EASD aneb O čem bude diabetologie v nejbližších letech

Ze dvou největších diabetologických sjezdů na světě je ten evropský (EASD) považován za více vědecký, ten americký (ADA) za více postgraduálně vzdělávací. Na obou akcích je však možno najít tolik přednášek, že dokonale nasytí potřebu jak postgraduálně edukační jednoho každého zájemce, tak také uhasí žízeň po nejnovějších vědeckých informacích druhého každého. EASD 2010 uspořádané ve Stockholmu nebylo výjimkou. Bohužel, některé pro mě osobně velmi zajímavé přehledné přednášky byly kvůli paralelnímu uspořádání nedostupné.

Úvodem se pokusím shrnout celkový dojem, trendy, které mě zaujaly. Hlavní pocit je, že diabetologie vstřebává výsledky velkých klinických studií z poslední doby, které ukázaly na jedné straně možnosti, současně však na straně druhé limity současné léčby. Protože pracujeme s vědecky ověřenými daty, na velký přelom v léčbě diabetu 2. typu se čeká. A to proto, že zatím zásadními negativními nálezy není zatížena léčba založená na inkretinech, ale nemá k dispozici data mortalitních, resp.kardiovaskulárně morbiditních studií. Pokud se tato data objeví a potvrdí předběžné náznaky, stane se tato terapie léčbou volby vedle metforminu.

Ve vývoji diabetologie se v budoucnosti rýsují dva, možná limitní body. První je objev postupu či intervence, která by zamezila progresivnímu úbytku sekrece inzulinu u diabetiků 2. typu. Inkretinová terapie se snad blíží kýženému bodu, nicméně výsledky zatím nejsou k dispozici.

Druhým bodem je prevence diabetu 1. typu. Prakticky veškeré terapeutické pokusy doposud provedené a dokončené neuspěly. Přesto věřím, že v budoucnosti se diabetologie stane neperspektivním oborem právě z důvodu efektu nových léků, které vyřeší výše uvedené problémy.

Jinými slovy, přesněji parafrází jedné z největších postav současné evropské diabetologie - bude dobrá doba, až většinovou příčinou úmrtí pacientů s diabetem budou jiná onemocnění než kardiovaskulární komplikace. Rozumějme, to bude doba, kdy bude jeden z největších problémů - kardiovaskulární riziko - vyřešen.

Symposia naznačila směr vývoje diabetologie

A nyní podrobněji k vlastnímu kongresu. Na jeho úvod organizátoři připravili odborná symposia sponzorovaná farmaceutickými firmami. I když se obvykle po obecném úvodu pozornost stáčí k látce, již daná firma vyrábí, přednášky bývají vždy korektně vyvážené a nikdo na rozdíl od politiků netvrdí nic, co by nemohl doložit tvrdými daty.

Z tohoto pohledu jsou firemní symposia ideálním postgraduálním vzděláváním s přesahem do budoucnosti. Projde-li si člověk názvy symposií a hlavni témata, dá se s nadsázkou odhadovat, co se bude v následujících několika letech dít v klinice a kam směřuje vývoj v diabetologii.

Například je jasné, že sitagliptin má nová pozitivní data o bezpečnosti, dále že se nabízí řešení reziduálního rizika pomocí kyseliny nikotinové. Na sitagliptinem vyšlapanou cestu se vydávají další následovníci (vildagliptin, saxagliptin), a tak se z cesty stává "gliptinová highway". Exenatid, který otevřel cestu inkretinové terapii, by se měl dočkat podoby, kdy bude možné aplikovat jej pouze jednou týdně, ale ještě dříve si pacienti i v ČR budou moci vyzkoušet liraglutid.

Na druhou stranu se zdá, že potenciál inzulinů, zejména inzulinových analog, je stále ještě nevyčerpaný a inzulin glargin zůstane dlouho zlatým standardem. A co lze ještě očekávat v nejbližší době? Již příští rok bude k dispozici dapagliflozin a za pár let poté budeme (možná) léčit diabetes 2. typu biologickou léčbou

Variabilita glykohemoglobinu zvyšuje KV komplikace

Kromě firemních symposií na odborníky z celého světa čekal především nabitý vlastní odborný program. Jeho záběr byl tradičně velmi široký, takže se omezím jen na několik postřehů, které mě zaujaly.

Jednou ze zajímavých byla i originální práce R. Bouchiho a kol. (Fluctuation of hemoglobin A1c is associated with higher incidence of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes). Myšlenka této práce mi připadla velmi inspirativní a souvisí s diferencovaným rizikem kardiovaskulárních příhod u pacientů stejného rizikového profilu hodnoceného běžnými rizikovými faktory.

Již delší dobu se diskutuje o možném vztahu variability glykémií a mikrovaskulárních komplikací diabetu, autoři této práce studovali vztah variability, resp.fluktuací dlouhodobého parametru kompenzace rizika kardiovaskulárních komplikací, což, jak se pokusím dále rozvést, může mít mnoho konsekvencí.

V práci bylo 689 Japonců majících diabetes 2. typu hodnoceno z hlediska variability glykovaného hemoglobinu v průběhu nejméně 12 měsíců a vztahu variability tohoto parametru k riziku kardiovaskulárních komplikací. Data byla podrobena důkladné analýze (Coxova regresní multivariantní analýza) s cílem vyloučit vliv jiných proměnných na výsledek.

Medián periody sledování byl 3,3 roku, u každého pacienta bylo získáno průměrně 26 hodnot glykovaného hemoglobinu. Kumulativní incidence kardiovaskulárních komplikací byla nejvyšší v kvartilu s největší variabilitou glykovaného hemoglobinu (což bylo hodnoceno směrodatnou odchylkou průměru intrapersonálních dat).

Při porovnání s kvartilem s nejnižší variabilitou bylo riziko zvýšeno 3,38krát. Autoři při své prezentaci upozornili, že riziko kardiovaskulárních příhod definované variabilitou glykovaného hemoglobinu je nezávislé na průměrné hodnotě tohoto parametru, tedy jinými slovy, že u osob se stejnou průměrnou kompenzací v delším časovém úseku je kardiovaskulární riziko definováno významně variabilitou glykémií.

Tyto závěry jsou velmi zajímavé, ale autoři se ani v diskusi nezaobírali otázkou, zdali má pro kardiovaskulární riziko význam příčina zvýšené variability glykohemoglobinu. Napadají mě z klinického hlediska dvě zásadně odlišné situace. V první se podílí na vysoké variabilitě pacient neschopností dodržet pravidelný režim, v druhé je to lékař, který svou nevhodnou léčbou nedovede stabilizovat diabetes.

Hypovitaminóza vitaminu D a koronární ateroskleróza

Již na loňských světových diabetologických kongresech byla věnována velká pozornost vztahu diabetu a vitaminu D (splňuje všechny parametry hormonu). Letos o vztahu kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem a vitaminu D hovořil např. C. Joergensen v přednášce s názvem Vitamin D level and asymptomatic coronary artery disease in type 2 patients with elevated urinary albumin excretion rate. V práci byl analyzován vztah zejména mezi nálezem pozitivního kalciového skóre při vyšetření věnčitých tepen a koncentrací vitaminu D v séru. Osoby s pozitivním kalciovým skóre byly vyšetřeny koronarograficky a byl u nich proveden SPECT.

Jednoduchý závěr (po spoustě složitých statistických mezikroků, včetně logistické regresní analýzy) byl následující - osoby se sníženou koncentrací vitaminu D v séru mají významně vyšší pravděpodobnost aterosklerózy věnčitých tepen, a naopak, osoby s pozitivním nálezem na věnčitých tepnách mají nižší průměrné koncentrace vitaminu D.

Vitamin D je podle mého názoru pro celkovou kondici organismu mnohem důležitější, než se doposud soudí. K zabránění vzniku křivice u dětí, resp. osteomalacie u dospělých je potřeba relativně málo vitaminu D, kolik je ale optimální denní příjem, není zcela jasné.

Jsou zprávy, že vitamin D může souviset s rizikem vzniku diabetu 1. typu, souviset s kompenzací diabetu obecně, a nyní je zřejmé, že souvisí i s rizikem koronární aterosklerózy. Jedné věci ale nerozumím. Soubor, který autoři práce podrobně vyšetřili, byl tak veliký (n = 200), že se vyšetřování jistě táhlo několik měsíců a koncentrace vitaminu D výrazně kolísají během ročního

Pokračování na str. B3

období. Protože autoři nikde nezmínili zohlednění ročního období, znamená to, že riziko aterosklerózy věnčitých tepen je hypovitaminózou D podmíněno mnohem více, než vyplývá ze studie, anebo že studie nebyla provedena celkem korektně a nález asociace je víceméně artefaktem. Nicméně, osoby se subklinickou hypovitaminózou D mají téměř pětkrát vyšší riziko aterosklerózy.

Sitagliptin v terapii diabetu 1. typu

Prošlapávat nové cestičky v terapii diabetu není jednoduché. Občas to chce i odvahu. Tu měl jistě i S. L. Ellis s kolektivem spoluautorů, když přidali sitagliptin k léčbě pacientům s diabetem 1. typu. Zamyslíme-li se nad efektem GLP-1, tak to zase moc překvapivý nápad není.

Skutečně, byť na souboru pouze 20 pacientů s diabetem 1. typu s velmi špatnou kompenzací, ale s precizním designem (crossover studie) a s kontrolou placebem, se ukázalo, že po sitagliptinu se u pacientů zlepšil glykovaný hemoglobin o 0,6 procenta. Zlepšení bylo podle analýzy kontinuálního monitoringu glykémie způsobeno zejména zlepšením postprandiální glykémie.

Nejde o to, že by se měli sitagliptinem léčit všichni nemocní s diabetem 1. typu, ale o to, že přibývá obecně důkazů, že porucha funkce inkretinového systému je navýsost individuální záležitost. A tak v duchu tendence k individualizaci terapie není neúčelné uvažovat také o možnosti, že budou existovat nemocní, kteří majíce diabetes 1. typu mohou mít současně deficitní funkci ikretinové osy. Co když u těchto pacientů, které zatím v běžné klinické praxi neumíme identifikovat, bude efekt sitagliptinu mnohem větší, než je ve zmíněné studii?

Ovlivňuje intenzifikovaná terapie mortalitu?

Komentář si zaslouží také práce B. Hemmingssena a kol., kteří si dali práci s vyhodnocením všech klinických studií, jež tak či onak hodnotily vliv zlepšení kompenzace diabetu 2. typu intenzivnější léčbou na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. V tom, že do analýzy byly zahrnuty všechny intervenční studie, které jsou známy, je právě kámen úrazu. Tak vedle sebe stojí studie, jako je UKPDS a její extenze, i studie pouze s desítkami pacientů; studie, jež používaly terapii ze současného pohledu obsoletní.

Výsledkem je zjištění, že intenzivní terapie diabetu snižuje riziko mikrovaskulárních komplikací a nefatálního infarktu myokardu. Nedaří se však touto analýzou dokázat, že intenzivní terapie snižuje celkovou i kardiovaskulární mortalitu. Kdybych měl výsledky vzít za nezpochybnitelnou pravdu, tak bych šel asi dělat něco jiného než diabetologii. Naštěstí, tato studie je dle mého soudu nejen projevem naprostého nepochopení vývoje, ale současně je výzvou k používání terapie nové a bezpečné.

Proti tomu byla v hlavním programu prezentována studie z Litvy (Strele L.a kol.: Association of tight glycemic control with nine year mortality in type 2 diabetic patients), týkající se vztahu kompenzace a rizika mortality. Ta ukazuje, že osoby v quintilu s nejnižším glykovaným hemoglobinem měly o 40 % nižší riziko kardiovaskulární mortality oproti osobám s nejvyššími hodnotami glykohemoglobinu. Podobný výsledek byl získán pro mortalitu celkovou.

Jsem přesvědčen, že naprostá většina pacientů s glykovaným hemoglobinem blízkým normální hodnotě má nižší riziko úmrtí a také kardiovaskulárních příhod. Podmínkou ale je, že jsou léčeni terapií, která sama o sobě nezvyšuje riziko hypoglykémie. Tedy, zdá se mi, že nedomýšlení klinických souvislostí je příčinou řady nedorozumění, a to zejména v oblasti smyslu a cílů terapie diabetu především 2. typu. Ostatně soudím, že i tyto příklady ukazují, že správně léčit diabetes 2. typu není vůbec jednoduchá věc.

Zdroj: Medical Tribune