Diuretika thiazidového typu v léčbě hypertenze
V prvním říjnovém týdnu se v Českém Krumlově konala již XXXIII. konference České společnosti pro hypertenzi (ČSH). V bloku Terapeutické aspekty zazněla i přehledná přednáška Diuretika v léčbě hypertenze přednesená předsedou ČSH profesorem MUDr. Janem Filipovským, CSc., z II. interní kliniky Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Plzeň. Profesor Filipovský se soustředil na důkazy o účinnosti a prospěšnosti diuretik thiazidového typu v léčbě hypertenze s ohledem na pacienty s metabolickým syndromem, s rezistentní hypertenzí a na starší nemocné.
Diuretika jsou v současné antihypertenzní terapii neprávem opomíjena. Ačkoli nemáme mnoho nových studií ani nové molekuly, diuretika přesto patří k základním farmakologickým skupinám. Každé shrnutí významu léčby diuretiky je tedy pro klinickou praxi užitečné. Profesor Filipovský zúžil své sdělení na diuretika thiazidového typu, protože pouze tato skupina diuretik patří mezi základní antihypertenziva (obr. 1).
VLASTNOSTI DIURETIK THIAZIDOVÉHO TYPU
Diuretika thiazidového typu působí především v počátečním úseku distálního tubulu. Inhibují zde kotransportér NaCl, čímž snižují tubulární reabsorpci sodíku a sekundárně i vody. Současně zvyšují vylučování draslíku a hořčíku. Jednotlivá diuretika mají i vazodilatační účinek, jehož míra je dána mechanismem působení. Z nežádoucích účinků vystupuje do popředí zejména minerální dysbalance, z níž se nejčastěji vyskytuje hypokalémie a snížená koncentrace magnezia. Prognosticky závažnější reakcí na dlouhodobou diuretickou léčbu je hyponatrémie, ke které dochází u pacientů s velkými dávkami diuretik bez laboratorní kontroly. Dále je to hyperurikémie a hyperglykémie. Změna koncentrací celkového cholesterolu nebyla v dlouhodobých prospektivních studiích předstatinové éry prokázána. Nežádoucí účinky jsou také závislé na užívané dávce. „Vzhledem k nežádoucím účinkům mají diuretika ze všech antihypertenziv nejhorší adherenci k léčbě, což prokázalo dlouhodobé pětileté sledování. Pacienti léčbu diuretiky opouštějí mnohem častěji, než je tomu při podávání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a sartanů. Při léčbě diuretiky je nutno laboratorní hodnoty důsledně kontrolovat, a to je trochu nekomfortní jak pro pacienta, tak pro lékaře. Kromě toho mají diuretika nežádoucí účinky, které někteří pacienti těžce snášejí. Bojí se více inkontinence, což je zejména u starších nemocných častý problém. Na druhé straně u dlouhodobě působících diuretik thiazidového typu se diuréza zvyšuje po zahájení léčby a pak se nastaví nová rovnováha, takže pacienti už zvýšenou diurézu nepozorují,“ uvedl profesor Filipovský.
KLINICKÉ DŮKAZY LÉKŮ PRVNÍ VOLBY V LÉČBĚ HYPERTENZE
Diuretika thiazidového typu mají do roku 2008 nejvíce randomizovaných studií kontrolovaných placebem a jejich data jsou zdaleka nejsilnější. „Co se týká relativních rizik, vedou si thiazidová diuretika velmi dobře, protože statisticky významně snižují výskyt všech kardiovaskulárních příhod, srovnatelně s antagonisty kalcia nebo s inhibitory ACE. Nejhůře jsou v tomto směru hodnoceny beta‑blokátory, proto od nich nastal v poslední době v léčbě hypertenze určitý odklon, alespoň pokud hovoříme o léku první volby,“ řekl profesor Filipovský. Metaanalýza dat 389 dlouhodobých prospektivních studií sledovala variabilitu systolického krevního tlaku (sTK) a výskyt cévní mozkové příhody (CMP).1 Studie srovnávaly, jak léčba antihypertenzivy ovlivňuje variační koeficient na začátku studie a jeden rok po jejím zahájení. Bylo zjištěno, že variační koeficient sTK nejvíce snižují blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového i non‑dihydropyridinového typu a na dalším místě právě diuretika. Naopak variabilita tlaku takto měřená se zvyšuje u blokátorů renin‑angiotensin‑ ‑aldosteronového systému (RAAS) a rovněž u beta‑blokátorů. Průměrný sTK a jeho variabilita ve studiích významně predikovaly CMP v kombinovaném modelu a přispívaly podobnou měrou k rozvoji rizika CMP. Zdá se, že blokáda RAAS hraje v případě rizika CMP určitou patofyziologickou roli, neboť RAAS potřebujeme v různých situacích k vyrovnání výkyvů krevních tlaků. „Jediná nová data, která máme v letošním roce k dispozici, představuje metaanalýza dat patnácti studií týkajících se diuretik a incidence demence. Metaanalýza hodnotila téměř 53 000 nemocných léčených diuretiky anebo placebem či bez léčby a 3 444 případů výskytu demence.2 Bylo zjištěno, že diuretika v této metaanalýze byla spojena s konzistentním snížením rizika demence o 18 %, což byl statisticky významný rozdíl. Autoři poukazují na to, že při podávání žádné jiné skupiny antihypertenziv nebyla demence snížena signifikantně, což však může být způsobeno tím, že máme méně dat z prospektivních studií s jinými léky než s diuretiky,“ konstatoval profesor Filipovský.
INDAPAMID
Mezi hlavní zástupce diuretik thiazidového typu patří indapamid, hydrochlorothiazid (HCT) a chlortalidon (CTD). První informace o indapamidu, který je nejmladším přípravkem z této trojice, byly publikovány již v roce 1977. Jedná se o dlouhodobě působící diuretikum s eliminačním poločasem 15 až 18 hodin, jež dosahuje maximální koncentrace jednu až dvě hodiny po požití. Autoři kanadské studie ukázali, že po několikatýdenní léčbě indapamidem lze dosáhnout významného poklesu celkové periferní cévní rezistence při nezměněném srdečním výdeji a nezměněném plazmatickém objemu,3 což je přičítáno vazodilatačnímu působení indapamidu. Další studie zaznamenala menší tlakovou reakci na podání noradrenalinu u hypertoniků léčených indapamidem4 a významné snížení vzestupu hodnot noradrenalinu při ortostáze při léčbě indapamidem po dobu osmi týdnů.5 Při léčbě indapamidem rovněž dochází ke zvýšení renální produkce vazodilatačních prostaglandinů, což významně ovlivňuje renální hemodynamiku.6 Indapamid zachovává glykémii, jak bylo prokázáno ve studii u hypertoniků s diabetem 2. typu. Zajímavé výsledky poskytla studie, ve které autoři randomizovali nemocné s chronickým onemocněním ledvin do větví s indapamidem nebo s HCT a po dva roky je sledovali.7 Jak se ukázalo, při užívání indapamidu vzrostla clearance kreatininu o 28,5 %, zatímco při podávání HCT progresivně klesala. „Data jsou velmi zajímavá, bohužel se jednalo o celkem 28 pacientů, což není jako přesvědčivý důkaz dostačující,“ poznamenal profesor Filipovský.
Studie HYVET
Indapamid má především data z velkých mortalitních studií, jako je například studie HYVET, placebem kontrolovaná studie u nemocných s hypertenzí starších 80 let léčených indapamidem, eventuálně v kombinaci s perindoprilem (74 % pacientů užívalo kombinační léčbu). U pacientů léčených indapamidem došlo oproti placebové skupině ke snížení výskytu CMP o 30 % a fatální CMP o 39 %, k poklesu celkové mortality o 21 %, KV mortality o 23 %, k poklesu počtu KV příhod o 34 % a především ke snížení výskytu srdečního selhání o 64 % (obr. 2).
Studie PROGRESS
Studie PROGRESS byla randomizovanou studií s 6 105 nemocnými po cévní mozkové příhodě nebo po transitorní ischemické atace. Porovnávala vliv aktivní léčby (perindopril nebo perindopril + indapamid) s placebem. Studie jako celek dopadla pozitivně ve prospěch aktivní léčby, ale následná analýza dat z roku 2016 ukázala, že k významnému snížení rizika vzniku recidivy CMP vedla pouze kombinační léčba perindoprilem s indapamidem, na rozdíl od terapie samotným perindoprilem, kde bylo riziko sníženo statisticky nevýznamně.
Studie ADVANCE
Randomizovaná studie ADVANCE se zaměřila na snižování krevního tlaku a na intenzivní kontrolu glykémie u 11 140 nemocných s diabetem 2. typu. Hodnotil se účinek fixní kombinace inhibitoru ACE perindoprilu a diuretika indapamidu na hlavní kardiovaskulární a renální komplikace. Přídatná léčba nemocných s diabetem 2. typu kombinací perindopril a indapamid vedla ke snížení celkové mortality o 14 %, snížení KV mortality o 18 %, k poklesu počtu velkých kardiovaskulárních příhod o 9 %, poklesu počtu koronárních příhod o 14 % a především ke snížení výskytu renálních komplikací o 21 %.
Ostatní diuretika thiazidového typu
Hydrochlorothiazid a chlortalidon jsou diuretika starší, používaná déle než půl století. Při stejném dávkování je CTD dvakrát účinnější než HCT. U pacientů s metabolickým syndromem během dvou let sledování HCT podstatně zhoršuje glykémii ve druhé hodině (studie STAR). Srovnání HCT a CTD přinesla také studie MRFIT, jež zahrnula 12 000 jedinců. Ukázala, že pacienti užívající CTD měli významně nižší riziko vzniku KV příhod než nemocní užívající HCT. Je však třeba upozornit na to, že se nejednalo o randomizovanou studii. Chlortalidon snížil systolický TK významně více než HCT a měl také lepší výsledky ohledně ovlivnění glykémie a hodnot lipidů. Kombinace diuretik s ostatními antihypertenzivy Diuretika jsou součástí kombinací s inhibitory ACE, sartany a s blokátory kalciových kanálů, nedoporučuje se kombinace diuretika a beta‑blokátoru. Jak ukazuje studie PATHWAY‑3, můžeme diuretika thiazidového typu kombinovat také s kalium šetřícím diuretikem amiloridem. U hypertoniků, kteří trpí rezistentní hypertenzí a potřebují ke kompenzaci hypertenze více léků, je základní trojkombinací blokátor kalciových kanálů, blokátor RAAS a diuretikum.
ZÁVĚR PRO PRAXI
„Diuretika mají sice známá negativa, o kterých všichni víme, ale budou vždy patřit mezi základní antihypertenziva. Jejich užívání se opírá o velké množství dat z prospektivních studií. Tyto studie jsou větší a početnější než sledování s jinými antihypertenzivy. Podstatná výhoda diuretik tkví v tom, že je můžeme kombinovat se všemi farmakoterapeutickými skupinami antihypertenziv s výjimkou beta‑blokátorů. Diuretika jsou nutná při léčbě třemi a více přípravky. Jako nejvýhodnější diuretikum thiazidového typu se jeví indapamid. Hydrochlorothiazid je v této skupině diuretik nejméně účinný a zhoršuje glycidový metabolismus. Nejdůležitější pravidlo, podle mého názoru nejvíce opomíjené, je, že pokud nemocný potřebuje ke kompenzaci hypertenze tři a více léků, má být jedním z nich diuretikum. V praxi často vidím, že se toto pravidlo obchází. Nemocný přijde do naší ordinace neúčinně léčen pěti léky, my přidáme diuretikum a problém je vyřešen. Lékař si také musí být vědom významu diuretika, aby přesvědčil pacienta, jak je důležité ho užívat, přestože tady objektivně existuje určité nepohodlí. Je paradoxní, že diuretikum je nejúčinnější v léčbě hypertenze ve stáří a současně máme u starších nemocných obavy z dehydratace a adherence, protože starší člověk se více bojí inkontinence. Diuretikum je ve stáří účinnější proto, že hypertenze je v tomto věku více závislá na sodíku. Starším pacientům ubývají nefrony a jejich organismus se nemůže dobře vyrovnat se solnou náloží. Diuretikum pomáhá sodík vyloučit. Druhým argumentem je, že mnoho starších pacientů má k hypertenzi i asymptomatické srdeční selhání. Diuretikum jim velmi uleví a významně sníží výskyt srdečního selhání, což prokázala i studie HYVET,“ shrnul své sdělení profesor Filipovský.
LITERATURA
1. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive‑drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta‑analysis. Lancet 2010;375:906–915.
2. Tully PJ, Hanon O, Cosh S, Tzourio C. Diuretic antihypertensive drugs and incident dementia risk: a systematic review, meta‑analysis and meta‑regression of prospective studies. J Hypertens 2016;34:1027–1035.
3. Leenen FH, Smith DL, Boer WH, Marquez‑Julio A. Diuretic and cardiovascular effects of indapamide in hypertensive subjects: a dose‑response curve. Curr Med Res Opin 1983;8(Suppl 3):47–52.
4. Grimm M, Weidmann P, Meier A, et al. Correction of altered noradrenaline reactivity in essential hypertension by indapamide. Curr Med Res Opin 1983;8(Suppl 3):38–46.
5. Houde M, Carrière S. Indapamide for out‑patient treatment of hypertension: modifications in serum catecholamine levels. Curr Med Res Opin 1983;8(Suppl 3):68–76.
6. LeBel M, Grose JH, Belleau LJ, Langlois S. Antihypertensive effect of indapamide with special emphasis on renal prostaglandin production. Curr Med Res Opin 1983;8( Suppl 3):81–86.
7. Madkour H1, Gadallah M, Riveline B, et al. Comparison between the effects of indapamide and hydrochlorothiazide on creatinine clearance in patients with impaired renal function and hypertension. Am J Nephrol 1995;15:251–255.
Zdroj: