Dlouho očekávaná antihypertenzní kombinace

Mezi hlavní trendy moderní hypertenziologie patří časné nasazení kombinační terapie a používání fixních kombinací v jedné tabletě. Jednou z možností na trhu je nově dostupná kombinace 80 mg telmisartanu a 2,5 mg indapamidu v přípravku Ylpio. Obě složky lze použít u všech hypertoniků, vzhledem k přídatným účinkům jednotlivých složek je ale tato kombinace obzvláště výhodná u pacientů ve zvýšeném riziku kardiovaskulárních příhod, s chronickým onemocněním ledvin nebo metabolickým syndromem. O farmakologickém profilu telmisartanu a indapamidu se hovořilo na odborném setkání, které podpořila společnost PRO.MED.CS.

O komplexním působení telmisartanu hovořil prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z 1. LF UK a VFN v Praze. Blokátory receptoru pro angiotensin II neboli sartany patří mezi základní antihypertenziva určená pro zahajovací i udržovací léčbu vysokého krevního tlaku. Používají se jak v monoterapii, tak stále častěji v kombinačních režimech s blokátory kalciových kanálů (BKK), diuretiky a dalšími látkami. Sartany inhibují receptor AT1 v renin‑angiotensin‑aldosteronovém systému (RAAS), což vede k periferní vazodilataci, zvýšenému vylučování sodíku ledvinami a omezení hyperproliferace hladké svaloviny cév a myokardu. Látky působí renoprotektivně a trombolyticky, omezují tvorbu aterosklerotických plátů a redukují endoteliální dysfunkci. Jejich výhodou je také dobrá tolerabilita, například podle analýzy Corrao et al. z roku 2008 vykazují pacienti léčení sartany nejnižší riziko přerušení léčby během jednoho roku užívání, a to ve srovnání s ostatními třídami antihypertenziv, včetně inhibitorů ACE (ACEi), BKK, betablokátorů nebo diuretik. Za dobrou snášenlivostí stojí především mírný profil nežádoucích účinků, oproti ACEi se u nich nevyskytuje riziko angioedému nebo kašle. Látky ovlivňující RAAS byly frekventně skloňovány v souvislosti s onemocněním covid‑19. Především v raných fázích pandemie panovaly obavy, že by jejich užívání mohlo negativně ovlivňovat jeho průběh. Virus SARS‑CoV‑2 totiž ke vstupu do buněk užívá příbuzný receptor ACE2. Na základě nyní již poměrně robustních dat včetně metaanalýz se nicméně tato teorie nepotvrdila, látky mají na průběh vliv spíše neutrální, jejich vysazením ale může dojít k dekompenzaci hypertenze, a tím i dalšímu ohrožení nemocného.

Také mezi jednotlivými sartany existují značné farmakokinetické rozdíly. Zdaleka nejdelší plazmatický poločas, až 24 hodin, vykazuje telmisartan, který se užívá jednou denně v dávce 40–80 mg. Poločas ostatních látek jako irbesartanu, kandesartanu nebo valsartanu je přibližně poloviční. I tyto látky se nicméně dle SPC podávají se stejnou frekvencí, a pacient tak nemusí být v některých částech dne plně chráněn. Telmisartan má i další výhody. Arteriální hypertenze je jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění ledvin (CKD) a hypertonici zároveň velmi často trpí diabetem a dalšími komorbiditami. Telmisartan se ledvinami vylučuje zcela minimálně, v řádu nízkých jednotek procent, celková míra renální exkrece např. losartanu nebo kandesartanu přesahuje 30 procent. Telmisartan kromě toho vykazuje velmi vysokou afinitu k receptoru AT1, je silně lipofilní, a snadno tak prostupuje do tkání, a kromě toho jako jediný sartan aktivuje s vysokou selektivitou receptor PPARγ. Jeho dalším účinkem tak je snížení inzulinové rezistence a zlepšení metabolismu cukrů a tuků. Pozitivní vliv telmisartanu na metabolismus glukózy (lačná glykémie, FPI, HOMA‑IR, glykovaný hemoglobin) ve srovnání s irbesartanem zhodnotila například už v roce 2006 analýza Derosa et al.

Účinnost telmisartanu na kontrolu vysokého systolického (STK) a diastolického (DTK) krevního tlaku popsala celá řada klinických studií. Například v PRISMA I a II vykázal telmisartan robustnější účinek oproti ramiprilu, ve studii EVEREST vůči perindoprilu a ve studii MICADO II oproti valsartanu. Vzhledem k příznivému farmakokinetickému profilu má telmisartan oproti valsartanu i další výhody. V analýze dat ze dvou nezávislých studií s identickým uspořádáním Lacourciére et al. z roku 2004 nevedlo vynechání jedné dávky telmisartanu k výrazné změně STK, při vynechání jedné tablety valsartanu se STK zvyšoval. Telmisartan kromě toho disponuje mezi sartany klinickými daty na nejvíce pacientech z mortalitních studií komplexně sledujících kardiovaskulární zdraví. Jen ve studiích TRANSCEND, PRoFESS a ONTARGET bylo zařazeno dohromady více než 50 000 osob. Závěrem klinické studie ONTARGET na pacientech ve vysokém riziku bylo, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v prevenci kardiovaskulárních příhod, z analýzy prevence kompozitu kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody vyšel dokonce superiorně. Pacienti užívající telmisartan navíc vykázali signifikantně vyšší perzistenci na léčbě, a to i přes to, že do studie byli zařazeni jen probandi tolerující ACEi. Ve studii TRANS­CEND potom telmisartan snižoval riziko vzniku hypertrofie levé komory o 38 procent oproti standardní péči. „Telmisartan je tak velmi účinným a dobře tolerovaným antihypertenzivem s komplexním účinkem na kardiovaskulární systém. Indikován je u všech typů hypertenze s výjimkou hypertenze v těhotenství, zejména by měl být zvážen u vysoce rizikových pacientů s CKD, diabetem, hypertrofií levé komory nebo vybraných nemocných se srdečním selháním, doporučen je rovněž u pacientů po IM, CMP nebo s fibrilací síní (FS) a u nemocných, kteří trpí na kašel při užívání ACEi,“ shrnul prof. Widimský.

Diuretikum do kombinace

Indapamidu, druhé složce nové fixní kombinace, se věnoval prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Indapamid patří vedle chlorthalidonu mezi thiazidová analoga a stejně jako klasické thiazidy působí v distálním tubulu, kde inhibuje kotransportér Na⁺Cl^‑, čímž snižuje zpětnou resorpci sodíku a vody. Vzhledem ke snížení koncentrace sodíku v organismu a interferenci s metabolismem vápníku má navíc komplexně vazodilatační účinek, snižuje kontraktilitu hladkého svalstva cév a jejich vnímavost na presorické podněty a zároveň stimuluje syntézu prostaglandinu PGE2 a prostacyklinu PGI s omezením shlukování krevních destiček. Diuretika thiazidového typu poskytují v klinických studiích dávno ověřený pozitivní vliv nejenom na krevní tlak, ale také na celkovou mortalitu a incidenci závažných kardiovaskulárních příhod, včetně CMP. Podle metaanalýzy dat od téměř půl milionu pacientů Olde Engberink et al. z roku 2015 vede užívání thiazide‑like diuretik (indapamid, chlorthalidon) k snížení výskytu kardiovaskulárních příhod asi o 12 procent a srdečního selhání o 21 procent ve srovnání s klasickými thiazidy, a to po korekci na snížení krevního tlaku. Samotný indapamid dosahuje maximální plazmatické koncentrace relativně rychle, asi hodinu až dvě po užití, vykazuje vysokou biologickou dostupnost a průměrný eliminační poločas dosahuje 18 hodin. Vzhledem k často polymorbidnímu profilu léčených pacientů je klíčové, že při renální insuficienci nedochází ke změně těchto farmakokinetických parametrů. Pro srovnání – široce používaný hydrochlorothiazid dosahuje maxima účinku až po 4 hodinách od užití, má nižší biologickou dostupnost a jeho eliminační poločas je podstatně kratší, pohybuje se mezi 6–15 hodinami.

Zatímco hydrochlorothiazid vykazuje negativní účinek na metabolismus glukózy a lipidů, indapamid tyto modality výrazně neovlivňuje. Z hlediska funkce ledvin je zajímavé zmínit randomizovanou práci Madkour et al. z roku 1995, podle které vedlo u hypertoniků s poruchou funkce ledvin užívání indapamidu po dobu dvou let k vzestupu kreatinové clearance o 28,5 procenta, pacientům, kteří užívali hydrochlorothiazid, kreatinová clearance o 17,4 procenta klesla. Novější práce autorů Wang et al. z roku 2017 potom srovnávala účinek indapamidu a hydrochlorothiazidu na funkci ledvin u hypertenze, která nebyla dostatečně kompenzována losartanem. Ve větvi s indapamidem došlo k výraznějšímu poklesu markeru poškození ledvinných tubulů lipokalinu a více se také snížil renální re­zis­ten­ční index. Na uvedená data reagují také recentní doporučení České společnosti pro hypertenzi pro léčbu při současném CKD. Ta sice zmiňují, že při glomerulární filtraci < 0,5 ml/s/1,73 m2 jsou preferována diuretika kličková, u jinak nezvladatelné hypertenze může mít ale přidání diuretika thiazidového typu aditivní efekt. Podobně jako telmisartan působí indapamid příznivě i na hypertrofii levé komory (LVH). V klinické studii LIFE byli pacienti s LVH randomizováni buď k indapamidu, nebo k enalaprilu. Roční léčba vedla sice k podobnému snížení krevního tlaku, LVMI ale poklesl v indapamidové větvi výrazněji než při užívání enalaprilu.

Podle recentních doporučení ESC/ESH z roku 2018 je u naprosté většiny nově diagnostikovaných nemocných indikováno v třídě doporučení I s úrovní evidence A již zahájení léčby hypertenze v kombinačním režimu pomocí fixní kombinace v jedné tabletě. Monoterapie se připouští jen u osob v nízkém riziku s úvodní hodnotou STK do 150 mm Hg, respektive individualizovaně u křehkých pacientů. Prvním krokem je většinou fixní dvojkombinace ACEi nebo sartanu s BKK nebo diuretikem, v druhém kroku potom fixní trojkombinace ACEi/sartanu, BKK a diuretika. Více tablet na léčbu vysokého krevního tlaku by měli užívat pouze pacienti s rezistentním onemocněním, u nich je doporučeno přidat k výše uvedené fixní trojkombinaci zpravidla spironolakton a odeslat je do specializovaného centra. Mezi důvody pro použití kombinace blokátoru RAAS a diuretika patří vzájemně komplementární účinky, kdy podávání diuretika thiazidového typu sice zvyšuje natriurézu, a tím aktivuje RAAS, sartan nebo ACEi ho ale pak účinně blokuje a zároveň mírní hypokalémii navozenou podáváním diuretika.

Je třeba, aby pacienti léky užívali

Adherenci k léčbě hypertenze a tolerabilitě jednotlivých látek se na setkání věnovala MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky FN Brno. V dostupné literatuře je již velmi dobře a obsáhle popsáno, že adherence k léčbě úzce koreluje s počtem užívaných tablet, počet užívaných účinných látek má na adherenci výrazně nižší vliv. Fixní kombinace jsou tak v terapii hypertenze zcela zásadní, neboť naprostá většina nemocných vyžaduje pro její kontrolu kombinaci dvou a často i více látek. Česká populace má přitom v léčbě hypertenze značné rezervy. I u vysoce rizikových nemocných s infarktem myokardu v osobní anamnéze má krevní tlak podle analýzy EUROASPIRE V uspokojivě kompenzován méně než polovina. Zároveň platí, že nejsilnější sklon k non‑adherenci k léčbě hypertenze mají pacienti mladších ročníků, kteří budou paradoxně jejímu škodlivému působení vystaveni nejdéle. Mezi důvody pro non‑adherenci patří prosté zapomínání, nežádoucí účinky nebo obavy z nich, nedostatek motivace k léčbě onemocnění, které nebolí, složitý léčebný režim, bariéra k opatření si léků, vysoké doplatky, obava z interakcí nebo názor okolí. Naopak zlepšení adherence přináší vedle edukace, motivačního poradenství nebo třeba finančních incentiv zejména zjednodušení léčebného režimu. Prvním krokem je zvolit ze široké palety možností takové látky, které vykazují příznivou tolerabilitu, s tím, že z antihypertenziv mají typicky nejméně nežádoucích účinků sartany. Dalším klíčovým konceptem je už od analýzy autorů Wald et al. z roku 2009 preferovat kombinaci léčebných látek, kdy se ukázalo, že zahájení kombinačního režimu je pětkrát účinnější ve snížení STK než zdvojnásobení dávky jednoho antihypertenziva. Třetí základní tezí potom je, že když kombinaci, tak fixní. Toto tvrzení je podpořeno rozsáhlou evidencí, podle které nasazení fixní kombinace nejenom zvyšuje adherenci, ale prokazatelně i snižuje krevní tlak a výskyt kardiovaskulárních příhod.

Suboptimální léčba ovšem není vždy chybou na straně pacienta. Důležitým faktorem je rovněž lékařská inercie. Lékaři mohou krevní tlak buď neměřit vůbec, nebo jeho vyšší výsledek ignorovat jako nepodstatný, zejména pokud pacient přichází s jinými obtížemi. Rezervy mají někteří odborníci také v časné eskalaci terapie, respektive zavedení včasné kombinační léčby. V neposlední řadě se na terapeutickém neúspěchu podílí i celý zdravotní systém, kdy ne všichni nemocní mají lékaře uspokojivě dostupného tak často, jak jejich stav vyžaduje, což se týká zejména periferních oblastí. Mezi časté chyby v léčbě hypertenze patří také tunelové vidění krevního tlaku jako jedné naměřené hodnoty, často v ordinaci lékaře v ranních hodinách. Krevní tlak ale kolísá na základě mnoha vlivů včetně stresu, emocí, spánku, prostředí, metabolických a hormonálních vlivů nebo užívání léků. Zvýšená variabilita je přitom rizikovým faktorem pro některá onemocnění, zejména rozvoj CMP. Komplexní vyšetření krevního tlaku by tak mělo probíhat opakovaně, ať už pomocí osobních tlakoměrů, nebo holterovským měřením. V případě vysoké variability je vhodné její přítomnost zohlednit ve výběru terapie. I zde poskytují složky fixní kombinace klinický benefit. Jak indapamid, tak telmisartan variabilitu krevního tlaku snižují, telmisartan kromě toho významně omezuje jeho ranní eskalaci.

Kombinace vhodná pro metabolický syndrom i nefropatii

Možnostem kombinační léčby hypertenze v kontextu metabolického syndromu se věnoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Ten připomněl, že jak vliv hypertenze, tak metabolického syndromu na kardiovaskulární riziko je povšechný a jednotlivé mechanismy se navzájem potencují. Obě onemocnění jsou přitom v české populaci mimořádně častá a vzhledem ke společným rizikovým faktorům se frekventně vyskytují současně. Metabolický syndrom je třeba léčit komplexně a léčba hypertenze je integrální součástí této terapie. Zároveň platí, že léčba hypertenze nesmí negativně ovlivňovat další složky metabolického syndromu. Vzhledem k tomu, že compliance nemocných rychle klesá s počtem tablet, které musejí užívat, je přínos fixních kombinací u pacientů s dalšími komorbiditami ještě významnější než u osob s izolovanou hypertenzí. Preferovaná kombinace by měla být nejenom účinná a dobře tolerovaná na základě zjištění z klinických studií, u rizikových osob by měla být také přinejmenším metabolicky neutrální, lépe však s přídatným metabolickým benefitem. Právě kombinace inhibitoru RAAS a diuretika, zejména potom indapamidu, tyto požadavky splňuje. Telmisartan je u osob s metabolickým syndromem nebo diabetem sartanem volby, který kromě inhibice systému RAAS působí také jako aktivátor receptoru PPARγ a má vliv rovněž na koncentrace adiponektinu a leptinu. Aktivace receptoru PPARγ pomáhá balancovat dysfunkční signalizaci zmnožené tukové tkáně, kromě toho má celkový pozitivní vliv na další parametry, například na patologickou remodelaci myokardu, oxidační stres nebo buněčnou proliferaci. Také druhá složka přípravku je podle prof. Češky pro léčbu hypertoniků s metabolickým syndromem mimořádně vhodná. I efekt indapamidu je mnohočetný, vedle zvýšeného vylučování soli a vody močí vede jeho užívání především k relaxaci vaskulární stěny nebo ke zvýšení kreatinové clearance ledvinami. Indapamid je metabolicky neutrální a jeho užívání nevede k prohloubení inzulinorezistence. Také indapamid disponuje daty z klinických studií nejenom pro obecné použití, ale i pro použití v jednotlivých subpopulacích nemocných včetně starších osob, u pacientů po CMP nebo se srdečním selháním.

Renoprotektivitu fixní kombinace telmisartanu a indapamidu shrnula na setkání doc. MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni. Připomněla, že inhibitory RAAS jsou indikovány u všech pacientů s diabetickou i nediabetickou nefropatií, pokud nejsou kontraindikovány. Tyto látky snižují albuminurii více než ostatní lékové skupiny a zpomalují progresi chronické renální insuficience. Podle současných evropských guidelines je jako úvodní doporučená léčba hypertenze u pacientů s chronickým onemocněním ledvin kombinace blokátoru RAAS a BKK nebo diuretika. Důkazy o renoprotektivním účinku telmisartanu bez ohledu na antihypertenzní účinek byly prokázány ve všech stadiích renálního kontinua, od zlepšení endoteliální funkce až po snížení proteinurie, což popsala celá řada klinických studií, včetně TRENDY, DETAIL, INNOVATION, AMADEO nebo VIVALDI. Přímé srovnání telmisartanu s losartanem ve studii AMADEO navíc zjistilo, že účinek telmisartanu na snížení proteinurie u pacientů s diabetickou nefropatií je signifikantně robustnější. Také indapamid má na renální funkce pozitivní vliv. Například ve studii ADVANCE bylo podávání indapamidu oproti placebu sníženo se signifikantním snížením incidence renálních příhod a rozvojem nové mikroalbuminurie, indapamid tak vykázal silný renoprotektivní efekt. Z již zmiňované analýzy autorů Madkour et al. z roku 1995 je potom zřejmé, že dlouhodobá léčba indapamidem zlepšuje renální funkce, na rozdíl od hydrochlorothiazidu, jehož užívání naopak clearance kreatininu ­redukovalo.