Dynamika imunitní odpovědi u COVID-19

SARS-CoV-2 je pro současnou světovou populaci nevítanou premiérou připomínající sci-fi, která se stala realitou. V ČR díky včasným opatřením neumírají tisíce a zdravotníci se nemusejí rozhodovat, komu poskytnout intenzivní péči, je-li indikována. Na rozdíl od jiných zemí, k nimž mnozí doposud vzhlíželi s obdivem.

V prvních dnech, týdnech a měsících bylo nejpodstatnější, kromě zajištění ochranných prostředků pro zdravotníky a dobudování specifického informačního systému, vytvoření sítě testovacích míst s využitím spolehlivé metody diagnostiky přítomnosti doposud neznámého viru (PCR).

Pro prediktivní modely je však užitečné znát, kolik lidí v české populaci se se SARS-CoV-2 setkalo a bezpříznakově vypořádalo. K tomu má sloužit analýza studie kolektivní imunity. Druhá vlna totiž bude pravděpodobně probíhat jinak u téměř naivní populace než u populace „promořené“. Ale ani tento předpoklad není prokázán, protože o dlouhodobé imunitě zatím mohou existovat jen dohady. Nebudou hrát roli další faktory? Mohou jimi být vlastnosti přirozeného imunitního systému, který zabrání průniku viru přes první bariéru, což je role především pro slizniční IgA a buněčné imunity zajišťované NK buňkami. Svoji významnou roli sehrají i cytotoxické T lymfocyty z adaptivní imunity. Pokud se pak v plazmě najde přítomnost IgA proti S1 antigenu, což je známka rozštěpení S na S1 a S2 (průkaz přítomnost viru v buňce), pak to lze považovat za průkaz setkání konkrétní osoby se SARS-CoV-2, které však zůstalo bez povšimnutí, protože nedošlo k rozvoji příznaků, které vyvolává virémie (horečky, zimnice, kašel, malátnost, únava, bolesti svalů). Existují určité signály, že podobné studie už i u nás probíhají a po dokončení budou autoři své výsledky publikovat.

Význam imunoglobulinů u COVID-19

Kliničtí imunologové namítají, že IgA nemá klinický význam, protože pro vybudování dlouhodobé imunity je nutné mít protilátky charakteru IgG. IgM je markerem časnější fáze (určité práce naznačují, že to nemusí být u COVID-19 pravda). Podle dostupných údajů (Long QX, et al. Nat Med, 29. dubna 2020) při symptomatickém onemocnění COVID v 96,8 % (61 z 63 prokázaných onemocnění) došlo k sérokonverzi v průběhu sledování, tj. do 22. dne po objevení příznaků (medián doby do sérokonverze činil 13 dní). Ve všech případech však nepředcházela produkce IgM nástupu produkce IgG, v několika případech šlo o simultánní děj. Dvě příbuzné pacientky protilátkovou odpověď nevyvinuly. Limitací studie je malý počet pacientů, nemožnost provést neutralizační test s IgG, takže jeho význam není u COVID-19 plně objasněn. V souboru byl jen malý počet probandů s těžkým průběhem (n = 8), což neumožnuje stanovit korelaci mezi tíží onemocnění a výší koncentrace protilátek.

Nutno podotknout, že stojíme na prahu poznání, jak se SARS-CoV-2 chová a každý příspěvek, který poodhalí jeho tajemství, má významnou cenu. IgM a IgA jsou parametry, které byly sledovány v současně vyhodnocované studii o kolektivní imunitě.

Případ z Melbourne

Můžeme se však vrátit o šest týdnů zpět v čase, kdy opět Nature Medicine (Thevarajan I, et al, 19. března 2020) uveřejnila kazuistiku 47leté doposud zdravé ženy – nekuřačky, která přicestovala z Wuhanu do Melbourne. Byla přijata s typickými příznaky onemocnění COVID-19, které bylo PCR potvrzeno z nosního výtěru i ze stolice a současně došlo k potvrzení diagnózy i kultivací SARS-CoV-2. Výjimečné u této pacientky bylo, že byla po celou dobu hospitalizace průběžně monitorována nejen produkce protilátek, ale také buněčná odpověď na SARS-CoV-2 (plazmatické buňky, Th lymfocyty, aktivované CD4E+ T lymfocyty a DC8+ T lymfocyty) až do uzdravení.

Pacientka byla při přijetí febrilní s poslechovým nálezem, ale bez rentgenového korelátu, CRP činil 83,2, krevní obraz nevykazoval odchylky od fyziologické normy. Léčba spočívala pouze v intravenózním podávání tekutin k udržení hydratace.

V pátý den hospitalizace se objevily oboustranné plicní infiltráty, které 10. den vymizely. Od sedmého dne od začátku onemocnění (4. den hospitalizace) již byla kultivace SARS-CoV-2 negativní, přestože pozitivita PCR přetrvávala (pravděpodobně šlo o detekci inaktivovaných zbytků viru). Jedenáctého dne byla pacientka propuštěna z nemocniční péče do domácí izolace a do 20. dne byla uzdravena.

Podíváme-li se na průběh z hlediska imunologických dějů, pak dospějeme k zajímavému poznatku. Protilátky IgG se objevily sedmého dne od počátku onemocnění, IgM se tvořily opožděně (k sérokonverzi došlo 9. den).

Vysvětlením příznivého průběhu onemocnění u této pacientky může být vysoká aktivita NK buněk a následně cytotoxických T lymfocytů, k jejichž významné aktivizaci a zvýšení počtu došlo vbrzku po objevení plicních infiltrátů.

Měření buněčné imunitní odpovědi vyžaduje odběry většího množství krve a průtoková cytometrie, jíž se měří počet jednotlivých typů buněk, není levnou záležitostí. Koncentrace IgA může představovat zrcadlo pro měření buněčné imunity (Beran J. MF Dnes, 2. května 2020).

Co se děje, když SARS-CoV-2 napadne buňku?

Podle sdělení profesora Jiřího Berana (vedoucí lékař Centra očkování a cestovní medicíny v Hradci Králové a vedoucí Výukového pracoviště tropické a cestovní medicíny IPVZ) NK buňky mají dva způsoby, jak se připojit k napadené buňce, která na svém povrchu exprimuje znaky napadení virem. Buď NK buňka používá receptor, který na znak dosedne nebo se na receptory, jež ukazují napadení buňky virem připojí protilátky, které tak označí virem napadenou buňku. Na protilátky se připojí receptorem zase NK buňky. Protilátky jsou tak mezičlánkem mezi infikovanou buňkou a NK.

Pokud se virus pomalu množí uvnitř buňky, aktivuje se buněčná imunita. Ta má dvě linie, přirozenou, což jsou NK buňky, a adaptivní vytvořenou na základě působení viru na imunitní systém přes buňky prezentující antigen, kdy pod vlivem pomocných Th1 lymfocytů vznikají cytotoxické T lymfocyty (CTL), které mají schopnost infikovanou buňku i s virem usmrtit. NK buňky jsou v imunitním systému aktivovány za tři dny a CTL asi za týden.

Jakmile jsou u virové infekce překonány tyto dvě základní a zásadní bariéry buněčné imunity a virus je ve velkém množství uvolňován do extracelulárního prostoru, je stimulován imunitní systém k tvorbě protilátek. Ty opsonizují patogen a může dojít k fagocytóze makrofágy. Nicméně virémie a případně přítomnost viru v tělních tekutinách navodí typické symptomy (horečka, bolest svalů a kloubů).

Dynamika IgG a IgM

Protilátky třídy IgM u onemocnění s vyjádřenými příznaky se u COVID-19 od počátku vytvářejí jen velmi málo a později s postupující infekcí se vytváří protilátky třídy IgG. Studie kolektivní imunity si vytýčila za cíl sledovat jen IgM a IgG, které by se ale měly objevovat převážně u případů s klinickými příznaky.

Pro sledování bezpříznakového průběhu infekce, kdy je virus efektivně ničen i s napadenými buňkami a jen málo virových částic se dostává mimo buňky, může sloužit měření protilátek IgA. V mnoha okolních i vzdálených zemích se pro sledování kolektivní imunity používaly také protilátky třídy IgM a IgG a výskyt byl všude od jednoho do dvou procent.

Role cytokinů a možná léčba

Dalším důsledkem tvorby protilátek je zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů (hlavně IL-6), které jsou odpovědné za „cytokinovou bouři“, jež je spojena s těžkým průběhem onemocnění, sepsí a multiorgánovým selháním. Zatím se jeví v prvních pozorováních, že tocilizumab by mohl být účinným blokátorem IL-6 ve zvládnutí cytokinové bouře u COVID-19.

Pokud bychom chtěli posílit imunitní odpověď přes Th1, paměťové T lymfocyty, pak by bylo možná výhodné použití isoprinosinu. Z klinických experimentů se zdá nadějná konvalescentní plazma, zatímco hydroxycholochin nevykazuje jednoznačné klinické výsledky. Podle dostupných údajů by mohl být užitečný v časnějších stadiích u pacientů bez závažných komorbidit. Zkouší se také několik antivirotik, z nichž nejnadějnější jsou remdesivir (s efektem o cca 30 % lepším než u neléčených pacientů) a favipiravir.

Zdroj: MT