Diuretika v léčbě hypertenze a riziko nově vzniklého diabetu

Nedávno uveřejněná meta-analýza studií léčby hypertenze demonstrovala, že nejméně často vzniká nový diabetes při léčbě blokátory AT1 receptorů pro angiotensin II a inhibitory ACE. Z těchto dat však není jasné, zda látky ovlivňující renin-angiotensinový systém mají přímý antidiabetogenní účinek, nebo zda pouze postrádají diabetogenní účinek beta-blokátory a diuretika. Studie DREAM však neprokázala, že by bylo možné vysokou dávkou inhibitoru ACE ramiprilu oproti placebu bránit účinně vzniku diabetu. Relativní snížení kardiovaskulárních příhod je při léčbě hypertenze thiazidovými diuretiky stejně vyjádřeno u pacientů s normální glykémií na lačno, u pacientů s porušenou glykémií na lačno i u pacientů s diabetes mellitus. Panují rozpory o tom, zda diabetes vzniklý při léčbě thiazidovými diuretiky má negativní dlouhodobý účinek na kardiovaskulární a celkovou mortalitu. Některé dlouhodobé studie tomu nenasvědčují.

Porucha glukózové tolerance vznikající při léčbě diuretiky souvisí se vznikem hypokalémie. Metaanalýza 59 studií léčby hypertenze diuretiky prokázala významný negativní vztah mezi nižší sérovou koncentrací kalia a vyššími hodnotami glykémie. Vztah bylo možné vyjádřit zvýšením glykémie o 0,56 mmol/l při poklesu sérového kalia o 1 mmol/l. Změny kalia a glykémie byly o 50 % menší v podskupinách studií, které používaly prevenci vzniku hypokalémie. Deplece kalia vyvolaná různým způsobem zhoršuje glukózovou toleranci a náhrada kalia vede k zvratu změn glykémie v krátké době. U pacientů s hypertenzí a metabolickým syndromem fixní kombinace inhibitoru ACE trandolaprilu a blokátoru kalciových kanálů verapamilu snižuje riziko nově vzniklého diabetu oproti fixní kombinaci blokátoru AT1 receptoru pro angiotensin II losartanu a hydrochlorothiazidu.

Porucha glycidového metabolismu vyvolaná fixní kombinací blokátoru AT1 receptoru pro angiotensin II a hydrochlorothiazidu je však reverzibilní a mizí po přerušení této léčby a nasazení fixní kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů. Neznáme dlouhodobý vliv kombinací různých diuretik v různých dávkách a inhibitorů ACE nebo blokátorů AT1 receptorů pro angiotensin II na glykémii a glukózovou toleranci. Lze však jasně doporučit již nyní, že v léčbě nemocných s metabolickým syndromem, s porušenou glykémií nalačno nebo porušenou glukózovou tolerancí dáme přednost inhibitorům ACE nebo blokátorům AT1 receptorů pro angiotensin II jako lékům prvé volby, blokátorům kalciových kanálů jako lékům druhé volby a malé dávce thiazidového diuretika nebo indapamidu jaké léku třetí volby. Nebudeme u těchto nemocných používat dvojkombinaci diuretika a beta-blokátoru, která je z hlediska vzniku nového diabetu nejméně vhodná.

Velká americká studie léčby hypertenze ALLHAT1 u 40 000 hypertoniků ukázala častější výskyt nově vzniklého diabetu u pacientů léčených chlortalidonem oproti léčbě amlodipinem i lisinoprilem. Výskyt nově vzniklého diabetu činil po čtyřech letech léčby 11,6 % u hypertoniků léčených chlortalidonem, 9,8 % u hypertoniků léčených amlodipinem a 8,1 % u pacientů léčených lisinoprilem. Z těchto dat vyplývá:

1. nově se diabetes objevil i u pacientů léčených inhibitorem ACE,

2. poměr incidence nově vzniklého diabetu při léčbě „metabolicky neutrálním“ amlodipinem a při léčbě chlortalidonem ukazuje, že 83 % vzniku nového diabetu při léčbě chlortalidonem nemohlo být způsobeno tímto diuretikem.

Ne všechny studie ukazují vyšší riziko vzniku diabetu při léčbě diuretiky. Je známo, že diabetes mellitus vzniká častěji i u neléčených hypertoniků nežli u normotoniků.2 Observační studie ARIC 2000 ne- u hypertoniků léčených thiazidovými diuretiky. Léčba beta-blokátory však ve studii ARIC zvyšovala riziko diabetu významně o 28 %.2

Elliot a Meyer3 provedli meta-analýzu porovnávající různá antihypertenziva z hlediska rizika vzniku diabetu. Výsledky ukazuje tabulka 1. Z této metaanalýzy vyplývá, že nejméně často vzniká nový diabetes při léčbě blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II a inhibitory ACE.

Je třeba však také uvést, že relativní snížení kardiovaskulárních příhod je při léčbě hypertenze thiazidovými diuretiky stejně vyjádřeno u pacientů s normální glykémií nalačno, u pacientů s porušenou glykémií nalačno i u pacientů s diabetes mellitus4

Lze si položit několik otázek:

■ Jaké jsou dlouhodobé důsledky nově vzniklého diabetu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu?

■ Jaké jsou mechanismy nově vzniklého diabetu?

■ Lze změnám glycidového metabolismu při léčbě thiazidovými diuretiky zabránit a/nebo jsou reverzibilní?

■ Jaké je kardiovaskulární riziko diabetu nově vzniklého při léčbě thiazidovými diuretiky?

Existují tři klinicko-epidemiologické studie,4,5,6 které porovnaly kardiovaskulární riziko diabetu přítomného již před zahájením antihypertenzní léčby buď samotnými diuretiky, nebo thiazidovými diuretiky kombinovanými většinou s beta-blokátory. V jedné z těchto tří studií bylo relativní kardiovaskulární riziko diabetu přítomného před zahájením léčby diuretiky větší nežli riziko diabetu vzniklého během léčby thiazidovými diuretiky, které však bylo také významné.4 Ve dvou studiích nebylo kardiovaskulární riziko nově vzniklého diabetu statisticky významné, zatímco riziko diabetu přítomného před zahájením léčby významné bylo.

Podle Verdechii a spol.4 je kardiovaskulární riziko nově vzniklého diabetu významné, ale nižší než diabetu přítomného již od počátku sledování. Jedná se o observační studii menšího vzorku nemocných sledovaných po řadu let. Relativní riziko kardiovaskulárních komplikací bylo významné a činilo u pacientů s diabetem přítomným již na počátku sledování 3,57, p = 0,001 oproti pacientům bez diabetu. Relativní riziko u pacientů s nově vzniklým diabetem bylo ve studii Verdechii a spol. také významné a činilo 2,92, p = 0,007. Slabinou této studie byla skutečnost, že diabetes vznikl jen u několika desítek nemocných.

Pacienti, u nichž vznikl diabetes nově, měli již na počátku studie vyšší glykémii na lačno a glykémie na lačno 6,1–6,9 mmol/l byla přítomna u 42 % osob s nově vzniklým diabetem oproti jen 7 % u osob, u nichž diabetes nevznikl.4

Významné jsou dlouhodobé studie Samuelssona a spol.6 a studie SHEP-X Kostise a spol.,5 jejichž doba sledování činila 15 a 14 let.

Ve studii Samuelssona a spol. bylo sledováno 686 hypertoniků po dobu 15 let. Během sledování zemřelo na ICHS nebo dostalo infarkt myokardu 133 pacientů. U 91 pacientů vznikl nově diabetes, což odpovídá roční incidenci 1,3 %. Diabetes přítomný na počátku studie vykazoval významné riziko vzniku ICHS, které činilo 2,12 (1,11–4,67). Naproti tomu diabetes vzniklý v průběhu studie nevykazoval významně vyšší riziko vzniku ICHS (OR 1,46, 95 % IS 0,37–6,0; statisticky nevýznamné).6

Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) porovnala ve dvojitě slepé randomizované studii vliv léčby izolované hypertenze starších osob chlortalidonem a placebem. Studie SHEP byla zahájena v březnu 1985 a skončila v únoru 1991, průměrná doba sledování činila 4,3 roky. Vitální stav pacientů žijících na konci studie v roce 1991 byl zkoumán v roce 2000 ve studii SHEP-X.5 Medián extenze stu- die činil zhruba 10 let (119 měsíců). Celková doba sledování byla tedy 14,3 let.

Riziko kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem přítomným již na počátku studie bylo významné (adjustované riziko kardiovaskulární mortality 1,658, 95 % IS 1,413–1,949). Adjustované riziko celkové mortality činilo 1,510 (95 % IS 1,347–1,693).

Adjustované riziko kardiovaskulární mortality bylo u pacientů s nově vzniklým diabetem v placebové skupině významné a činilo 1,562 (95 % IS 1,117–2,184); podobně také adjustované riziko celkové mortality bylo u pacientů s nově vzniklým diabetem, kteří dostávali placebo významné a činilo 1,348 (95 % IS 1,051–1,727).5

Naproti tomu adjustované riziko kardiovaskulární mortality bylo u nově vzniklého diabetu pacientů léčených chlortalidonem nevýznamné a činilo 1,042 (95% IS 0,745–1,459). Rovněž adjustované riziko celkové mortality u pacientů s nově vzniklým diabetem léčených chlortalidonem nebylo významné a činilo 1,151 (95 % IS 0,925–1,433). Ve studii SHEP-X neovlivnil nově vzniklý diabetes mellitus ve skupině nemocných léčených chlortalidonem následné riziko kardiovaskulární ani celkové mortality na rozdíl od nově vzniklého diabetu v placebové skupině, kde zvýšení rizika kardiovaskulární i celkové mortality bylo významné.5 Studie SHEP-X poskytuje data s největší výpovědní hodnotou, šlo o velký soubor pacientů a studie měla nejmenší „kontaminaci“ jinými antihypertenzivy. V reakci na výsledky studie SHEP-X nesl ediční článek v Archives of Internal Medicine7 provokační název „New-onset diabetes mellitus less deadly than elevated blood pressure? Following the evidence in the administration of thiazide diuretics“ („Nově vzniklý diabetes méně smrtící než zvýšený krevní tlak? Podle důkazů z podávání thiazidových diuretik“).

Rovněž ve studii ALLHAT8 nebylo pozorováno zvýšení kardiovaskulárních příhod u hypertoniků, u nichž nově vznikl diabetes v průběhu 4–6letého sledování.

Nedávno ale byla uveřejněna švédská studie,1 která ukazuje, že nově vzniklý diabetes byl spojen s vyšším rizikem cévních mozkových příhod (poměr šancí 1,84), infarktu myokardu (poměr šancí 1,66) a mortality (poměr šancí 1,34). Nevýhodou této studie je menší soubor hypertoniků (754) získaný však z randomizovaného populačního vzorku 7 500 mužů ve věkové skupině 47–54 let sledovaný po dobu 25–28 let. Diabetes vznikl během 25 let u 148 pacientů, Mnohočetná regresní analýza prokázala následující faktory zodpovědné za vznik diabetu: tělesnou hmotnost, sérové triglyceridy a léčbu beta-blokátory (nikoli však léčbu diuretiky). Lze tedy uzavřít tuto část tím, že není vůbec jasné, zda diabetes, nově vzniklý v průběhu léčby thiazidovými diuretiky, je spojen s vyšším kardiovaskulárním rizikem.

K mechanismu vzniku diabetu: hlavní příčiny „přirozeně“ se vyskytujícího diabetu zahrnují obezitu, sedavý způsob života a genetické faktory. O úloze draslíku se obvykle nehovoří. Zillich a spol.9 provedli metaanalýzu vztahu mezi hypokalémií a glukózovou tolerancí v 59 studiích léčby hypertenze uskutečněných během 38 let. Metaanalýza demonstrovala a prokázala významný negativní vztah mezi nižší sérovou koncentrací kalia a vyššími hodnotami glykémie. Vztah bylo možné vyjádřit zvýšením glykémie o 0,56 mmol/l při poklesu sérového kalia o 1 mmol/l. Změny kalia a glykémie byly o 50 % menší v podskupinách studií, které používaly prevenci vzniku hypokalémie. Rovněž studie STOP (Swedish Trial in Old Patients with hypertension) nezjistila významné změny glykémie ani kalia ve skupině nemocných léčených kalium šetřícím diuretikem v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu.10

Vztah mezi hypokalémií a glukózovou intolerancí je znám po více než 40 let. První zprávy se objevily v 50. letech. V roce 1964 zjistili Rapaport a Hurd,11 že porušenou glukózovou toleranci lze minimalizovat normalizací hypokalémie.

Observační studie Murphyho a spol.12 trvající 14 let ukázala, že pacienti, u nichž byly sérové koncentrace kalia trvale > 3,6 mmol/l po jednom roce, po šesti letech a po 14 letech léčby thiazidovými diuretiky, vykazovali minimální zhoršení glukózové tolerance. V desetileté observační studii Anderssona a spol.13 dostávalo 53 hypertoniků léčených thiazidovými diuretiky navíc 8–16 mg KCl. Koncentrace sérového draslíku se u těchto pacientů udržovala mezi 4,0–4,2 mmol/l, nedošlo ani ke snížení celkového obsahu draslíku v těle a glukózová tolerance se nezměnila.

V paralelní nerandomizované studii nevedla léčba 100 mg hydrochlorothiazidu po dobu deseti dnů, provázená plnou náhradou ztrát draslíku, k poruše glukózové tolerance, zatímco u osob bez náhrad ztrát draslíku došlo k významné hypokalémii paralelně s poruchou glukózové tolerance a snížené reaktivitě β-buněk. 14

Byly prováděny také studie u zdravých dobrovolníků. 15 Vyvolání hypokalémie vedlo ke vzniku poruše- né tolerance glukózy, kterou bylo možno zvrátit suplementací kalia.

Také Amery a spol.16 potvrdili v tříleté studii negativní korelaci mezi glykémií na lačno a koncentrací kalia v séru. Zvýšení glykémie nastalo ve studii Ameryho a spol. u pacientů se sérovou koncentrací kalia < 3,9 mmol/l.

Lze shrnout, že studie zdravých dobrovolníků uveřejněné v letech 1961–1980 ukázaly, že:

1. deplece kalia vyvolaná různým způsobem zhoršuje glukózovou toleranci,

2. náhrada kalia vede k zvratu změn glykémie v krátké době,

3. mechanismus zahrnuje snížené uvolňování inzulinu pankreatickými buňkami, a nikoli sníženou inzulinovou senzitivitu.17

Je možné, že hypokalémie je v průběhu léčby hypertenze thiazidovými diuretiky intermitentní jednak vlivem diety, jednak vlivem horší adherence pacientů k léčbě a především vlivem současného používání kalium šetřících diuretik.

Odhaduje se, že až u 50 % hypertoniků léčených diuretiky vznikne hypokalémie definovaná sérovou koncentrací kalia < 3,5 mmol/l. Vznik nezávisí na délce léčby, ale závisí na dávce diuretika a na jeho typu. Chlortalidon vede k hypokalémii častěji než hydrochlorothiazid, a proto se přestává v některých zemích používat.

Výraznější hypokalémie přítomná při léčbě chlortalidonem bránila ve studii SHEP příznivému účinku chlortalidonu na ICHS i cévní mozkové příhody (tabulka 2).

Z tabulky 2 je vidět, že přítomnost hypokalémie ruší příznivý vliv léčby izolované systolické hypertenze ve studii SHEP chlortalidonem. Zatímco u pacientů se sérovou koncentrací kalia ≥ 3,5 mmol/l vedla léčba k významnému snížení cévních mozkových příhod o 49 % a k významnému snížení kardiovaskulárních příhod o 39 %, u pacientů se sérovou koncentrací kalia nižší než 3,5 mmol/l byla léčba bez účinku.

Vztah mezi antihypertenzním účinkem hydrochlorothiazidu a dávkou je poměrně plochý, takže lze používat nízké dávky hydrochlorothiazidu 6,25–12,5 mg, které uspokojivě snižují krevní tlak a vedou méně často k hypokalémii.

Zajímavá jsou také data studie ALLHAT,18 která ukazují, že diabetes vzniká při léčbě chlortalidonem jen v prvních dvou letech léčby. Tyto nálezy je nutné potvrdit dalšími studiemi.

Pojednání lze uzavřít citátem nových britských guidelines léčby hypertenze: „It is not clear that an elevated blood glucose developing as a consequence of drug treatment has the same long-term health impact as in other circumstances.“ (Není jasné, zda zvýšení glykémie vzniklé v důsledku farmakologické léčby – rozuměj diuretiky – má stejné dlouhodobé negativní vlivy jako zvýšení glykémie v jiných situacích.).

Bohužel chybějí data prospektivních randomizovaných studií, která by ověřila vliv kombinace thiazidového diuretika + různých suplementací kalia vs. diuretika + kalium šetřící diuretika. Nevíme, zda indapamid vede k hypokalémii a poruše glukózové tolerance stejně často jako thiazidová diuretika.

Neznáme dlouhodobý vliv kombinací různých diuretik v různých dávkách a inhibitorů ACE nebo blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II na glykémii a glukózovou toleranci.

Dlouho se soudilo, že kombinace blokády renin- -angiotensin-aldosteronového systému blokátory AT1 receptorů pro angiotensin II nebo inhibitory ACE a thiazidovými diuretiky ruší negativní vliv diuretik na glycidový metabolismus, protože brání ztrátám draslíku.

Studie STAR (Study of Trandolapril/verapamil SR And insulin Resistence)19 tuto otázku řešila. Jednalo se o prospektivní randomizovanou otevřenou jednoroční studii u hypertoniků s metabolickým syndromem, která porovnala vliv fixní kombinace 2 mg tran- dolaprilu a 180 mg verapamilu oproti fixní kombinaci 50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu na glukózovou toleranci (orální glukózový toleranční test), dále na inzulinovou senzitivitu a na vznik nového diabetu. Výsledky ukazuje tabulka 3.

Studie STAR zahrnovala menší soubor nemocných, každá sledovaná skupina měla cca 100 pacientů. Plán studie obsahoval zvýšení dávek antihypertenziv na dvojnásobek. Studie STAR19 však ukázala, že u pacientů s hypertenzí a metabolickým syndromem fixní kombinace inhibitoru ACE trandolaprilu a blokátoru kalciových kanálů verapamilu snižuje riziko nově vzniklého diabetu oproti fixní kombinaci blokátoru AT1 receptoru pro angiotensin II losartanu a hydrochlorothiazidu.

Porucha glycidového metabolismu vyvolaná fixní kombinací blokátoru AT1 receptoru pro angiotensin II a hydrochlorothiazidu je však reverzibilní a mizí po přerušení této léčby a podání fixní kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů.8

Lze však jasně doporučit již nyní, že v léčbě nemocných s metabolickým syndromem, s porušenou glykémií na lačno nebo porušenou glukózovou tolerancí dáme přednost inhibitorům ACE nebo blokátorům receptorů AT1 pro angiotensin II jako lékům první volby, blokátorům kalciových kanálů jako lékům druhé volby a malé dávce thiazidového diuretika nebo indapamidu jaké léku třetí volby. Nebudeme u těchto nemocných používat dvojkombinaci diuretika a beta-blokátoru, která je z hlediska vzniku nového diabetu nejméně vhodná.

Zdroj: