Diseminovaná intravaskulární koagulace – příčiny, diagnostika, diferenciální diagnostika a léčba

SOUHRN

Diseminovaná intravaskulární koagulace je závažnou komplikací širokého spektra různých patologických stavů a je provázena vysokou morbiditou a mortalitou. Autoři shrnují současné poznatky v patofyziologii, diagnostice a diferenciální diagnostice těchto stavů a přinášejí možnosti léčebné strategie.

Klíčová slova: diseminovaná intravaskulární koagulace, etiologie, patofyziologie, diagnostika, diferenciální diagnostika, léčba

SUMMARY

Disseminated intravascular coagulation is a severe complication of vide a spectrum of different pathologic statements, which is goes with high degree of morbidity and mortality. The authors summarize recent knowledge in pathophysiology, diagnosis and differential diagnosis at these statements and bring some options in treatment strategy.

Key words: disseminated intravascular coagulation, aetiology, pathophysiology, diagnosis, differential diagnosis, treatment

Úvod

Za fyziologických okolností jsou procesy krevního srážení lokalizovány na místo, kde jsou nezbytné, tedy v oblasti, v níž je nutná zástava nežádoucího krvácení. Je‑li tento fyziologický proces hemostázy alterován ve smyslu zvýšené náchylnosti ke vzniku trombózy, může docházet k častější manifestaci této dispozice, ať již ve smyslu vzniku trombózy žilní, tepenné či mikrocirkulační. V relativně vzácných situacích je systém krevního srážení současně aktivován na více místech cévního řečiště, a to řadou možných etiologických a patofyziologických cest. Tento stav může v dalším průběhu vyústit v různě vyjádřenou trombohemoragickou klinickou manifestaci, která je nejčastěji shrnována do pojmu diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC). Nicméně je nutno vnímat skutečnost, že jde o širokou škálu různě významných patofyziologických procesů, klinických a laboratorních nálezů, jež provází řadu vyvolávajících onemocnění. To činí i diagnostiku a zejména pak léčbu těchto situací komplikovanou, obtížně unifikovatelnou a každá z těchto situací si vyžaduje individuální posouzení a řešení.

Etiopatogeneze, vyvolávající příčiny

Vzhledem k měnícím se názorům na patofyziologické procesy, které vedou ke vzniku DIC, se mění i spektrum chorobných stavů, které jsou její možnou příčinou. Z pohledu diagnostiky je však nutné tyto příčiny jasně definovat, neboť jsou nezbytnou podmínkou diagnostického procesu.

K nezpochybnitelným příčinám DIC patří sepse, nádorové choroby včetně leu­kemií, porodnické komplikace (embolie plodovou vodou, abrupce placenty či akutní těhotenská steatóza jater), těžké orgánové postižení jako např. akutní pankreatitida, resp. i velké cévní malformace, a vliv hadích jedů. K diskutovaným příčinám patří masivní intravaskulární hemolýza z jakýchkoli příčin, fulminantně probíhající systémová onemocnění a/nebo odhojení transplantátu či těžká jaterní insuficience. V současné době se do klasického spektra DIC neřadí koagulopatie navozená traumatem (trauma induced coagulopathy, TIC), a to ať již akutní, či s léčbou asociovaná, která, jak se zdá, má oproti DIC zcela odlišnou patofyziologii a léčebnou strategii.²

Patofyziologie DIC

Jde o velmi heterogenní skupinu na sebe navazujících patofyziologických procesů s řadou různě významných současně a následně navazujících faktorů (obr. 1), které působí nejen primárně, ale i jako tzv. druhý úder, což má za následek udržování patologického circulus vitiosus.

Problém rozhodně nelze zúžit jen na pouhou poruchu krevního srážení ve smyslu aktivace koagulace, vzniku mikrotrombů, spotřeby hemostatických struktur – trombocytů, koagulačních a antikoagulačních faktorů –, v jehož důsledku dochází k následnému krvácení z důvodu konzumpce prokoagulačních hemostatických substrátů. To byl z pohledu dnešních poznatků velmi zjednodušený názor, který vyplýval z dřívějších pozorování. V současné době je zásadní patofyziologická role vzniku DIC přisuzována cirkulujícím extracelulárním histonům a extracelulárním pastím neutrofilů (neutrophil extracellular traps, NETs), které mohou v procesu jejich tvorby (tzv. NETózy) být hlavním spouštěčem vzniku DIC.⁴ Jak ke vzniku NETózy, tak i k uvolnění extracelulárních cirkulujících histonů dochází v důsledku molekulárních struktur asociovaných s infekčními patogeny (pathogen associated molecular patterns, PAMPs), což jsou nejčastěji jejich lipopolysacharidové struktury, resp. vznik molekulárních struktur asociovaných s tkáňovým poškozením (damage associated molecular patterns, DAMPs). K těmto DAMPs patří například volný hemoglobin,⁵ tumor nekrotizující faktor,⁶ řada interleukinů spojených zejména se zánětem, součásti komplementu, nebo například ANCA protilátky.⁷ Všechny tyto spouštěče NETózy spolu s uvolněním extracelulárních histonů z neutrofilů ve formě tzv. nukleozomů mohou vést k lokalizované tzv. imunotrombóze, což je fyziologický proces, který nežádoucí vlivy PAMPs či DAMPs limituje a slouží k normálnímu nastavení homeostázy.^8,9 Pokud však z různých důvodů dochází k překročení limitů lokalizovaného procesu, má to za následek jeho diseminaci, a tím vznik diseminované intravaskulární koagulace.¹⁰

Typy DIC dle převažujícího hemostazeologického ovlivnění a klinického nálezu

Z hemostazeologického pohledu jsou v průběhu vzniku DIC ovlivněny tři základní složky krevního srážení: jednak aktivace koagulace, resp. celé hemostázy včetně primární (což zahrnuje jak postižení nesmáčivé funkce endotelu, tak aktivaci trombocytů), aktivace fibrinolýzy a dále konzumpce faktorů krevního srážení. Tyto jednotlivé složky mohou být postiženy různou měrou a různou rychlostí, nejčastěji podle vyvolávající příčiny vzniku DIC. To se projeví jak v klinické manifestaci, tak v laboratorním nálezu. Rozdělení jednotlivých patofyziologicky podmíněných typů DIC má i terapeutické dopady. Základní rozdělení shrnuje obrázek 2.

Krvácivý hyperfibrinolytický typ DIC vzniká například u akutní promyelocytární leukemie a metastatického karcinomu prostaty.¹² Typ s klinicky manifestním masivním krvácením, u nějž jsou významně zapojeny všechny složky, tj. jak fibrinolýza, tak trombotizace, ale dominuje, konzumpce se objevuje zejména u porodnických komplikací, především u embolie plodovou vodou.¹¹ Typ trombotický, který se manifestuje zejména trombotickými komplikacemi – a nemusí jít nutně o makrotrombózu, ať již v tepenném, nebo v žilním řečišti, nejčastěji se jedná o mnohočetnou trombotizaci v mikrocirkulaci – je charakteristický pro septické stavy a pro některá nádorová onemocnění, např. pro karcinom pankreatu a pro adenokarcinomy.^11,12

Je‑li relativně souměrným způsobem aktivována jak koagulace, tak fibrinolýza a dochází‑li ke kompenzované konzumpci faktorů krevního srážení, pak jde v klinické manifestaci nejčastěji o asymptomatický typ (tzv. non‑overt) DIC. Pacient nemá ani závažné krvácivé, ani závažné trombotické projevy, ale je nutno předpokládat přechod do klinicky manifestní situace (nelze predikovat, zda krvácivé, či trombotické) pod vlivem dalšího podnětu, nejčastěji operačního či jinak invazivního zákroku, bakteriální komplikace, vzniku krvácení či v důsledku řady klinických komplikací (obr. 1).

Z výše uvedeného vyplývá, že klinickými projevy manifestní DIC jsou trombóza, nejčastěji ve formě mikro­trombotizace např. kůže, mozku, parenchymatózních orgánů, zatímco typická hluboká žilní trombóza či okluze v tepenném řečišti je relativně vzácná. K průkazu mikrotrombotizace je zapotřebí sledovat zejména stav kožního, resp. slizničního krytu (postižení možné až u 70 % nemocných), stav vědomí (postižení centrální nervové soustavy) a stav parenchymatózních orgánů (nejčastěji laboratorně). Krvácivé projevy jsou obvykle nepřehlédnutelné, nejčastěji k nim dochází k oblastech locus minoris resistentiae (operační rány, vpichy, vstupy), ale při masivní krvácivé manifestaci může pacient krvácet kamkoli bez jasné dezintegrace kožní, slizniční či cévní.

Diagnostika

Průkaz diagnózy DIC se opírá především o zvážení klinické situace, tedy o zjištění, zda pacient má chorobu, která může tuto komplikaci vyvolat. Vzhledem k tomu, že DIC je považována za syndrom komplikující jinou chorobnou situaci, nelze bez jasného průkazu vyvolávající choroby diagnózu DIC stanovit. Z této skutečnosti vycházejí všechna skórovací schémata pro průkaz DIC a v diagnostické části u této preambule dosahují vzácné jednoty. Diagnostická kritéria pro průkaz a léčbu DIC existují v Británii, Japonsku či v Itálii. Již řadu let jsou taktéž k dispozici opakovaně revidovaná a prověřená kritéria Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society for Thrombosis and Haemostasis, ISTH).^13,14 Jednotlivá diagnostická schémata se však významným způsobem vzájemně neliší.¹⁵ Kritéria ISTH pro diagnostiku jednak zjevné tzv. overt DIC, jednak skryté či subklinické tzv. non­‑overt DIC shrnují tabulky 1 a 2.

V průběhu gravidity, zejména pozdní a taktéž v peripartálním období, nelze tato diagnostická kritéria uplatnit. Důvodem je zejména běžně detekovaná zvýšená hodnota markerů degradace fibrinu, která narůstá běžně s pokračující graviditou. Taktéž stoupá koncentrace fibrinogenu, takže v porovnání s fyziologickým stavem mohou být normální koncentrace fibrinogenu vlastně relativně snížené. Počet trombocytů může v průběhu těhotenství v důsledku hemodiluce fyziologicky klesat. K trombocytopenii může navíc v průběhu gravidity vést i řada odlišných příčin, než je DIC. Z tohoto důvodu bylo nezbytné nastavit diagnostická kritéria DIC v průběhu gravidity jiným způsobem. V současnosti existují dva nezávislé skórovací systémy pro průkaz DIC v těhotenství, které shrnuje tabulka 3.^16,17

Diferenciální diagnostika

Od DIC je nutno odlišit zejména další závažné stavy, které jsou provázeny trombohemoragickou manifestací a multiorgánovým postižením. K nim patří zejména trombotické mikroangiopatie, a to nejen asociované s graviditou (jako např. těžká preeklampsie, resp. HELLP syndrom – hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets), ale i případy trombotické trombocytopenické purpury (TTP), všechny typy hemolyticko‑uremického syndromu (jak klasický STEC‑HUS, tak atypický aHUS v široké škále jeho možných příčin), dále pak katastrofická forma anti­fosfolipidového syndromu (catastrophicantiphospholipid syndrome, CAPS), resp. i případy heparinem indukované trombocytopenie, zejména ty, jež jsou provázeny trombózou. Základní nálezy užívané k diferenciální diagnostice přináší tabulka 4.

V rámci diferenciální diagnostiky je nezbytné zabývat se stavem, který byl po léta zařazován do DIC, nicméně v současné době je považován za samostatnou nozologickou jednotku označovanou jako traumatem indukovaná koagulopatie. Bezprostředně po traumatu dochází k tzv. akutní traumatické koagulopatii. Na patofyziologii se podílí především tkáňové postižení vznikající při traumatu, dále hypoperfuze, zánětlivé interleukiny a sympatoadrenální reakce organismu na trauma. Všechny tyto děje vedou k poškození endotelu. Různými cestami je následně aktivována fibrinolýza. Poškození endotelu vyvolá zároveň uvolnění heparinu a jemu podobných látek, a tím i zvýšení endoteliální permeability. Výsledkem je významná potenciace krvácivých projevů bez současné konzumpce hemostatických koagulačních faktorů. Pokud je tento proces komplikován acidózou v důsledku probíhajícího šokového děje, hypotermií v souvislosti s okolnostmi úrazu, a navíc i přímou krevní ztrátou vedoucí k hypovolemii a její léčbou náhradními roztoky, vzniká druhá fáze TIC, která je někdy nazývána i léčbou asociovaná TIC, dochází pak k situaci podobné DIC jak v laboratorních parametrech, tak v klinickém obrazu.¹⁹

Léčba

U všech stavů, které mohou DIC vyvolávat, je třeba odstranit její vyvolávající příčinu, na čemž se různá doporučení vzácně shodují.¹⁵ Léčba DIC je symptomatická, opírá se o klinické a laboratorní výsledky. Základním předpokladem je včasná diagnostika, zajištění intenzivní péče a co nejrychlejší zahájení terapie, ideálně s možností kontinuální konzultace hematologického pracoviště. Celý systém léčby DIC je založen na straně jedné na zábraně vzniku a ukončení stavu patologické hyperkoagulace, na straně druhé na substituci vyčerpané koagulační aktivity se snahou o zástavu krvácení. To vše v podmínkách intenzivní péče většinou s nutnou podporou či náhradou orgánových funkcí a s cílem dosažení nejen optimální koagulační situace, ale homeostázy celého organismu.^1,20,21

Aktuální doporučení²¹ postihují řadu situací, které v rámci DIC vznikají: diagnostikované DIC bez krvácení, s mírným nebo se závažným krvácením, s rozdělením dle řady příčin zodpovědných za vznik DIC. Nicméně ve své podstatě opět korespondují se situací, kdy potřebujeme zabránit patologickému srážení a zároveň chceme dosáhnout zástavy krvácení.

Dovolte tedy pohled intenzivisty dlouhodobě se věnujícího problematice krvácení: V rámci intenzivní péče se de facto setkáváme se třemi skupinami pacientů: s těmi, kteří jsou vznikem DIC bezprostředně ohroženi a u kterých je intenzivní péče indikována z důvodu primárního onemocnění, dále jsou to ti, u nichž již DIC probíhá a nekrvácejí (zde většinou neexistuje přímý zdroj krvácení – operační výkon, porod apod.), a potom ti, kteří v rámci DIC krvácejí (ať již je zdroj přítomen, nebo ne).

1.  Pacienti ohrožení vznikem DIC (viz výše): mimo léčbu základního onemocnění je nasnadě adekvátní profylaxe nízkomolekulárním heparinem (low‑molecular‑weight heparin, LMWH) (v doporučeních nikde nenajdete zmínku o tom, zda s.c. podání bude mít potřebný efekt, zvláště při probíhající podpoře oběhu katecholaminy; většina pracovišť v ČR v této situaci podává LMWH kontinuálně intravenózně). Další otázkou je jeho adekvátní dávka a monitorace účinku antikoagulace.^20,22

2.  Probíhající DIC u kriticky nemocného bez krvácení: v rámci intenzivní péče jsou koagulační parametry u pacientů ohrožených DIC kontrolovány prakticky denně. Diagnóza je většinou stanovena na základě klinických známek poruchy mikrocirkulace a laboratorních parametrů, především jejich náhlé změny (obr. 2). Doporučení se liší dle typu onemocnění způsobujícího DIC, je velmi individuální, nicméně při zjednodušeném pohledu se jeví jako zásadní pokračování v podávání LMWH, někteří autoři k tomu doporučují substituci antitrombinu. Při známkách konzumpce je pak vhodná substituce především trombocytů s hodnotami vyššími než 20 × 10⁹/l, dále substituce fibrinogenu podáváním jeho koncentrátu, eventuálně čerstvě zmražené plazmy, při známkách hyperfibrinolýzy je podávána kyselina tranexamová. (Zde by v orientaci mohla být velmi užitečná tromboelastografie/‑metrie: TEG, ROTEM, to však v mezinárodních doporučeních nikde nenajdete). Z celkového pohledu je účelem terapie zabránit rozvoji hemoragické dia­té­zy, ale zároveň neprohlubovat hyperkoagulaci.

3. DIC s rozvojem krvácení: u těchto pacientů komplikuje koagulační poruchu krvácení, které se mnohdy stává život ohrožujícím. Za ŽOK (život ohrožující krvácení) je považován stav organismu, kdy krevní ztráta je natolik rychlá a závažná, že bezprostředně ohrožuje život jedince a bez intenzivní léčby vede k jeho smrti. Z praktického pohledu je ŽOK definováno jako ztráta jednoho celého krevního volumu během 24 hodin nebo 50% ztráta krevního volumu během 3 hodin nebo krevní ztráta narůstající rychlostí 150 ml/min anebo krvácení do životně důležitého orgánu.

V této situaci je namístě přerušení terapie LMWH (pokles počtu trombocytů pod hodnotu 30 × 10⁹/l, pokles koncentrace fibrinogenu pod 1 g/l, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času [APTT] a protrombinového času [PT] nad 1,5 R). Terapie je pak vedena především substitučně podáváním koncentrátu trombocytů s cílem dosažení hodnoty minimálně 50 × 10⁹/l, u chirurgického a peripartálního krvácení 70 × 10⁹/l, při podávání koncentrátu fibrinogenu je cílem dosáhnout hodnoty převyšující 2 g/l. Důležitá je i substituce erytrocytů k dosažení hodnoty vyšší než 70 g/l, nejen jako přenašečů kyslíku, ale i pro jejich vliv na hemostázu.¹⁹ Při známkách hyperfibrinolýzy je namístě podání kyseliny tranexamové v dávkách 20–25 mg/kg. Další terapie se odvíjí od laboratorních parametrů a eventuálně i od výsledků tzv. bed‑side testů (ROTEM, TEG). V úvahu připadá koncentrát protrombinového komplexu a jako tzv. rescue a off‑label terapie eventuálně i rekombinantní faktor VIIa. Pro adekvátní účinnost všech těchto přípravků je samozřejmě namístě podporovat koagulaci udržováním koncentrace ionizovaného kalcia minimálně 1 mmol/l, korekcí acidózy nad hodnotou 7,2 mmol/l a dosažením normotermie.

Embolie plodovou vodou představuje samostatnou velmi komplikovanou situaci se stále ne zcela objasněným patofyziologickým mechanismem, kde hlavní úlohu evidentně hraje imunitní systém. Terapie se neliší od předchozích doporučení. Dle zkušeností autora i z literatury je třeba zmínit, že zde DIC probíhá extrémně rychle, většinou bez jakýchkoli varovných známek s velmi závažnou primární symptomatologií: synkopa, poruchy srdečního rytmu, asystolie, vše v řádu několika minut. Následuje protrahovaná resuscitace oběhu, v případě obnovy srdeční akce rozvoj krvácení na podkladě DIC v řádu desítek minut. Koagulační porucha je velmi závažná, provázená masivním krvácením buď z atonické dělohy, ev. i z operační rány v případě císařského řezu, s rizikem extrémně rychlé exsanguinace. Pro záchranu života s bohužel většinou nepříznivým výsledkem je nutná velmi razantní terapie.^23,24

Diskuse

V průběhu posledních dvaceti let se pohled na proces krevního srážení diametrálně proměnil a od doby „vnitřní a vnější cesty“ došel velkých změn. Rozšířily se možnosti diagnostiky, a především léčby koagulačních poruch. Stejně tak obrovskou změnu prodělala i ntenzivní medicína a nemocní trpící ať již primárními, či sekundárními poruchami koagulace jsou našimi velmi častými klienty. Vzhledem k velmi široké problematice, která se koagulačních poruch týká, si nedokážeme představit péči o tyto pacienty bez spolupráce hematologa.

Na základě dostupné literatury a zkušeností velkého klinického pracoviště vám autoři předkládají současný pohled na problematiku a léčbu DIC. Cílem této práce nebylo podat detailní informace o DIC, ale najít schůdnou cestu, jak „nehematologické“ lékařské obci osvětlit mechanismy vzniku DIC, možnosti její diagnostiky a alespoň bazálně nastínit terapii do té míry, nakolik to její velmi problematické její zobecnění umožňuje.

Závěr

Péči o pacienty s DIC je nutno nastavit na základě adekvátní diagnostiky s přihlédnutím k aktuálním klinickým projevům a laboratorním parametrům. Nelze paušálně stanovit jednotlivá doporučení, k terapii je třeba vždy přistupovat velmi individuálně s maximem snahy o řešení vyvolávající příčiny. Základem je pečlivá monitorace s ohledem na snahu o zachycení prodromálních příznaků DIC, je‑li to možné, adekvátní preventivní postupy v situacích, které DIC mohou vyvolat, a v případě rozvoje tohoto stavu razantní léčba ve spolupráci s hematologem.

Podpořeno MZ ČR – RVO
(FNBr, 65269705).

1. Levi M, Toh CH, Tchachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagu­lation. Br J Haematol 2009;145:24–33.

2. Davenport R. Pathogenesis of acute traumatic coagulopathy. Transfusion 2013;53:23S–27S.

3. Levy J. Management of DIC in critical unit care. SSC ISTH education session Toronto 21st of July 2015. ISTH 2015 Congress Toronto Jure 20–25.

4. Alhamdi Y, Toh CH. Recent advances in pathophysiology of disseminated intravascular coagulation: the role of circulation histones and neutrophil extracellular traps. doi: 10.12688/f1000research.12498.1

5. Chen G, Zhang D, Fuchs TA, et al. Heme‑induced neutrophil extracellular traps contribute to pathogenesis of sickle cell disease. Blood 2014;123:3818–3827.

6. Gupta AK, Joshi MB, Philippova M, et al. Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis‑mediated cell death. FEBS Lett 2010;584: 3193–3197.

7. Pfeiler S, Stark K, Massberg S, Engeimann B. Propagation of thrombosis by neutrophils and extracellular nucleosome networks. Haematologica 2017;102:206–213.

8. Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rec 2013;13:34–45.

9. Gould JT, Lysov, Z, Lian PC. Extracellular DNA and histones: double–edged swords in immunothrombosis. J Thromb Haemost 2015;13(suppl 1):S82–S91.

10. Liaw PC, Ito T, Iba T, et al. DAMP and DIC: The role of extracellular DNA and DNA‑binding proteins in the pathogenesis of DIC. Blood Rev 2016;30:257–261.

11. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y, Hatada T. Disseminated intravascular coagulation: Testing and diagnosis. Clinica Chimica Acta 2014;436:130–134.

12. Thachil J, Falanga A, Levi M, et al. Management of cancer‑associated disseminated intravascular coagulation: guidance from the SSC of the ISTH. J Throm Haemost 2015;13:671–675.

13. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, et al. Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86:1327–1330.

14. Toh CH, Hoots WK on behalf of the SSC on disseminated intravasculat coagulation of the ISTH. The scoring system of the SSC on DIC of ISTH: a 5‑year overview. J Thromb Haemost 2006;5:604–606.

15. Wada H, Matsumuto T, Yaamashita Y. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. J Int Care 2014;2:15–23.

16. Ezer O, Novack L, Beer‑Wiesel R, et al. DIC score in pregnant women – a population‑based modification of the International society on thrombosis and hemostasis score. Plos One 2014;9(4):e93240. Epub 2014/04/15.

17. Clark SL, Romero R, Dildy GA, et al. Proposed diagnostic criteria for the case definition of amniotic fluid embolism in research studies. Am J Obstet Gynecol 2016;215:408–412.

18. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2012;158:323–335.

19. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma. Crit Care 2016 Apr 12;20:100. doi: 10.1186/s13054‑016‑1265‑x.

20. Penka M, Buliková A, Matýšková M, Zavřelová J. Di­se­mi­no­va­ná intravaskulární koagulace (DIC). Praha: Grada Publishing, 2003.

21. Squizzato A, Hunt J, Kinasewitz GT, et al. Supportive management strategies for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2016;115:896–904.

22. Kula R. Profylaxe VTE – up to date 2015. Sborník přednášek ČSARIM Brno, 2015.

23. Benson MD. Current concepts of immunology and diagnosis in amniotic fluid embolism. Clin Dev Immunol 2012; ­2012–2019. doi: 10.1155/2012/946576.

24. Sultan P, Seligman K, Carvalho B. Amniotic fluid embolism: update and review. Curr Opin Anesthesiol 2016;29:288–296.

Zdroj: MT