Diagnostika a léčba obrovskobuněčné arteriitidy se zaměřením na účinnost tocilizumabu

V rámci 62. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů, který se konal 20.–22. září 2018 v pražském Clarion Congress Hotelu, uspořádala společnost Roche satelitní sympozium o diagnostice a léčbě obrovskobuněčné arteriitidy, což není onemocnění časté, ale je závažné a ne vždy správně diagnostikované.

Klinické manifestace a diagnostiku obrovskobuněčné arteriitidy rozebral ve své prezentaci profesor Pavel Horák (III. interní klinika, FN Olomouc).

Obrovskobuněčná arteriitida (Giant‑Cell Arteritis, GCA) patří mezi vaskulitidy velkých cév (large vessel vasculitides) a zahrnuje dvě nozologické jednotky: obrovskobuněčnou arteriitidu (Hortonova choroba) a Takayasuovu arteriitidu. Někdy jsou považovány za dva fenotypy jedné nemoci (podobný klinický, radiologický a histologický obraz),¹ avšak některé patologické procesy jsou aktivovány rozdílně.^2,3 Rozdíly mohou být anatomické, epidemologické i klinické.⁴ Takayasuova arteriitida se vyskytuje u některých etnik častěji, v mladším věku a pozorujeme i rozdíly klinické, upozornil profesor Horák.

Nejstarší popis nemoci pochází z desátého století od arabského očního lékaře Ali Ibn Siny z Bagdádu (940–1010), který popsal souvislost arteriitidy a slepoty. Z dvacátého století pochází pozorování lékaře Mikito Takayasua (1860–1938), Jonathana Hutchinsona (1828–1913) a nakonec i Bayarda Taylora Hortona (1895–1980).

Patogeneze choroby. Předpokládáme zde jistou genetickou dispozici.5 Jde především o glykoproteiny MHC II. třídy, které jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách především u jedinců s alelou HLA‑DRB1*04. Svou roli hraje i senescence imunitního systému. V současnosti jsou popsány tzv. arteriální terciární lymfoidní orgány (Artery tertiary lymphoid organs, ATLOs),⁶ které představují regionální centra vzniku zánětu. Uvažuje se i o tom, že vznik obrovskobuněčné arteriitidy mohou iniciovat některé infekce, pro což svědčí sezonní charakter jejich výskytu. Hovoří se zejména o úzké souvislosti s virem varicella zoster a důkazy o vlivu infekce v současné literatuře přibývají.⁷ 

Ve fázi aktivace onemocnění cestují buněčné elementy zejména T lymfocyty, které se polarizují na Th1 (které jsou zodpovědné za celkové příznaky GCA) a Th17 lymfocyty s výraznou lokální prozánětlivou aktivitou. Klonizace těchto typů T lymfocytů rezultuje v produkci prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL‑6, IL‑23, IL‑1β, TGFβ, IL‑21), které mohou představovat a v mnoha případech také představují léčebné cíle.

DEFINICE OBROVSKOBUNĚČNÝCH ARTERIITID

Jde o chronickou idiopatickou granulomatózní vaskulitidu velkých či středně velkých arterií,⁸ u níž rozlišujeme tři fenotypy:

• Izolovaná kraniální forma, temporální arteriitida (GCA)

• Izolovaná extrakraniální forma (LV‑GCA)

• Kraniální GCA s LV‑GCA (kombinovaná forma)

Incidence GCA činí 1,6–32,8/100 000 osob a narůstá s věkem; vyšší je u osob starších 50 let,⁹ dvakrát častější u žen¹⁰ s nejvyšší incidencí ve Skandinávii a u osob skandinávského původu.¹¹

Oftalmologické manifestace GCA jsou typické pro kraniální GCA, všechny jsou emergentní, protože riziko permanentní ztráty zraku je vysoké. Riziko ztráty zraku se asociuje s nižšími koncentracemi reaktantů akutní fáze (RAF), s anamnézou cévní mozkové příhody a periferních projevů aterosklerózy. Aferentní manifestace je častá (v 12–70 %)¹² a týká se arteria ophtalmica a její větve, zejména aa. ciliares post. a a. centralis retinae. Může dojít k arteriální ischemické neuropatii optického nervu (AION), k centrální okluzi a. retinalis (CRAO), k cilioretinální arteriální okluzi (CLRAO), k infarktu okcipitálního laloku, k přechodné jednostranné ztrátě zraku (TMVL) a k zrakovým halucinacím.

Eferentní manifestace – postižení okohybných nervů je vzácné (1–19 %) a projeví se diplopií.

Při extrakraniálních formách může dojít k pozdnímu postižení aorty¹³, a to k aneuryzmatu, vzácněji k disekci hrudní aorty, respektive k aneuryzmatu abdominální aorty (představuje dvojnásobné riziko).

KLASIFIKAČNÍ KRITÉRIA PRO GCA PODLE AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY 1990

• Věk na počátku potíží > 50 let

• Nově vzniklá bolest hlavy

• Klaudikace čelistí, jazyka nebo polykacího svalstva

• Změny na arterii temporalis (citlivost, oslabení pulzace)

• Citlivost kštice nebo hmatné uzly

• Histologické změny při biopsii arterie (vaskulitida s mononukleáry, granulomatózní zánět s přítomností mnohojaderných obrovských buněk)

• Při přítomnosti tří z pěti kritérií je senzitivita 93,5 %, specificita 91,2 %.¹⁴

V současnosti s novými terapeutickými možnostmi vyvstává potřeba tato stará kritéria přepracovat. Ve studii GiACTA s tocilizumabem byla použita kritéria jiná: věk nad 50 let, současná nebo anamnestická přítomnost vysoké sedimentace, vyšší hodnota C‑reaktivního proteinu (CRP) a postižení arterií, které bylo popsáno jako pozitivní biopsie postižené arterie nebo angiografický průkaz postižení na magnetické rezonanci (podrobně na ClinicalTrials. gov. Identifier: NCT01450137). Histologické vyšetření je považováno stále za zlatý standard, má být provedeno (pokud možno vždy), nesmí však zpozdit zahájení terapie v případě vysoké pravděpodobnosti podle klinického nálezu.

Histologické vyšetření se provádí z dostatečného bioptického vzorku z a. temporalis (jednostranná) v délce 1–2 cm. Průkazem je nález granulomu, obrovských buněk či monocytárního infiltrátu ve stěně cév. Existuje však možnost falešně negativních výsledků.

Doporučení EULAR z roku 2009, 2018^15,16 a doporučení GEFA¹⁷ se liší, EULAR zdůrazňuje význam diagnostiky LV‑GCA zobrazovacími metodami. Současně doporučuje použití biopsie tam, kde je dobře zavedena, čímž se lze vyhnout konvenční angiografii. V diagnostice kraniální GCA EULAR upřednostňuje použití barevného ultrazvuku a doporučuje použití magnetické rezonance (MRI) s vysokým rozlišením kraniálních arterií. Vyšetření pomocí výpočetní tomografie (CT) a pozitronové emisní tomografie a výpočetní tomografie (PET/CT) má jen omezenou výpovědní hodnotu.

Při diagnostice LV‑GCA je nutné mít na paměti, že u postižení aorty nemusí přinést ultrazvukové vyšetření dostatečné zobrazení a je lépe využít PET/CT, MRI a CT, u periferních tepen i ultrazvuk. U Takayasuovy choroby se doporučuje využít MRI.

Byly provedeny studie, podle jejichž výsledků má ultrazvuk (UZ) a magnetická rezonance s vysokým rozlišením (MRI‑HR) při vyšetření a. temporalis dobrou výpovědní hodnotu pro diagnózu kraniální formy GCA (UZ: senzitivita 77 %, specificita 96 %; MRI‑HR: senzitivita 73 %, specificita 88 %). Podle dalších studií má CT a CT angiografie v diagnostice LV‑GCA senzitivitu 73 % a specificitu 78 %¹⁸, MRI specificita zatím nebyla stanovena¹⁹; FDG (fluorodeoxyglukózová) PET/CT má senzitivitu 77–90 % a specificitu 66–100 %.^20,21

ZÁVĚR

Obrovskobuněčná arteriitida (GCA) včetně její extrakraniální formy (LV‑GCA) jsou relativně časté choroby. Histologie temporální arterie je zlatý standard, i když nutno pamatovat na možnost rizika falešně negativního výsledku. Se zdokonalením techniky narůstá význam zobrazovacích metod: barevný doppler, eventuálně magnetická rezonance s vysokým rozlišením pro kraniální formu, PET/CT, MRI, případně CT a CT angiografie pro postižení aorty a jejich větví. V klinické rozvaze nelze opomenout širší diferenciální diagnostiku.

LITERATURA

1.   Polachek A. The fine line between Takayasu arteritis and giant cell arteritis. Clin Rheumatol 2015;34:721–727.

2.   Arnaud L. Pathogenesis of Takayasu‘s arteritis: a 2011 update. Autoimmun Rev 2011;11:61–67.

3.   Samson M. Pathogenesis of large vessel vasculitis. Rev Med Interne 2016;37:264–273.

4.   Samson M. Recent advances in our understanding of giant cell arteritis pathogenesis. Autoimmun Rev 2017;16:833‑844.

5.   Carmona FD. A large‑scale genetic analysis reveals a strong contribution of the HLA class II region to giant cell arteritis susceptibility. Am J Hum Genet 2015;96:565–580.

6.   Pitzalis C. Ectopic lymphoid‑like structures in infection, cancer and autoimmunity. Nat Rev Immunol 2014;14:447–462.

7.   Nagel MA. Analysis of Varicella‑Zoster Virus in Temporal Arteries Biopsy Positive and Negative for Giant Cell Arteritis. JAMA Neurol 2015;72:1281–1287.

8.   Fauchald P. Temporal arteritis and polymyalgia rheumatica. Clinical and biopsy findings. Ann Intern Med 1972;77:845–852.

9.   Machado EB. Trends in incidence and clinical presentation of temporal arteritis in Olmsted County, Minnesota, 1950‑1985. Arthritis Rheum 1988;31:745–749.

10.   Nordborg E. Epidemiology of biopsy‑proven giant cell arteritis (GCA). J Intern Med 1990;227:233–236.

11.   Baldursson O. Giant cell arteritis in Iceland. An epidemiologic and histopathologic analysis. Arthritis Rheum 1994;37:1007–1012.

12.   Vodopivec I. Ophthalmic manifestations of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2018;57(suppl 2):ii63–ii72.

13.   Dejaco C. The spectrum of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: revisiting the concept of the disease. Rheumatology (Oxford) 2017;56:506–515.

14.   Hunder GG. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:1122–1128.

15.   Mukthyar C. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:318–323.

16.   Dejaco C. EULAR recommendations for the use of imaging in large vessel vasculitis in clinical practice. Ann Rheum Dis 2018;0:1–8.

17.   Bienvenu B. Management of giant cell arteritis: Recommendations of the French Study Group for Large Vessel Vasculitis (GEFA). Rev Med Interne 2016;37:154–165.

18.   Lariviere D. Positron emission tomography and computed tomography angiography for the diagnosis of giant cell arteritis: A real‑life prospective study. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4146.

19.   Berger CT. The clinical benefit of imaging in the diagnosis and treatment of giant cell arteritis. Swiss Med Wkly 2018;148:w14661.

20.   Lee YH. Diagnostic accuracy of 18F‑FDG PET or PET/CT for large vessel vasculitis: A meta‑analysis. Z Rheumatol 2016;75:924–931.

21.   Soussan M. Management of large‑vessel vasculitis with FDG‑PET: a systematic literature review and meta‑analysis. Medicine (Baltimore) 2015;94:e622.

MODERNÍ TRENDY V LÉČBĚ OBROVSKOBUNĚČNÉ ARTERIITIDY

Docent MUDr. Radim Bečvář, CSc., z Revmatologického ústavu v Praze představil hlavní zásady moderní léčby obrovskobuněčné arteriitidy (GCA). „Prvním cílem léčby je vždy potlačení zánětu,“ předeslal docent Bečvář. „Podstatná je i prevence vzniku ireverzibilních strukturálních změn na tepnách a prevence fatální ztráty zraku, k níž dochází v důsledku změn na tepnách. Amauróza a významná porucha vizu při pozdní diagnostice stále ještě není minulostí,“¹ upozornil.

K terapeutickým prostředkům patří v první řadě kortikosteroidy (KS), syntetické chorobu modifikující léky (DMARD) a přípravky biologické léčby. V léčbě se uplatňují i antiagregancia, léky pro prevenci osteoporózy a blokátory protonové pumpy.²

Terapie akutní fáze musí být agresivní, razantní, zpravidla se doporučuje podat intravenózně pulzy metylprednisolonu v dávce 1 g denně po 3 následující dny. Pokračujeme dále Prednisonem (1 mg/kg/den po 4 týdny) s velmi pomalou detrakcí při poklesu sedimentace erytrocytů a CRP a při úpravě krevního obrazu na 2,5–5 mg/den; celkem podáváme kortikoidy až 1–2 roky.³ Při neúčinnosti kortikosteroidů nebo při jejich kontraindikacích, respektive ke snížení dávky kortikoidů lze podávat metotrexát (10–15 mg/týden), případně cyklofosfamid⁴ či azathioprin, eventuálně další imunosupresiva.

S KONVENČNÍMI DMARD BYLA PROVEDENA KLINICKÁ HODNOCENÍ

• Metaanalýza tří randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnocení prokázala mírný efekt metotrexátu (MTX) v dávkách 10–15 mg týdně ve snížení počtu relapsů a snížení celkové kumulativní dávky KS. Použití MTX u GCA je individuální a mělo by být zváženo u pacientů s vysokým rizikem nežádoucích účinků KS, u relabující choroby či prolongované terapie KS.⁵

• Menší klinické hodnocení demonstrovalo mírný efekt azathioprinu.

• O významu cyklofosfamidu se stále diskutuje, podle současného stavu poznání je možné jej podat nemocným závislým na KS a po selhání jiných imunosupresiv.

• Kazuistická sdělení a sledování malých skupin nemocných svědčí pro pozitivní efekt mykofenolát mofetilu. Schéma na této straně je zjednodušeným návodem postupu v léčbě GCA, nicméně je nutné postupovat individualizovaně u každého nemocného.⁶

DOPORUČENÍ EULAR PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU VASKULITID VELKÝCH CÉV⁷

Doporučení č. 2–6

• Biopsie spánkové tepny by se měla provést při podezření na diagnózu obrovskobuněčné arteriitidy, ale nesmí se kvůli tomu odložit léčba; kontralaterální biopsie se běžně neindikuje (úroveň důkazu 3, síla doporučení C).

• Doporučujeme časné zahájení podávání vysokých dávek glukokortikoidů k indukci remise u vaskulitid velkých tepen (úroveň důkazu 3, síla doporučení C).

• Doporučujeme, aby imunosupresivní lék byl použit u vaskulitid velkých tepen jako přídavná terapie (úroveň důkazu 1A pro obrovskobuněčnou arteriitidu, síla doporučení B).

• Monitorování terapie vaskulitid velkých tepen by mělo být klinické a s podporou stanovení ukazatelů zánětu (úroveň důkazu 3, síla doporučení C).

• Doporučujeme užívání nízkých dávek aspirinu u všech pacientů s obrovskobuněčnou arteriitidou (úroveň důkazu 3, síla doporučení C).

BRITSKÁ DOPORUČENÍ K MONITORACI ONEMOCNĚNÍ A LÉČBY⁸

Za klinické známky relapsu se považují čelistní a jazykové klaudikace, poruchy zraku, klaudikace končetin, šelesty, asymetrie pulzu. Je nutné sledovat příznaky revmatické polymyalgie a nežádoucí účinky terapie kortikosteroidy.

BIOLOGICKÁ LÉČBA GCA

Randomizovaná klinická studie prokázala, že infliximab nezvýšil počet nemocných bez relapsu v 22. týdnu ve srovnání s placebem (43 % vs. 50 %, p = 0,65), současně také nezvýšil počet nemocných, u nichž dávka KS byla snížena na 10 mg/den bez relapsu (61 % vs. 75 %, p = 0,31) a výskyt infekce činil 71 % u infliximabu a 56 % u placeba. V tomto hodnocení nebyl infliximab účinnější než placebo, a tak bylo klinické hodnocení ve 22. týdnu ukončeno. Přidání infliximabu ke KS není účinnější než placebo u pacientů s recentním začátkem GCA.⁹

Dvojitě zaslepená klinická studie s etanerceptem u pacientů s GCA, která byla provedena s cílem ověřit možnost omezení nežádoucích účinků kortikosteroidů, prokázala, že po jednom roce pouze u 50 % pacientů s etanerceptem a u 22,2 % pacientů v placebové skupině došlo ke kontrole onemocnění bez KS (rozdíl nevýznamný). Pacienti s etanerceptem užívali významně nižší celkovou dávku KS (p = 0,03). Nežádoucí účinky se mezi skupinami nelišily. Omezený počet sledovaných však neumožňuje učinit kvalifikované závěry. Byla prokázána dobrá tolerance etanerceptu u starší populace, ale pro definitivní zhodnocení je nutné provést studii s větším počtem nemocných.¹⁰

U pacientů s GCA bylo popsáno několik případů ztráty účinku terapie přípravky anti‑TNFα v monoterapii. Není také zřejmé, zda tato léčba může zabránit rozvoji ischemických změn. Jsou popsány kazuistiky, kdy došlo ke vzniku GCA při léčbě přípravky anti‑TNFα pro jinou chorobu. Proto se obecně nedoporučuje podávat přípravky anti‑TNFα u GCA v monoterapii.

JAK FUNGUJE TOCILIZUMAB

Prozánětlivý efekt tocilizumabu spočívá v blokádě interleukinu‑6, jehož koncentrace v séru jsou u nemocných s aktivní GCA zvýšené. Interleukin‑6 hraje zřejmě zásadní roli v patogenezi GCA. Při terapii tocilizumabem lze snížit dávky KS a u části nemocných je i trvale vysadit. Je také léčebnou možností při neúčinnosti nebo kontraindikaci KS a syntetických DMARD.

O účinnosti a bezpečnosti tocilizumabu vypovídají výsledky registračního klinického hodnocení GiACTA.¹¹ GiACTA je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Primárním cílem byl počet nemocných v remisi po 52 týdnech podávání tocilizumabu ve srovnání s placebem, přičemž byly snižovány dávky KS během 26 týdnů. Sekundárním cílem byl počet nemocných v remisi při podávání tocilizumabu ve srovnání s placebem, přičemž dávky KS byly snižovány během 52 týdnů. Dále byla sledována bezpečnost a dávkování prednisonu.

Klinické hodnocení GiACTA prokázalo v několika ukazatelích významné zlepšení kvality života pacientů s GCA léčených tocilizumabem. Po 52 týdnech léčení měli jedinci na tocilizumabu významně vyšší celkové skóre dotazníku SF‑36 ve skupině, která lék dostávala týdně (4,10), oproti podávání po 2 týdnech (2,76) a ve srovnání se skupinami s placebem (po 26 týdnech snižování KS (–0,28) a po 52 týdnech (–1,49). Nejvýznamnější rozdíl byl mezi skupinou s tocilizumabem podávaným každý týden a skupinou s detrakcí KS (p = 0,002).

Průměrný pokles celkového hodnocení aktivity pacientem na vizuální analogové škále (ukazující zlepšení) od vstupu do studie do 52. týdne dosáhl –19,0 u skupiny s týdenní aplikací tocilizumabu a –25,3 u skupiny s dvoutýdenní aplikací. Toto snížení bylo významnější než u skupin s placebem (p < 0,05 u týdenní aplikace a p < 0,01 u podání po dvou týdnech).

VÝSLEDKY KLINICKÉHO HODNOCENÍ GIACTA

Kombinace tocilizumabu s KS v klesající dávce po dobu 26 nebo 52 týdnů byla účinnější než monoterapie KS k udržení remise. Tato léčba umožňuje redukovat dávku KS po dobu jednoho roku. Podávání tocilizumabu jednou týdně se ukazuje jako účinnější v kontrole aktivity GCA než aplikace po dvou týdnech. ZÁVĚR Zlatým standardem léčby GCA je stále podávání KS v sestupných dávkách podle doporučení EULAR nebo BSR. Při neúčinnosti KS nebo jejich kontraindikaci, respektive k rychlejšímu snížení jejich dávky lze podávat MTX, případně cyklofosfamid či azathioprin, eventuálně další imunosupresiva. Účinky blokátorů TNFα jsou rozporuplné a jejich podávání v monoterapii se nedoporučuje. TCZ se jeví jako vhodný pro nemocné, kteří mají velké riziko závažných nežádoucích účinků KS, a pro ty, u nichž dochází ke vzplanutí choroby, které nelze léčit nízkými dávkami KS.

ZÁVĚR

Zlatým standardem léčby GCA je stále podávání KS v sestupných dávkách podle doporučení EULAR nebo BSR. Při neúčinnosti KS nebo jejich kontraindikaci, respektive k rychlejšímu snížení jejich dávky lze podávat MTX, případně cyklofosfamid či azathioprin, eventuálně další imunosupresiva. Účinky blokátorů TNFα jsou rozporuplné a jejich podávání v monoterapii se nedoporučuje. TCZ se jeví jako vhodný pro nemocné, kteří mají velké riziko závažných nežádoucích účinků KS, a pro ty, u nichž dochází ke vzplanutí choroby, které nelze léčit nízkými dávkami KS.

LITERATURA

1. Bečvář R. Základní terapeutické přístupy. Vaskulitidy v klinické praxi. Medprint, Praha 1994:42‑47.

2. Langford CA. Best Pract Res Clin Rheum 2001;15:281–297.

3. Conn DL. Systemic vasculitis. The biological basis. LeRoy, EC ed. Marcel Dekker Inc. 1992:547–575.

4. Utsinger PD. Treatment of steroid nonresponsive giant cell arteritis (GCA) with cytoxan. Arthritis Rheum 1982;25(Suppl):31.

5. Settas L, Dimitriades G, Sfetsios T et al. Arthritis Rheum 1991;34(Suppl):72.

6. Buttgereit F, Dejaco C, Matteson EL et al. JAMA 2016;315: 2442–2458.

7. Mukhtyar C, Guillevin, Cid MC et al. Ann Rheum Dis 2009;68:318–323.

8. Dasgupta B, Borg A, Hasan H et al. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1594‑1597.

9. Hoffman GS, Ann Intern Med, 2007.

10. Martinez‑Taboda VM et al. Ann Rheum Dis, 2008.

11. Stone, J.H., Tuckwell, K., Dimonaco S. et al. N Engl J Med, 2017.

Zdroj: MT