Digoxin v roce 2019

SOUHRN

Digoxin je jedním z nejstarších léků pro léčbu srdečního selhání. Jeho účinnost i bezpečnost jsou od samého počátku používání až do současnosti kontroverzní. Sporná zůstává účinnost digoxinu při současné moderní, na důkazech založené léčbě srdečního selhání. V tomto přehledovém článku je shrnut vývoj názorů na místo digoxinu v klinické medicíně, jsou uvedena nedávná data i současné doporučení pro jeho používání. Na základě studia vztahu mortality a sérové koncentrace se doporučuje udržovat koncentrace digoxinu v rozmezí 0,5–0,9 ng/ml. (Kap Kardiol 2019; 11: 33–37)

KLÍČOVÁ SLOVA

digoxin, srdeční selhání, fibrilace síní

Úvodem trochu historie

Digoxin je jedním z nejstarších léků na srdeční selhání. Používá se déle než 230 let a od samého začátku jeho léčebného užití až do současnosti kolem něj panují značné kontroverze. První konkrétní a podrobnější zpráva o léčebném použití digoxinu pochází z roku 1785, kdy anglický lékař William Withering publikoval souhrnnou studii o 163 nemocných s „vodnatelností“, kterým podával digitalis. Současně také popsal několik případů digitalisové intoxikace.¹ Digitalis se v té době podával v podobě odvaru z náprstníku (Digitalis purpurea). Různé byliny s účinky podobnými digitalisu však znali již před 2 000 roky staří Římané. V Africe a Asii se ze semen ovíjivého keře krutikvětu cenného (Strophanthus gratus) a listů Acocanthera ouabaio obsahujících ouabain (nazývaný také strophantin G) vyráběl šípový jed. Srdeční glykosidy lze také nalézt v některých našich rostlinách, např. v hlaváčku jarním (Adonis vernalis), konvalince vonné (Convallaria majalis) nebo v čemeřici zelené (Helloborus viridis).

Digitalis je srdeční glykosid obsažený v náprstníku purpurovém (Digitalis purpurea) a v o něco vyšší koncentraci také v náprstníku vlnatém (Digitalis lanata). V roce 1928 byla popsána chemická struktura hlavního alkaloidu z náprstníku – digoxinu – a o dva roky později anglický chemik Sydney Smith digoxin syntetizoval. Od té doby se používají v medicíně takřka výhradně chemicky syntetizované srdeční glykosidy, např. digoxin, acetyldigoxin, digitoxin, lanatosid, i.v. podávaný strophantin a jiné. V České republice z nich do současnosti přežil jen digoxin.

Mechanismus účinku digoxinu

Srdeční glykosidy se váží na buněčnou membránu kardiomyocytů, v ní inhibují iontovou pumpu Na⁺/K⁺‑ATPázu, což zvyšuje intracelulární koncentraci Na⁺ a snižuje účinnost jiné iontové pumpy – Na⁺/Ca²⁺‑ATPázy, která pumpuje ionty Ca²⁺ ven z buňky. Inhibice této pumpy se projeví vzestupem intracelulární koncentrace Ca²⁺ a následně zvýšením síly kontrakce pracovních buněk srdečního svalu (pozitivně inotropní účinek). Digoxin také prodlužuje trvání akčního potenciálu, specificky ve fázi 0 a 4, což má za následek zpomalení srdeční frekvence (negativně chronotropní účinek). Digoxin potlačuje sympatický tonus zvýšením senzitivity baroreceptorů a současně zvyšuje tonus parasympatiku. Inhibuje také neurohumorální aktivitu systémů renin‑angiotenzin‑aldosteronového (RAAS) a sympatoadrenálního (SAS). Výše popsané komplexní účinky digoxinu mají po akutním i.v. podání při srdečním selhání za následek hemodynamické změny – zvýšení srdečního výdeje, pokles plicního kapilárního tlaku, vzestup ejekční frakce a pokles systémové cévní rezistence. Pozorované hemodynamické změny jsou přitom tím výraznější, čím horší jsou výchozí hemodynamické parametry a čím nižší je hodnota ejekční frakce. Klinicky se tyto příznivé hemodynamické změny projeví zlepšením nebo ústupem příznaků a známek srdečního selhání, zvýšením tolerance zátěže a zvýšením vrcholové spotřeby kyslíku (VO₂max).

Od poloviny dvacátého století vycházela léčba srdečního selhání z hemodynamické koncepce. Ta znamenala snahu o zvýšení kontraktility myokardu a současně zmenšení retence tekutin jak v systémovém, tak plicním oběhu. Konkrétně to znamenalo podávání srdečních glykosidů (kardiotonik) a diuretik, zejména kličkových (furosemid). Postupně byly syntetizovány a používány různé srdeční glykosidy, např. strophantin pro akutní i.v. použití a perorální přípravky pro chronickou léčbu, např. digoxin, acetyldigoxin, digitoxin, lanatosid a další. V té době byla také vypracována různá schémata podávání srdečních glykosidů pro různé klinické situace (rychlá, středně rychlá a pomalá digitalizace), podávané dávky byly obecně vyšší (obvykle 0,25–0,5 mg digoxinu denně) a doporučované léčebné sérové koncentrace digoxinu vysoké (1–2 ng/ml).

V průběhu osmdesátých let minulého století se začala vehementně prosazovat neurohumorální koncepce vzniku a progrese srdečního selhání. Ta byla završena sérií velkých klinických studií, které jednoznačně a přesvědčivě prokázaly, že farmakologická inhibice RAAS a SAS u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF – z angl. heart failure with reduced ejection fraction) nejenom zlepšuje klinický stav nemocných (zmenšuje symptomy a známky srdečního selhání), ale také významně zlepšuje prognózu nemocných a snižuje jejich mortalitu. To vedlo k postupnému snižování významu digoxinu v léčbě HFrEF a projevilo se poklesem používání digoxinu v čase. Tak např. ve velkém registru 255 901 nemocných hospitalizovaných pro srdeční selhání v letech 2005–2014, z nichž zhruba polovina (117 961) měla sníženou ejekční frakci, dostalo při propuštění digoxin jen 19,7 % nemocných. Od roku 2005 se frekvence předepisování digoxinu u nemocných s HFrEF snížila z 33,1 % na pouhých 10,7 % v roce 2014.²

Jaké máme pro digoxin důkazy?

Přestože se digoxin v kardiologii používá již přes 200 let, přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti a především bezpečnosti velmi dlouho chyběly. V průběhu osmdesátých a začátkem devadesátých let minulého století sice bylo publikováno několik studií porovnávajících účinek digoxinu proti placebu. Byly ale velmi malé, čítající několik desítek, maximálně pak 200 nemocných. Navíc, kvalita těchto studií byla z dnešního pohledu naprosto nepřijatelná. Doba sledování v nich byla krátká, sledované klinické ukazatele obvykle nepřesně definované a velmi „měkké“. Hodně citované jsou především dvě klinické studie s vysazením digoxinu, obě publikované v roce 1993.

V prospektivní dvojitě zaslepené studii PROVED bylo randomizováno 88 nemocných s lehkým až středně těžkým systolickým srdečním selháním k léčbě diuretikem a digoxinem. Po osmi týdnech byl u poloviny nemocných digoxin vysazen, druhá polovina v jeho užívání pokračovala. Po vysazení digoxinu bylo po 12 týdnech pozorováno zhoršení maximální tolerované zátěže (p = 0,003), nižší ejekční frakce (p = 0,16) a zvýšená incidence epizod zhoršení srdečního selhání (p = 0,039).3 V podobně uspořádané studii RADIANCE bylo randomizováno 178 nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí 0,35, ve funkční třídě NYHA II–III, kteří byli léčeni kombinací diuretika, digoxinu a inhibitoru ACE (captopril nebo enalapril). Po vysazení digoxinu byl ve srovnání s nemocnými, kteří digoxin nadále užívali, po 12 týdnech pozorován klinicky významný nárůst epizod zhoršení srdečního selhání (RR = 5,9). Po vysazení digoxinu měli nemocní také horší skóre kvality života, nižší hodnotu ejekční frakce (p = 0,001), zvýšenou srdeční frekvenci (p = 0,001) a vyšší tělesnou hmotnost (p < 0 001).⁴

Teprve v roce 1997 jsme se dočkali výsledků první a dosud jediné velké randomizované morbiditně/mortalitní klinické studie, která odpovídá modernímu pojetí medicíny založené na důkazech. Studie DIG (Digitalis Investigators Group) měla potvrdit nejenom účinnost, ale především bezpečnost dlouhodobě podávaného digoxinu v léčbě HFrEF. Existovaly totiž důvodné obavy, že dlouhodobě podávaný digoxin může zvyšovat kardiovaskulární i celkovou mortalitu podobně, jak to je prokázáno pro ostatní inotropně působící látky, které vesměs zvyšují intracelulární koncentraci Ca²⁺ a mají proarytmické účinky. Studie byla organizována a financována Národními ústavy zdraví (NIH) v Bethesdě ve Washingtonu, DC. Zařazeno do ní bylo 6 800 nemocných s chronickým srdečním selháním a ejekční frakcí ≤ 0,45, se sinusovým rytmem, kteří byli randomizováni k užívání buď digoxinu, nebo placeba navíc k léčbě HFrEF zahrnující inhibitory ACE (94 %) a diuretika (82 %), považované v té době za standardní. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková mortalita, sekundárním sledovaným ukazatelem pak hospitalizace pro srdeční selhání. Etiologie srdečního selhání byla u 70 % nemocných ischemická, 22 % zařazených byly ženy. Medián denní dávky digoxinu byl 0,25 mg s průměrnou sérovou koncentrací digoxinu 0,80 ng/ml po 12 měsících léčby. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v celkové mortalitě při podávání digoxinu nebo placeba (HR = 0,99) (obr. 1). Nicméně byl pozorován trend k poklesu úmrtnosti na progresi srdečního selhání (HR = 0,88; p = 0,06). Byl ale nalezen statisticky významný pokles počtu hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání při užívání digoxinu (HR = 0,72; p < 0,001) (obr. 2).⁵

Studie DIG tak prokázala, že digoxin u nemocných s HFrEF neovlivňuje celkovou mortalitu a významně snižuje počet hospitalizací pro srdeční selhání s trendem k poklesu úmrtnosti na progresi srdečního selhání. Data získaná ve studii DIG byla následně zužitkována v řadě post hoc analýz, které nám pomohly lépe porozumět roli digoxinu v léčbě srdečního selhání. Tak např. podskupinová analýza předem specifikované podskupiny nemocných s vysokým rizikem (n = 2 223), které bylo definováno funkční třídou NYHA III–IV, ejekční frakcí < 0,25 a kardiothorakálním indexem > 0,55, ukázala, že podávání digoxinu je u těchto vysoce rizikových nemocných spojeno s nižší celkovou mortalitou a nižším počtem hospitalizací ze všech důvodů.⁶ Podávání digoxinu bylo také spojeno s významnou redukcí počtu rehospitalizací do 30 dnů z jakýchkoli důvodů – ať již kardiovaskulárních, nebo pro zhoršení srdečního selhání.⁷ Opačně, clusterová analýza dat ze studie DIG s využitím mnohočetné Coxovy regresní analýzy odhalila některé klinické charakteristiky, které jsou při léčbě digoxinem spojeny s horšími výsledky, jako např. vzestupem mortality nebo nesnížením počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Tyto charakteristiky, které signalizují horší výsledek léčby digoxinem, zahrnují vyšší hodnotu ejekční frakce, diabetes mellitus, hypertenzi a ženské pohlaví. Podezření, že léčba digoxinem je u těchto podskupin nemocných škodlivá, se však následnými podskupinovými analýzami jiných klinických studií u srdečního selhání nepotvrdilo. Naopak, periferní otoky a cvalový srdeční rytmus jsou při léčbě digoxinem spojeny s významně nižším počtem hospitalizací pro srdeční selhání.⁸

Jaká máme o digoxinu data z poslední doby?

Studie DIG byla provedena v době, kdy se v léčbě HFrEF ještě standardně nepoužívaly ani inhibitory RAAS (inhibitory ACE, sartany a blokátory mineralokortikoidních receptorů) ani beta‑blokátory, natožpak duální neurohumorální inhibitory typu sacubitril/valsartan. Přístrojová léčba srdečního selhání (ICD/CRT a mechanické podpory) v té době prakticky neexistovala. Také kardiovaskulární prevence (antiagregancia, hypolipidemika, nová perorální antidiabetika) nebyla v té době zdaleka tak účinná jako dnes. Proto se kritici digoxinu domnívají, že kdyby byla studie DIG provedena znovu, při moderní léčbě srdečního selhání, dopadla by možná úplně jinak. To jsou ale jenom spekulace. Podívejme se, jaká máme data z poslední doby. Bohužel, žádná další randomizovaná studie s digoxinem na pozadí moderní léčby srdečního selhání provedena nebyla. Musíme se proto spokojit s retrospektivními analýzami jiných studií a s prospektivními kohortovými studiemi. A ty mají výsledky dosti rozporuplné.

Tak např. studie Val‑HeFT byla velká randomizovaná studie u nemocných s HFrEF, která testovala valsartan oproti placebu na pozadí standardní moderní léčby včetně inhibitorů ACE. Post hoc analýza této studie ukázala, že 67 % nemocných bylo léčeno také digoxinem. Po adjustaci na různé klinické charakteristiky, farmakoterapii a srdeční rytmus bylo podávání digoxinu spojeno s vyšší celkovou mortalitou (HR = 1,28), vyšším výskytem akutních kardiovaskulárních příhod (HR = 1,35) a překvapivě také vyšším počtem hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 1,41).⁹

V klinické studii RALES, která u nemocných s HFrEF prokázala pokles celkové mortality po přidání spironolaktonu ke standardní léčbě srdečního selhání, užívalo digoxin 72 % nemocných randomizovaných na placebo a 75 % nemocných randomizovaných na spironolakton. Pokles mortality při spironolaktonu byl významný jen u nemocných užívajících také digoxin, zatímco u 25 % nemocných, kteří digoxin neužívali, pokles mortality při spironolaktonu významný nebyl.¹⁰

Poměrně velké publicity se dostalo výsledkům prospektivní kohortové studie kalifornské zdravotní pojišťovny Kaiser Permanente, která analyzovala vztah mezi užíváním digoxinu a rizikem úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání. Z 2 891 nemocných s nově diagnostikovaným HFrEF v letech 2006–2008, kteří dosud nebyli digoxinem léčeni, dostalo digoxin v průběhu studie 18 % nemocných. Při mnohočetné Coxově regresní analýze se zjistilo, že užívání digoxinu bylo spojeno s vyšší mortalitou (HR = 1,72), ale nebylo spojeno s vyšším rizikem hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 1,05). Je však nutno připustit, že výsledky mohly být ovlivněny faktem, že pacienti, kteří dostali digoxin, častěji prodělali infarkt myokardu, měli častěji hypertenzi a dyslipidemii a měli také častěji fibrilaci síní a CHOPN. Byli také častěji léčeni kličkovými diuretiky, inhibitory ACE, beta‑blokátory, antiagregancii a perorálními antidiabetiky. Za pozornost také stojí, že u 30 % nemocných, kteří užívali digoxin, nebyla kontrolována jeho sérová koncentrace.¹¹

Jiná velká retrospektivní kohortová studie provedená u 5 153 pojištěnců systému Medicare v USA, kteří byli hospitalizováni pro akutní srdeční selhání, zkoumala vliv digoxinu na snížení počtu rehospitalizací do 30 dnů od propuštění, ale také na celkovou mortalitu. Z této kohorty bylo 20 % nemocných propuštěno s novým předpisem digoxinu. U nemocných s HFrEF byla léčba digoxinem spojena s významným snížením rehospitalizací do 30 dnů (HR = 0,63) a rozdíl přetrvával i po jednom roce. Byla také registrována snížená celkové mortalita. U nemocných se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí (HFpEF – z angl. heart failure with preserved ejection fraction) nebyl žádný prospěch z digoxinu pozorován.¹²

Kontroverzní úlohu digoxinu v léčbě srdečního selhání měly vyjasnit dvě nedávné metaanalýzy. První z nich zahrnula 19 studií z let 1993–2014, které analyzovaly účinek digoxinu na celkovou mortalitu. Deset z nich bylo provedeno u nemocných s HFrEF a tři u nemocných s fibrilací síní a srdečním selháním. Užívání digoxinu v nich bylo spojeno s nárůstem mortality, který byl větší u nemocných s fibrilací síní bez srdečního selhání než u těch, kteří srdeční selhání měli.¹³ Druhá metaanalýza rozšířila časové období na roky 1960–2014 a zahrnula 52 studií. Nemocní, kteří užívali digoxin, byli starší, měli nižší ejekční frakci a vyšší prevalenci diabetes mellitus, užívali také více antiarytmik. To jasně naznačuje, že rozhodnutí o zahájení léčby digoxinem je v nerandomizovaných studiích ovlivněno různými faktory (bias). I přes tyto rozdíly došla tato metaanalýza k závěru, že digoxin je z hlediska mortality neutrální, ale vede ke snížení počtu hospitalizací.¹⁴

Jaká je úloha digoxinu u nemocných s fibrilací síní a srdečním selháním

Účinek digoxinu u nemocných s HFrEF a fibrilací síní hodnotilo několik studií. První a asi nejznámější je klinická studie AFFIRM, která randomizovaně porovnala strategie kontroly rytmu se strategií kontroly srdeční frekvence u nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem tromboembolismu. Úlohu digoxinu zkoumalo několik post hoc analýz dat z registru studie AFFIRM. Tyto post hoc analýzy velmi názorně ukázaly, jak různá statistická interpretace stejných dat může vést ke zcela protichůdným závěrům. Skupina výzkumníků, která analyzovala užívání digoxinu jako časově závislý faktor, došla k závěru, že digoxin zvyšuje u nemocných s fibrilací síní a srdečním selháním celkovou mortalitu (HR po adjustaci 1,41).¹⁵ Jiná skupina výzkumníků nepovažuje nasazení digoxinu za náhodný jev, ale za odraz klinického stavu nemocného, jako je např. zhoršení příznaků srdečního selhání. Při tomto způsobu statistického hodnocení nebyl digoxin u nemocných s HFrEF a fibrilací síní spojen s nárůstem mortality.¹⁶

Zcela nedávno byla publikována post hoc analýza vztahu užívání digoxinu a mortality u 17 897 nemocných, kteří se zúčastnili studie ARISTOTLE. Tato studie testovala účinnost a bezpečnost jednoho z nových perorálních antikoagulancií – apixabanu – oproti warfarinu u nemocných s nevalvulární fibrilací síní. Při vstupu do studie užívalo digoxin 5 824 nemocných (32,5 %). Užívání digoxinu při vstupu do studie nebylo spojeno se zvýšenou mortalitou (HR = 1,09). Nicméně, nemocní se sérovou koncentrací digoxinu ≥ 1,2 ng/ml měli mortalitu o více než 50 % vyšší (HR = 1,56) oproti těm, kteří digoxin nikdy neužívali. Mortalita byla také významně zvýšena u nemocných, jimž byl digoxin nově předepsán v průběhu studie (HR = 1,78), zejména u nich bylo zvýšené riziko náhlé srdeční smrti (HR = 2,14). Riziko úmrtí stoupalo s každým vzestupem sérové koncentrace digoxinu o 0,5 ng/ml o 19 % (p = 0,001) bez ohledu na přítomnost srdečního selhání.¹⁷

Co říkají doporučené postupy

Síla doporučení pro používání digoxinu v léčbě HFrEF s postupem času neustále slábne. Mohou za to moderní léčiva, která prokazatelně zlepšují nejenom symptomy srdečního selhání, ale i prognózu nemocných, jmenovitě to jsou inhibitory RAAS (inhibitory ACE, event. sartany a blokátory mineralokortikoidních receptorů spironolakton, popř. eplerenon), beta‑blokátory a nejnověji také první duální neurohumorální inhibitor sacubitril/valsartan. Podle současných doporučených postupů se má při HFrEF zvážit podání digoxinu u nemocných s fibrilací síní, u nichž i přes podávání beta‑blokátoru přetrvává vysoká komorová frekvence, nebo u nichž beta‑blokátory nejsou tolerovány, případně je jejich podávání kontraindikováno (třída/stupeň doporučení IIa/B). U nemocných s HFrEF a sinusovým rytmem, kteří jsou stále symptomatičtí i přes léčbu inhibitorem ACE nebo sartanem, beta‑blokátorem či blokátorem mineralokortikoidních receptorů, lze zvážit podání digoxinu s cílem snížit riziko hospitalizací z jakýchkoli příčin, zejména hospitalizací pro srdeční selhání (třída/stupeň doporučení IIb/B).^18,19 U nemocných s HFpEF digoxin indikován není, protože chybějí jakékoli důkazy o jeho účinnosti v této klinické situaci.

Udržovací dávka digoxinu je obvykle 0,125–0,25 mg denně. Protože se digoxin vylučuje z 50–70 % v nezměněné podobě močí, musí být dávka přizpůsobena event. renální insuficienci, resp. hodnotě clearance kreatininu (CrCl). Je třeba si také uvědomit, že digoxin se pevně váže na kosterní svaly i myokard, a proto nemůže být odstraněn hemodialýzou. U nemocných s CrCl > 60 ml/min není třeba denní dávku redukovat, v rozmezí CrCl 30–60 ml/min se doporučuje denní dávku redukovat na 25–50 % dávky obvyklé, tj. na 0,0625–0,125 mg denně, a při hodnotě CrCl < 30 ml/min se jako startovací dávka doporučuje max. 0,125 mg každých 48 hodin.

Digoxin má velmi úzké terapeutické rozmezí. Studie vztahu mortality a sérové koncentrace ukázaly, že koncentrace v rozmezí 0,5–0,9 ng/ml zlepšují mortalitu, koncentrace kolem 1,0 ng/ml ji neovlivňují, zatímco koncentrace ≥ 1,1 ng/ml mortalitu zvyšují²⁰ (obr. 3).

Co říci závěrem

Používání digoxinu v současné klinické praxi může být spíše markerem tíže srdečního selhání než příčinou vyšší mortality. Dnes je jasné, že bezpečné terapeutické rozmezí digoxinu je užší, než naznačovaly dřívější studie s digoxinem. Dnes se jako bezpečná doporučuje léčebná sérová koncentrace digoxinu ≤ 1,0 ng/ml. Neměli bychom také zapomínat, že dosud zdaleka největší randomizovaná studie s digoxinem u nemocných s HFrEF jednoznačně prokázala pokles počtu hospitalizací pro srdeční selhání. To je důležité mimo jiné i z ekonomického hlediska. Není možné také pominout dokumentované zlepšení symptomů srdečního selhání a zlepšení kvality života.

To, co by dnes bylo velmi potřebné, je nová, dostatečně velká randomizovaná klinická studie s digoxinem u nemocných s HFrEF při současné moderní „evidence‑based“ léčbě. Otázkou je, zda se takovéto studie vůbec někdy dočkáme. Avšak to, co můžeme udělat již dnes, je identifikovat podskupiny nemocných, kteří by z léčby digoxinem mohli mít prospěch. Nabízejí se zejména nemocní s velmi nízkou ejekční frakcí, s dilatovanou levou komorou, hodně symptomatičtí, kteří mají tendenci k hypotenzi, současně klidovou tachykardii a event. cvalový rytmus.

LITERATURA

1. Withering W. An account of the foxglove, and some of its medical uses with practical remarks on dropsy, and other diseases. Birmingham, England: M. Swiney 1785.

2. Patel J, Ju C, Macon C, et al. Temporal trends of digoxin use in patients hospitalized with heart failure: analysis of the American Heart Association get with the guidelines heart failure registry. JACC Heart Fail 2016;4:348–356.

3. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. Am J Cardiol 1993;22:955–962.

4. Packer M, Gheorgiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin‑converting enzyme inhibitors. RADIANCE study. N Engl J Med 1993;329:1–7.

5. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525–533.

6. Gheorgiade M, Patel K, Filippatos G, et al. Effect of oral digoxin in high‑risk heart failure patients: a pre‑specified subgroup analysis of the DIG trial. Eur Heart J 2013;15:551–559.

7. Bourge RC, Fleg JL, Fonarow GC, et al. Digoxin reduces 30‑day all‑cause hospital admission in older patients with chronic systolic heart failure. Am J Med 2013;126:701–708.

8. Ather S, Peterson LE, Divakaran VG, et al. Digoxin treatment in heart failure – unveiling risk by cluster analysis of DIG data. Int J Cardiol 2011;150:264–269.

9. Butler J, Anand IS, Kuskowski MA, et al. Digoxin use and heart failure outcomes: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val‑HeFT). Congest Heart Fail 2010;16:191–195.

10. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldacton Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709–717.

11. Freeman JV, Yang J, Sung SH, et al. Effectiveness and safety of digoxin among contemporary adults with incident systolic heart failure. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:525–533.

12. Ahmed A, Bourge RC, Fonarow GC, et al. Digoxin use and lower 30‑day all‑cause readmission for Medicare beneficiaries hospitalized for heart failure. Am J Med 2014;127:61–70.

13. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin‑associated mortality: a systematic review and meta‑analysis of the literature. Eur Heart J 2015;36:1831–1838.

14. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta‑analysis of observational and controlled data. Br Med J 2015;351:h4451.

15. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin – analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2013;13:1481–1488.

16. Gheorgiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity‑matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J 2013;34:1489–1497.

17. Lopes RD, Rordorf R, De Ferrari GM, et al. Digoxin and mortality in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2018;71:1063–1074.

18. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. for the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

19. Špinar J, Hradec J, Špinarová L, Vítovec J. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016;58:e530–e568 (anglická verze) nebo Cor Vasa 2016;58:598–636 (česká verze).

20. Goldberger ZD, Goldberger AL. Therapeutic ranges of serum digoxin concentrations in patients with heart failure. Am J Cardiol 2012;109:1818–1821.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2; e‑mail: jhradec@vfn.cz

Zdroj: MT