Doporučení v léčbě hepatitidy C preferují jednoduchost

Chronická virová hepatitida C (HepC) je příkladem dlouhodobého onemocnění, v jehož léčbě se v posledních dekádách odehrál zcela zásadní posun. Současným zlatým standardem jsou kombinační režimy s pangenotypovou účinností. „Moderní kombinační režimy umožňují dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) u více než 95 procent nemocných, což platí jak pro pacienty k léčbě dosud naivní, tak pro ty již předléčené. Velmi kvalitně se nám daří zvládat také pacienty s kompenzovanou cirhózou,“ řekl na XLVI. májových hepatologických dnech v Českých Budějovicích prof. MUDr. Petr Husa, CSc., z Kliniky infekčních chorob LF MU a FN Brno. Tuto část programu podpořila společnost Gilead.

Profesor Husa se ve svém sdělení věnoval hlavně aktualizacím, které přinesla nová evropská doporučení EASL (European Association for the Study of the Liver) z letošního dubna. „Na tyto mezinárodní guidelines zpravidla záhy reagují doporučení národní, jejichž upravenou verzi očekáváme do konce roku. Doporučení EASL se opírají o čtyři základní principy pokročilé terapie HepC. Ideální léčba by měla být maximálně simplifikovaná, měla by se již obejít jak bez interferonu, tak bez ribavirinu, nemělo by být nutné v úvodu testovat rezistenci viru hepatitidy C (HCV),“ sdělil a pokračoval: „Pro již předléčené i k léčbě naivní pacienty buď bez cirhózy, nebo s kompenzovanou cirhózou jsou v doporučeních EASL zmíněny tři pangenotypové režimy, u určitých genotypů je možné zvolit také tři režimy genotypově specifické. Mezi pangenotypové režimy patří sofosbuvir (SOF)/velpatasvir (VEL), dále potom glecaprevir (GLE)/pibrentasvir (PIB) a SOF/VEL/voxilaprevir (VOX). Režim GLE/PIB je vhodný pro všechny nemocné, SOF/VEL pro všechny kromě cirhotiků s genotypem 3 (GT3), u kterých je naopak doporučeno přidat voxilaprevir. Léčba režimem SOF/VEL by u necirhotiků podle EASL měla trvat dvanáct týdnů, GLE/PIB potom osm týdnů, pouze u komplikovanějších již předléčených s GT3 dvanáct týdnů. U cirhotiků potom ve všech režimech dvanáct týdnů, pouze u již předléčených pacientů na GLE/PIB šestnáct týdnů. Za předléčené se přitom považují takoví nemocní, kteří již v minulosti dostávali pegylovaný interferon s ribavirinem a případně i sofosbuvirem nebo sofosbuvir s ribavirinem,“ vyjmenoval.

U problémového GT3 se prof. Husa zastavil podrobněji: „Základním stavebním kamenem léčby těchto pacientů je nyní vždy inhibitor NS5A druhé a vyšší generace, tedy pibrentasvir nebo velpatasvir. Mezi doporučeními EASL a výsledky některých studií však existuje určitá diskrepance. EASL totiž nedoporučují SOF/VEL pro pacienty s GT3 a kompenzovanou cirhózou pouze na základě výsledků ze studie ASTRAL‑3, kde tito nemocní dosáhli SVR jen v 91 procentech případů. Studie ASTRAL‑3 však zahrnula jen relativně malý vzorek populace, početnější vzorek s kompenzovanou cirhózou a GT3 ze studie POLARIS‑3 vykázal na režimu SOF/VEL SVR v 96 procentech. To je zejména důležité pro tvorbu informace SPC, neboť podle českého systému právě z SPC vycházejí indikační omezení a u nemocných, kteří do nich nespadají, je třeba k získání úhrady žádat revizního lékaře o výjimku. Neshoda s daty z klinické studie panuje také v délce léčby kompenzovaných cirhotiků s GT3 režimem SOF/VEL/VOX. Ve studii POLARIS‑3 bylo dosaženo SVR v 96 procentech případů již po osmi týdnech, vzhledem k obtížné léčitelnosti GT3 ale guidelines konstatují, že je při absenci dostatku dat bezpečnější léčit dvanáct týdnů,“ kritizoval.

Zmíněná studie ASTRAL‑3 byla randomizovaná klinická studie fáze II, ve které byli nemocní randomizováni buď k SOF/VEL po dobu dvanácti týdnů, nebo k dnes již obsoletní kombinaci sofosbuviru s ribavirinem. Suboptimálních výsledků v ní dosáhli na režimu SOF/VEL zejména již předléčení cirhotici. Multicentrická studie fáze II POLARIS‑3 srovnávala režimy SOF/VEL a SOF/VEL/VOX u nemocných s GT3. Ukázalo se v ní, že z přidání voxilapreviru profitují zejména předléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou. Z genotypově specifických režimů zmínil prof. Husa kombinaci ledipasvir (LDV)/SOF. Tu lze použít u zatím k léčbě naivních pacientů s genotypem 1a, 4, 5 a 6 a u všech nemocných s genotypem 1b. Tento režim byl ověřen například ve studii ION‑3, která zahrnula necirhotické pacienty s počtem kopií HCV RNA pod 6 milionů IU/ml. Kombinace LDV/SOF v něm vykázala srovnatelný účinek jako stejný režim s ribavirinem a míra SVR byla po osmi týdnech léčby 97 procent, po dvanácti týdnech 96 procent.

Jak dál po selhání terapie

O postupu u nemocných po selhání přímo působících antivirotik hovořil na setkání MUDr. Jan Šperl, CSc., z pražského IKEM: „Vzhledem k vysoké účinnosti nových režimů je zatím dat z reálné praxe pro pacienty po selhání kombinace přímo působících antivirotik spíše poskrovnu, množství pacientů, kteří nedosáhnou SVR, a potřebují tak alternativní léčbu, je omezené. Na druhou stranu bohužel ne všichni nemocní jsou léčeni podle aktuálních poznatků a řada z nich dostává terapii, která již není součástí doporučených postupů a následně selhává, a tito pacienti potřebují terapii druhé a další linie. Tomu by mohla pomoci centralizace péče,“ upozornil a dodal: „Nemocným, kteří selhali na starších kombinacích pegylovaného interferonu ribavirinu a proteázového inhibitoru, se věnovala klinická studie III. fáze ION‑2. Ta zahrnula 440 neúspěšně léčených pacientů s GT1, kteří byli randomizováni k režimu LDV/SOF buď s ribavirinem, nebo bez něj, léčbu dostávali buď 12, nebo 24 týdnů. Výsledky byly v podstatě stejné bez ohledu na přítomnost ribavirinu, především nemocní s cirhózou ale profitovali z prodlouženého 24týdenního režimu. Kombinace LDV/SOF je podle českého SPC hrazena u pacientů s HepC GT1 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně léčeni kombinací bocepreviru a pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem nebo kombinací telapreviru a pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem. Bohužel v SPC však nejsou uvedeni pacienti neúspěšně léčení kombinací pegylovaného interferonu, ribavirinu a simepreviru. Pro úhradu léčby by proto měla být udělena výjimka z indikačního omezení revizním lékařem,“ komentoval.

MUDr. Šperl se věnoval také nemocným, kteří selhali již na kombinaci přímo působících antivirotik: „U většiny těchto pacientů lze použít režim SOF/VEL/VOX, který je vyráběn ve fixní kombinaci a podává se jako tableta jednou denně. Sofosbuvir je nukleotidový polymerázový inhibitor NS5B, velpatasvir inhibitor NS5A 2. generace a voxiprelavir proteázový inhibitor NS3/4A s pangenotypovou účinností. Všechny tyto molekuly mají silnou protivirovou účinnost u genotypů 1–6. Režimu SOF/VEL/VOX se věnovaly studie POLARIS‑1 a POLARIS‑4. Podle souhrnné analýzy této práce vykázal režim SOF/VEL/VOX významně vyšší účinnost než komparátor jak u nemocných s genotypy 1–6 po selhání NS5A (POLARIS‑1, kontrola placebem) a nemocných s genotypy 1–4 po selhání non‑NS5A přímé antivirové terapie (POLARIS‑4, kontrola SOF/VEL). Ve studii POLARIS‑2 a POLARIS‑3 byl režim SOF/VEL/VOX rovněž vysoce účinný, ovšem srovnatelně s režimem SOF/VEL. Z hlediska bezpečnosti se SOF/VEL/VOX ukázal jako velmi dobře tolerovaný, nežádoucí účinky byly vzácné a k přerušení léčby kvůli toxicitě přímo spojené s tímto režimem v podstatě nedošlo,“ řekl.

Režim SOF/VEL/VOX je v ČR hrazen k terapii dospělých pacientů s chronickou HepC genotypů GT1, GT2 nebo GT3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně léčeni režimem s daclatasvirem, ledipasvirem, ombitasvirem nebo sofosbuvirem (s výjimkou pacientů předléčených kombinací sofosbuviru a velpatasviru), doporučená doba trvání léčby je 12 týdnů. SPC a současně platné indikační omezení stanovují jeho použití také u nemocných s GT3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří nebyli dříve léčeni nebo kteří byli neúspěšně léčeni kombinací pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem, doporučená doba trvání léčby je 12 týdnů. Kombinace SOF/ VEL/VOX není registrována ani hrazena k opakované léčbě po selhání SOF/VEL ani SOF/VEL/VOX. Úhrada není v ČR stanovena ani pro léčbu po selhání režimu grazoprevir a elbasvir. „Výběr režimu pro opakovanou léčbu má být veden dle znalosti v minulosti podávaných kombinací a léků, znalosti přítomnosti rezistentních substitucí viru (pokud bylo vyšetření provedeno) a pravděpodobnosti dosažení odpovědi dle rezistenčního profilu navrhované léčby. Trojkombinace sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir se zdá být postupem volby u pacientů po selhání léčby kombinací přímých antivirotik,“ dodal MUDr. Šperl.

Zdroj: MT