Diagnóza v onkologii

Liečba metastatického malígneho melanómu vemurafenibom počas tehotenstva

Úvod

Prognóza IV. štádia malígneho melanómu (malignant melanoma, MM) zostáva zlá a v posledných štyroch dekádach sa nezmenila. Medián celkového prežitia sa pohybuje od 6 do 9 mesiacov.¹ Polovica nádorov MM má prítomnú aktivačnú mutáciu proto‑onkogénu B‑RAF. B‑RAF inhibítor vemurafenib zvyšuje celkové prežitie a prežitie bez progresie v porovnaní s chemoterapeutikom dakarbazínom u pacientov s MM v pokročilom štádiu ochorenia.² Vemurafenib je od augusta 2011 schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (Food and Drug Administration, FDA) a od januára 2012 je schválený Európskou liekovou agentúrou (European Medicines Agency, EMA).

Liečebné stratégie u pacientok v tehotenstve, ktoré sú postihnuté nádorovým ochorením, vyžadujú multidisciplinárny prístup. ³ Podľa našich vedomostí je toto prvý prezentovaný prípad, ktorý popisuje liečbu BRAF inhibítorom vemurafenibom počas tehotenstva. MM je časté ochorenie, ktorého incidencia prudko stúpa, a vemurafenib sa stáva štandardnou liečbou. Okrem toho sa MM často vyskytuje u mladých ľudí a B‑RAF mutácia je častejšie prítomná u mladších pacientov. Tieto faktory znamenajú, že podobné prípady ako tento sa veľmi pravdepodobne môžu vyskytnúť aj v budúcnosti, a tak má táto správa obzvlášť dôležitú hodnotu.

Kazuistika

Prezentujeme prípad 37‑ročnej Švédky, ktorá bola postihnutá generalizovaným MM a liečená vemurafenibom počas tehotenstva. Po prvotnej excízii 3,6‑mm ulcerovaného melanómu lokalizovaného v ľavej podbráničnej oblasti uskutočnenej praktickým lekárom, bola pacientka následne operovaná v januári 2010 v regionálnej nemocnici vo Falune. Uskutočnená bola široká excízia a odstránenie sentinelovej uzliny, ktorá bola negatívna v zmysle prítomnosti nádorových buniek. V apríli 2011 bola u pacientky odstránená podkožná metastáza v oblasti hrudnej chrbtice. Pozitronová emisná tomografia s použitím [¹⁸F]fluorodeoxyglukózy (FDG) spojená s výpočtovou tomografiou ([¹⁸F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography–computed tomography, PET‑CT) nezobrazili prítomnosť ďalších metastáz. O štyri mesiace neskôr došlo k lokálnej recidíve v oboch oblastiach, kde bola uskutočnená excízia, a tieto boli následne odstránené. V tom čase bola už pacientka na konci prvého trimestra tehotenstva. Ona aj jej manžel si boli vedomí vysokého rizika vzniku nevyliečiteľného metastatického MM počas tehotenstva, no napriek tomu sa rozhodli pre udržanie tehotenstva. V novembri 2011 mala pacientka pre bolesti v pravom boku a zvýšenú hodnotu transamináz uskutočnené ultrasonografické vyšetrenie, ktoré potvrdilo prítomnosť mnohopočetných ložísk v pečeni. Biopsia potvrdila, že sa jedná o metastázy malígneho melanómu.

Pacientka bola odoslaná na liečbu do Univerzitnej nemocnice v Uppsale, pretože sa jednalo o metastatické ochorenie v 22. týždni tehotenstva. Podľa legislatívnych nariadení Švédskej národnej rady zdravia sa potrat po 22. týždni tehotenstva nemôže ako možnosť odporúčať. Ďalšie vyšetrenie pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie zobrazilo diseminované ochorenie, vrátane postihnutia pľúc, avšak žiadne metastázy neboli zistené ani v plode, ani placente. Vzhľadom k tomu, že v nádore bola identifikovaná prítomnosť BRAF mutácie v kodóne V‑600, bola u pacientky zvažovaná liečba s vemurafenibom.

Na základe multidisciplinárnych diskusií medzi pacientkou, onkológmi, pôrodníkmi a neonatológmi bolo rozhodnuté, že prínosné pre matku i plod bude začatie liečby vemurafenibom čo najskôr, a nie až po pôrode. Po schválení liečby vemurafenibom Agentúrou pre liekové produkty bola v 25. týždni tehotenstva začatá liečba vemurafenibom v štandardnej dávke, ktorá bola 960 mg dvakrát denne, potom čo pacientka začala liečbu kortikosteroidmi za účelom urýchlenia normálneho vývoja pľúc plodu.

V čase začatia liečby sa u pacientky objavili nové subkutánne metastázy v oblasti chrbta. Zaznamenaná bola rýchla odpoveď na liečbu s pozorovaným znížením bolesti s možnosťou zníženia dávky analgetík a nové metastázy sa stratili. Okrem toho došlo k zníženiu hladiny LDH a AST už na 4. deň po začatí liečby a hladiny ďalej klesali až do normalizácie, ku ktorej došlo o mesiac neskôr. Pacientka si sťažovala na svrbenie kože a exantém, ktoré boli hodnotené ako nežiadúce účinky liečby, a k ich ústupu došlo o týždeň neskôr. U pacientky tiež bola prítomná nauzea.

Vývoj plodu bol sledovaný častými ultrasonografickými a dopplerovskými vyšetreniami. Pri zahájení liečby bol zaznamenaný 9% pokles v intrauterinnom vývoji plodu v porovnaní s predchádzajúcou kontrolou, ktorá bola uskutočnená týždeň predtým. Spomalenie vývoja plodu bolo pozorované v priebehu ďalšieho mesiaca (postihnutie bolo hlavne v oblasti tela, ale nie hlavy) a pokles bol o 34 % v porovnaní s krivkou normálneho intrauterinného vývoja plodu. Na základe toho bolo rozhodnuté o pôrode cisárskym rezom v 30. týždni gestácie. Popôrodný priebeh na novorodeneckom oddelení u novorodenca s pôrodnou váhou 1 028 g bol bez komplikácií a novorodenec bol prepustený domov v dobrom stave. Krvné vzorky odobraté z krvi matky, novorodenca a pupočníka boli testované na prítomnosť vemurafenibu. Na základe týchto vyšetrení bolo zistené, že v plazme novorodenca bol vemurafenib prítomný v koncentrácii 10,9 μg/ml a hodnota bola rovnaká ako v pupočníkovej krvi. Hladina vemurafenibu v krvi matky bola 24,3 μg/ml.

Dva mesiace po pôrode bolo u pacientky kvôli zhoršeniu nauzey uskutočnené CT vyšetrenie mozgu, ktoré potvrdilo metastatické postihnutie mozgu a mozgových blán. Počas plánovanej rádioterapie mozgu bolo na základe odporúčaní výrobcu lieku potrebné prerušiť podávanie vemurafenibu aspoň na jeden týždeň. Počas tohto týždňa bola zaznamenaná rapídna progresia ochorenia, pričom dominujúcimi klinickými príznakmi boli neurologické symptómy. Po dvoch podaných dávkach rádioterapie nebolo zaznamenané signifikantné symptomatické zlepšenie. Pacientka zomrela po 3,5 mesiacoch od začatia liečby vemurafenibom.

Diskusia

Uvádzame prípad tehotnej pacientky s pokročilým MM, u ktorej bola zaznamenaná liečebná odpoveď hneď po začatí liečby vemu rafenibom. Liečebná odpoveď bola charakterizovaná klinickým zlepšením nasledovaným normalizáciou hematologických a biochemických laboratórnych nálezov. U pacientky bol pozorovaný 3‑mesačný interval bez progresie a pacientka porodila zdravé dieťa v 30. týždni gestácie, po 5 týždňoch od začatia liečby.

Na základe výsledkov registračnej štúdie bol u pacientov s MM liečených vemurafenibom medián prežitia bez progresie v trvaní 5,3 mesiaca², čo je viac ako 3‑mesačný interval pozorovaný u našej pacientky. Kľúčovým faktorom pri zvažovaní protinádorovej liečby počas tehotenstva je normálny vývoj plodu. Riziko kongenitálnych malformácií nie je zvýšené v prípade, že cytotoxická liečba je zahájená po skončení embryogenézy. Býva však pozorovaná vysoká incidencia útlmu kostnej drene u novorodencov v prípade podávania chemoterapie v prenatálnom období.⁴ Vemurafenib patrí do triedy nových protinádorových látok a na zvieracích modeloch nebol u neho pozorovaný teratogénny vplyv. Na základe údajov, ktoré máme k dispozícii, sa ukazuje, že vplyv na vývoj plodu môže súvisieť s určitým nádorom a protinádorovou liečbou. V súčasnosti sa odporúča začať protinádorovú liečbu a pokračovať v nej počas tehotenstva až do obdobia dosiahnutia životaschopnosti plodu. Okrem toho sa pokračovanie v liečbe odporúča aspoň do 35. týždňa gestácie s cieľom zlepšenia prognózy dieťaťa.⁵ Švédska národná multicentrická štúdia preukázala zvýšené jednoročné prežitie predčasne narodených detí v 26. týždni v porovnaní s 22. týždňom gestácie.⁶

V prezentovanom prípade bola liečba vemurafenibom začatá v 25. týždni tehotenstva s cieľom predĺženia gestácie do 34. týždňa. Existujú údaje o prítomnosti metastáz MM v placente, ale postihnutie plodu je zriedkavé.⁷ V našom prípade nebolo preukázané metastatické postihnutie placenty na základe ultrasonografického a popôrodného vyšetrenia. Možnou komplikáciou liečby vemurafenibom je vznik skvamocelulárneho karcinómu kože plodu, ale v našom prípade sme u plodu nepozorovali žiadne známky kožných nádorov.

Pacientka bola sledovaná pôrodníkom v pravidelných týždňových intervaloch s cieľom monitorovania vývoja plodu. Spomalenie rastu bolo pozorované už v 24. týždni gestácie, čo bolo pred začatím liečby vemurafenibom. Pozorované spomalenie vývoja bolo pravdepodobne spôsobené ochorením matky, s prítomnou malnutríciou a katabolickým stavom. Napriek výraznému protinádorovému liečebnému efektu nedošlo k normalizácii rastového vývoja plodu. V tomto štádiu nemožno vylúčiť nežiadúci vplyv liečby vemurafenibom, ktorý sa mohol podieľať na inhibícii rastu plodu.

Priemerná hladina vemurafenibu pred podaním dávky v prípade jeho štandardného dávkovania je 50 μg/ml.⁸ V našom prípade bola sérová koncentrácia vemurafenibu u matky 24,3 μg/ml, čo je o 50 % menej, avšak do úvahy je potrebné zobrať individuálnu variabilitu medzi pacientami. Okrem toho môžu mať tehotné ženy užívajúce vemurafenib vo všeobecnosti nižšiu sérovú koncentráciu vemurafenibu. Na zvieracích modeloch bola po 4 h od podania aktívnej látky u plodu pozorovaná koncentrácia aktívnej látky v rozmedzí 3–5 % z hodnoty koncentrácie matky, z čoho je možné usudzovať, že vemurafenib prechádza cez placentu iba obmedzene.

V našom prípade bola koncentrácia vemurafenibu u novorodenca 10,9 μg/ml, čo je približne 50 % koncentrácie pozorovanej u matky, a hladina je podstatne vyššia, akú by sme očakávali z pozorovaní na zvieracích modeloch. Okrem pozorovanej rastovej inhibície plodu je možné predpokladať aj iné negatívne vplyvy tejto expozície v prenatálnom období, no súčasne je možné predpokladať pozitívny vplyv na prevenciu diseminácie MM v plode.

Incidencia MM stúpa a súčasne sa zvyšuje frekvencia postihnutia žien vo fertilnom veku. Liečebné použitie vemurafenibu stúpa, avšak jeho použitie nebolo skúmané počas tehotenstva. V tomto prípade bolo pozorované 3‑mesačné prežitie bez progresie, čo umožnilo predĺženie gestácie a pôrod zdravého dieťaťa v 30. týždni tehotenstva. Dieťa je až do súčasnosti bez prítomnosti komplikácií liečby, ako aj metastáz MM. Rok od pôrodu je u dieťaťa vzhľadom k predčasnému pôrodu a expozícii vemurafenibom intrauterinne plánované uskutočnenie kompletného neurologického vyšetrenia.

Aglaia Maleka a Gunilla Enblad

Uppsala University, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweeden

Gunnar Sjörs

The Children’s Hospital, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden

Anna Lindqvist

Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden

Gustav J. Ullenhag

Uppsala University, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden

PREHLÁSENIE AUTOROV O MOŽNOM STRETE ZÁUJMOV

Autori neuviedli žiadny možný stret záujmov.

LITERATÚRA

1. Tarhini AA, Agarwala SS: Cutaneous melanoma: Available therapy for metastatic disease. Dermatol Ther 19:19‑25, 2006

2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364:2507‑2516, 2011

3. Morice P, Uzan C, Uzan S: Cancer in pregnancy: A challenging conflict of interest. Lancet 379:495‑496, 2012

4. Pentheroudakis G, Pavlidis N: Cancer and pregnancy: Poena magna, not anymore. Eur J Cancer 42:126‑140, 2006

5. Van Calsteren K, Heyns L, De Smet F, et al: Cancer during pregnancy: An analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes. J Clin Oncol 28:683‑689, 2010

6. Fellman V, Hellstrom‑Westas L, Norman M, et al: One‑year survival of extremely preterm infants after active perinatal care in Sweden. JAMA 301:2225‑2233, 2009

7. Baergen RN, Johnson D, Moore T, et al: Maternal melanoma metastatic to the placenta: A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 121:508‑511, 1997

8. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 363:809‑819, 2010

DOI: 10.1200/JCO.2012.45.2870; publikované online pred tlačou na www.jco.org 11. februára 2013

Zdroj: Journal od Clinical Oncology