavně kardiovaskulární mortality a morbidity.
V péči o diabetiky se dále zaměřujeme na prevenci mikrovaskulárních komplikací a zpomalení progresu selhání beta‑buněk. V neposlední řadě je cílem léčebných intervencí zajištění dobré kvality života nemocných. Hyperglykémie je pouze jednou z metabolických odchylek, již se léčbou snažíme ovlivnit. Aktivně bychom však měli přistupovat i k terapii dyslipidémie, hypertenze a obezity. Nezapomínáme na antiagregační léčbu a snahy o ovlivnění endoteliální dysfunkce. Z výčtu jednotlivých terapeutických intervencí však vyplývá první limitace léčby diabetika a tou je polypragmazie a z ní vyplývající snížená compliance diabetiků,“ říká prof. Pelikánová.
V následující části svého vystoupení se již prof. Pelikánová věnovala jen důvodům, které v poslední době vedou diabetology k co možná nejintenzivnější terapii hyperglykémie.
Prvním důvodem vedoucím ke snahám o těsnou kompenzaci diabetu je poznání, že hyperglykémie vede ke vzniku a rozvoji mikrovaskulárních komplikací. Tento názor je opřen o výsledky mnoha intervenčních studií, mezi něž lze zařadit např. studii UKPDS (1998, 2008), ADVANCE (2008), EDIC/DCCT (1992–2005). „Z pohledu rizika makrovaskulárních komplikací panuje kolem léčby hyperglykémie mnoho diskusí.
V posledním roce až dvou se však opíráme zejména o výsledky prodlouženého sledování studie UKPDS po deseti letech, z nichž vyplývá, že i když obě sledované skupiny po deseti letech dosahovaly podobných hodnot glykovaného hemoglobinu, intenzifikovaná léčba jasně redukovala riziko infarktu myokardu i celkovou mortalitu,“ upozorňuje prof. Pelikánová s tím, že v časných stadiích onemocnění u pacientů bez makrovaskulárních komplikací usilujeme o dosažení hodnoty HbA1c nižší než 4,5 %, dále glykémie nalačno (FPG) při selfmonitoringu mezi 4 až 6 mmol/l a postprandiální glykémie (PPG) mezi 5 až 7,5 mmol/l. U nemocných s rozvinutými makrovaskulárními komplikacemi již důraz na těsnou kompenzaci není tak velký. Cílové hodnoty pro jednotlivé parametry jsou: HbA1c vyšší než 6 %, FPG vyšší než 7 mmol/l a PPG vyšší než 9 mmol/l. Navýsost důležité je, že léčba vedoucí ke splnění uvedených cílů by měla být bez přítomnosti hypoglykémií.
Třebaže jsou doporučované cílové hodnoty jednotlivých metabolických parametrů jasné, jejich dosahování v praxi velmi často selhává. Použití léčebných prostředků, které mají v současnosti diabetologové k dispozici, nevede u většiny nemocných k žádoucí kompenzaci. Vyplývá to i z epidemiologických studií České diabetologické společnosti ČLS JEP z roku 2002 a 2005. Cílové hodnoty HbA1c pod 5,3 % dosahovalo v ČR pouze 40, resp. 42 % nemocných. Podobná situace je ovšem i ve všech vyspělých evropských zemích.
„Za nedosahováním terapeutických cílů stojí kromě polypragmazie a non‑compliance pacientů i limity podávané farmakologické léčby. Jsou jimi především riziko vzniku hypoglykémií, přírůstky hmotnosti vzniklé v důsledku podané antidiabetické terapie a pokračující progrese selhání beta‑buněk, přičemž limitem číslo jedna je právě riziko vzniku hypoglykémie. Při indikaci jednotlivých antidiabetik očekáváme, že budou dostatečně účinná a na druhé straně rovněž bezpečná. V této souvislosti doporučujeme zvažovat také možný negativní dopad jednotlivých antidiabetik na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu, jejich přídatné efekty na krevní tlak, koncentraci lipidů a hodnotu CRP, stejně jako jejich vliv na rozvoj nádorových onemocnění či mikrovaskulárních komplikací,“ konstatuje prof. Pelikánová.
Již studie DCCT přinesla důkazy o tom, že hodnota glykovaného hemoglobinu nižší než 6,5 % (DCCT) je spojena s výrazným nárůstem rizika hypoglykémie, což vede k tomu, že obava ze skutečné, ale i domnělé hypoglykémie je u nemocných spojena s preventivním přejídáním. Podobné výsledky přinesla i poměrně recentní studie VALD (Veterans Affairs Diabetes Trial), v níž měli pacienti v intenzifikované větvi s HbA1c 6,9 % dvakrát vyšší počet hypoglykémií v porovnání s konvenčně léčenými diabetiky 2. typu, již dosahovali 8,4 % HbA1c.
Důležité je také, že zvýšená frekvence hypoglykémií byla přímo úměrná riziku kardiovaskulárních komplikací. Všechny léčebné přípravky, které ovlivňují sekreci inzulinu, jsou spojeny s vyšším rizikem hypoglykémií. Míra tohoto rizika je však různá, nejvyšší je u podání inzulinů, pak se snižuje postupně při podání derivátů sulfonylurey, glinidů, metforminu, thiazolidindionů. Nejmenší riziko je pak u inhibitorů dipeptidyl‑peptidázy 4 (DPP‑4) a agonistů receptorů pro GLP‑1.
Dalším podstatným limitem léčby, jenž přímo souvisí s rizikem hypoglykémií, ale také se zlepšením kompenzace diabetu a možná i s přímým vlivem některých léků, je zmiňovaný nárůst hmotnosti. „Přestože v průběhu diabetu 2. typu vidíme přírůstky hmotnosti u všech pacientů bez ohledu na jejich léčbu, víme, že některé léčebné režimy jsou spojeny s vyšším rizikem nárůstu hmotnosti.
Nejrizikovější je v tomto ohledu inzulinoterapie, pak následuje podání thiazolidindionů, derivátů sulfonylurey, glinidů a metforminu. Nejlépe z tohoto srovnání opět vycházejí inhibitory DPP‑4 a agonisté receptorů pro GLP‑1,“ uzavřela prof. Pelikánová.
Kardiovaskulární účinky GL P‑1
V další přednášce se prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze věnoval kardiovaskulárním účinkům GLP‑1. Připomněl, že účinky GLP‑1 terapie mohou být komplexnější, než si odborníci zpočátku mysleli. Kromě zacílení na ovlivnění kontroly glykémie diabetiků se diskutuje také o přímých účincích GLP‑1 na myokard a účincích zprostředkovaných vlivem na celkovou glukoregulaci. Zvažují se i nepřímé dopady celkových změn v oblasti příjmu potravy a ovlivnění hmotnosti, dále dopady na změny krevního tlaku, tonu cév (vasodilatace) a exkrece natria a vody.
„I když pro pozitivní kardiovaskulární účinky GLP‑1 existují zatím pouze experimentální data, většina z nich je velmi slibná. Ukázalo se totiž, že receptor pro GLP‑1 je přítomný také na kardiomyocytech,“ upozorňuje prof. Linhart. Skutečnost, že má tento receptor i svou biologickou funkci, dokazuje například model myší, u nichž se podařilo receptor pro GLP‑1 na myokardu eliminovat. Důsledkem je, že se u těchto zvířat vyvíjí hypertrofie levé komory a je zhoršena její diastolická funkce.
Dalším slibným poznatkem je zjištění, že u chronicky instrumentovaných neanestezovaných psů se srdečním selháním vede podání GLP‑1 ke zlepšení srdečního výdeje a senzitivity myokardu na inzulin, jakož i ke snížení systémové vaskulární rezistence a zvýšení vychytávání glukózy myokardem. Z uvedeného vyplývá, že možným terapeutickým cílem je inzulinová rezistence myokardu, která je zkoumána na modelu diabetické kardiomyopatie (DKMP). „Podání rekombinačního GLP‑1 experimentálním zvířatům s uměle navozenou DKMP pak vede ke zlepšenému přežívání oproti kontrolní skupině.“
Velmi nadějné poznatky jsou také ve výzkumu dopadů podání GLP‑1 na ischemický myokard. „Z experimentu s ischemickým myokardem u prasečího modelu vyplývá, že po podání GLP‑1dochází k ovlivnění rozsahu metabolického poškození myokardu, i když velikost infarktového ložiska ovlivněna nebyla. Zajímavým cílem by tak mohlo být ischemicko‑reperfuzní poškození myokardu při nekompletní okluzi věnčitých tepen. Ukazuje se, že podání GLP‑1 spolu s antagonizací DPP‑4 vede k tomu, že se dokonce zmenší rozsah infarktu myokardu experimentálních zvířat.“ Za tímto působením stojí metabolické účinky GLP‑1 v ischemickém srdci, včetně zvýšení utilizace glukózy myokardem.
„Existují již také první zkušenosti s těmito účinky GLP‑1 z klinické praxe, konkrétně ze studie s pacienty po infarktu myokardu s ejekční frakcí menší než 40 %. U těchto rizikových nemocných zmenšilo podání GLP‑1 postižení kinetiky myokardu a příznivě ovlivnilo i jejich ejekční frakci. Tyto první klinické zkušenosti jsou slibné, nicméně vyžadují další ověření a ujasnění účinků GLP‑1v širších klinických studiích s podáním analog GLP‑1 nebo inhibitorů DPP‑4,“ uvedl prof. Linhart.
Nové poznatky o účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
V následující části symposia MUDr. Marek Honka z Diabetologického centra Interní kliniky FN Ostrava shrnul výsledky tří významných projektů, jež rozšířily poznatky o účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu.
V úvodu se věnoval představení výsledků studie, která sledovala efekt sitagliptinu, metforminu a jejich kombinace na funkce beta‑buňky u nemocných s diabetem 2. typu. Ti byli až do randomizace léčeni buď metforminem nebo dietou.
V aktivně léčené větvi jim byl k této terapii přidán na 12 týdnů sitagliptin, v kontrolní skupině placebo. U pacientů se sledovaly hodnoty HbA1c, celkového a intaktního gastrického inhibičního polypeptidu (GIP) a rovněž koncentrace celkového GLP‑1 a intaktního GLP‑1, a to vše v čase randomizace, dále pak po týdnu podání sitagliptinu nebo placeba a na závěr studie ve 12. týdnu. „Po 12 týdnech došlo k poklesu HbA1c o 0,9 %; p = 0,005. Na konci studie byl také patrný dvojnásobný vzestup koncentrace intaktního GIP a třikrát větší koncentrace intaktního GLP‑1, zatímco celkové koncentrace inkretinů se příliš nezměnily,“ říká MUDr. Honka.
V rámci studie byl také po prvním a poté po 12. týdnu léčby proveden hyperglykemický clamp, kdy byla na 90 minut glykémie uzamknuta na hodnotě 20 mmol/l. Ve 45. minutě byl nemocným ještě podán L‑arginin jako stimulátor sekrece inzulinu. „Tyto testy potvrdily, že ve všech fázích sledování vykazovali aktivně léčení diabetici vyšší sekreční aktivitu beta‑buněk v porovnání s placebovou skupinou.
Obdobné byly i výsledky vztahující se k maximální sekreční kapacitě indukované argininem a glukózou. Studie navíc prokázala, že maximálního efektu sitagliptinu na beta‑buňku bylo dosaženo již v prvním týdnu léčby.“
V další studii bylo hodnoceno 24týdenní podání 100 mg sitagliptinu vs. placebo u celkově více než šesti stovek nemocných léčených inzulinem v monoterapii nebo spolu s metforminem. „Z výsledků vyplynulo, že sitagliptin ve srovnání s placebem zlepšoval kompenzaci diabetu ve všech standardních parametrech a celkově byl dobře tolerován – HbA1c se ve 24. týdnu snížil o 0,6 %; p < 0,001, glykémie nalačno o 0,8 mmol/l; p < 0,001, postprandiální glykémie o 2 mmol/l; p < 0,001.“
Již delší dobu je známo, že sitagliptin je jen minimálně metabolizován, v 80 % je vylučován do moči a má poměrně vysokou renální clearance, z čehož plyne, že mimo filtraci je zapojena i aktivní tabulární sekrece.
Další studie přispěla k pochopení účinku renální insuficience na farmakokinetiku sitagliptinu. Studie se účastnili jak diabetici s normální funkcí ledvin, tak s mírnou, středně pokročilou a těžkou renální insuficiencí. Studie se rovněž zúčastnila určitá kohorta nemocných s terminálním selháním ledvin léčených hemodialýzou.
„Z výsledků měření vyplývá, že od středně pokročilé renální insuficience – clearance kreatininu 30 až 50 ml/min – je třeba dávku sitagliptinu redukovat na polovinu, tedy na 50 mg, přičemž u těžké renální insuficience a terminálního selhání se doporučuje dávka 25 mg sitagliptinu,“ uzavřel MUDr. Honka.
Pro snížení KV rizika je nutný komplexní přístup
Komplexnímu pohledu na diabetika jako na nemocného s vysokým kardiometabolickým rizikem se ve svém dělení zabýval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., ze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl, že v praxi se internisté, kardiologové a diabetologově při péči o své pacienty často potkávají. Diagnózou, kde se tak děje nejvíce, je metabolický syndrom, z jehož definice vyplývá, že u těchto nemocných je většinou přítomna centrální obezita, hypertenze, dyslipidémie a diabetes 2. typu. Nejedná se však o zanedbatelný problém, protože kritéria metabolického syndromu splňuje až třetina dospělé populace a jednotlivé složky tohoto syndromu jsou samy o sobě významnými rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění.
Neblahé dopady tohoto rizika v praxi ilustruje také skutečnost, že diabetici až ve dvou třetinách umírají na makrovaskulární komplikace ICHS, CMP a onemocnění periferních tepen. Cestou, jak snížit toto vysoké kardiometabolické riziko, je podle prof. Češky důsledná léčba dyslipidémie, hypertenze a vlastního diabetu 2. typu.
„V snaze dosáhnout doporučených hodnot jednotlivých parametrů je většinou nutné indikovat kombinační terapii, což bohužel vede k polypragmazii a snížení compliance nemocných. Použití přípravků s fixní kombinací účinných látek je proto v této situaci výhodné.“ „Z pohledu vlastní terapie diabetu existuje v současnosti již dostatek důkazů (např. za studií ADVANCE, ACCORD, VADT či UKPDS), které dokládají, že intenzivní terapie hyperglykémie je kardioprotektivní. Také víme, že nejvýhodnější z pohledu pacienta je začít s touto terapií co nejdříve a podávat ji dlouhodobě.“
V pozdních stadiích diabetu již naopak není na těsnou kompenzaci kladen takový důraz. Proto je vhodné zvažovat takovou léčbu, která je dostatečně účinná, a navíc také bezpečná, s minimálním rizikem vzniku hypoglykémií. Co je tedy u diabetika s vysokým kardiometabolickým rizikem nejvýhodnější? „Je to komplexní přístup s dostatečně intenzivní terapií jednotlivých kardiovaskulárních rizikových faktorů. Potvrzují to např. výsledky studie STENO‑2, kde intenzivní terapie hyperglykémie, dyslipidémie, hypertenze a mikroalbuminurie významně snížila u diabetiků 2. typu kardiovaskulární riziko v porovnání se standardní terapií o téměř 50 procent,“ uzavřel prof. Češka.
Jak se bude vyvíjet léčba diabetu?
Na tuto otázku se v posledním vystoupení snažil odpovědět prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze. „Pokud se chceme zamyslet nad tím, kam směřuje a jak se bude vyvíjet péče o diabetika v budoucnu, je dobré udržet si přitom určitý nadhled. Ten nám umožní uvědomit si, že samotné poznání příčin nemoci trvalo několik set let, objev inzulinu, jeho správného použití a zavedení do praxe desítky let, stejně jako poznatky o významu komplikací diabetu a teprve v posledních několika letech víme, jaké léčebné strategie zvolit, abychom těmto komplikacím účinně předcházeli,“ říká prof. Kvapil a dodává: „K tomu všemu máme dnes k dispozici velkou škálu antidiabetik. Proto abychom vyhověli požadavkům na co nejtěsnější kompenzaci diabetu, která však při úměrně zvyšující se intenzitě léčby současně zvyšuje riziko vzniku hypoglykémií, je třeba upřednostňovat ta antidiabetika, jež budou nejen dostatečně účinná, ale také bezpečná.
A kam se tedy v péči o diabetika v budoucnu posuneme? Na tuto otázku dnes asi nikdo nedokáže odpovědět. Je možné, že probíhající výzkum přinese nové poznatky, které skokově posunou terapii mnohem dále, až k možnosti úplného vyléčení diabetu. Do té doby nám však zbývá než co možná nejefektivněji využívat paletu stávajících moderních přípravků.“
Zdroj: Medical Tribune