ECTRIMS 2023: Doutnající RS a kladribin mění management RS

V rámci 9. kongresu ECTRIMS (The European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), který se konal uprostřed října 2023 v Miláně, uspořádala společnost Merck dvě satelitní sympozia. První bylo věnováno novým poznatkům u roztroušené sklerózy (RS), druhé pak dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti imunorekonstituční terapie.

Časný doutnající zánět a zhoršení průběhu RS

Spolupředsedajícími prvního sympozia (Addressing early smouldering inflammation and disease worsening in MS) byli profesoři Massimo Filippi (IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Itálie) a Xavier Moltalban (Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Španělsko).

Profesorka Cristina Granzierová (Basel University Hospital, Švýcarsko) představila MRI markery doutnajícího zánětu a roli mikroglií u progrese nezávislé na relapsech (progression independent of relapse activity, PIRA). „Za posledních třicet let se průběh RS zlepšil v důsledku časnější diagnózy a pokroků ve výzkumu,“ uvedla prof. Granzierová. K časné diagnóze přispěla McDonaldova kritéria z roku 2017. Medián doby od první demyelinizační příhody (klinicky izolovaný syndrom, CIS) do zahájení léčby se zkrátil o 82 procent. Nicméně k akumulaci disability dochází časně, bez souvislosti s relapsy (v 61–66 %), a dokonce i u pacientů léčených vysoce účinnou terapií (v 89 %). Důkazy o tomto jevu poskytují registry (italský, německý a mezinárodní – observační) i klinické studie. V současnosti dostupné vysoce účinné DMT (disease modifying therapy), včetně přípravků anti‑CD20, ovlivňují zhoršení v důsledku relapsu (relapse associated worsening, RAW), ale jejich vliv na PIRA je neznámý. Recentně publikovaná práce [1] hodnotila na základě dat z MSBase (10 692 pacientů) vztah mezi časnou PIRA a časným RAW u relaps‑remitentní RS (RR RS) s rizikem progrese do sekundárně progresivní RS (SP RS). Vyšší počet epizod časné PIRA (HR 1,50; 95%  CI 1,28–1,76; p < 0,001) a RAW (HR 2,53; 95%  CI 2,25–2,85; p < 0,001) signalizovaly vyšší riziko rychlé progrese do SP RS, přičemž časná léčba snížila vliv časného RAW, ale nikoli PIRA na riziko progrese do SP RS. Nebyla nalezena žádná souvislost mezi časnou PIRA/RAW a progresí disability během SP RS. Z toho by mohlo vyplývat, že RAW představuje potenciálně ovlivnitelný rizikový faktor SP RS. Prof. Granzierová dále připomněla, že k časné akumulaci disability dochází v důsledku zánětu periferního původu (spojen s RAW), zatímco pozdní změny jsou spojeny s chronickým kompartmentalizovaným zánětem v CNS, s tzv. doutnající RS (spojena s PIRA). Tyto děje spolu se stárnutím vedou k poklesu kognitivních funkcí, který přispívá k progresi disability.

Za doutnajícím zánětem chronických lézí stojí řada aktivovaných buněk, především B a T lymfocyty, mikroglie a astrocyty, přičemž mikroglie může být aktivována jak na prozánětlivý, tak protizánětlivý fenotyp. Pro posuzování zhoršení průběhu RS v důsledku doutnajícího zánětu není EDSS dostatečně citlivou metodou, lze však hodnotit zhoršení chůze (vzdálenost/rychlost), změny kognice či biomarkery (neurofilamenta v séru, v likvoru). Za velmi důležité označila prof. Granzierová známky pomalu rostoucích lézí (slow expansion lessions, SEL) a paramagnetického lemu lézí (paramagnetic rim lessions, PRL) na MRI. Léze kolem centrální vény jsou lemovány aktivovanou mikroglií a makrofágy, které působí trvalou pomalou demyelinizaci (SEL). Typickým znakem PRL, což je podskupina chronických doutnajících lézí, je akumulace železa. K diagnostice obou lézí je nutné zvolit správný protokol MRI, protože oba typy lézí představují prediktor zhoršení disability, přičemž větší podíl aktivních PRL se nachází u nemocných s vyšší disabilitou. Diagnostika SEL je složitější, uvedla v diskusi prof. Granzierová, protože je nutné sledovat velikost lézí v průběhu onemocnění, zatímco PRL lze detekovat při jednom vyšetření, které nalezne akumulaci železa v okraji léze.

Závěrem prof. Granzierová uvedla, že oba typy zánětů (periferní a kompatmentalizovaný v CNS) mohou být ovlivněny inhibitory Brutonových tyrosinkináz (BTKi jsou schváleny pro onkologická onemocnění, u RS jsou zatím ve stadiu klinických studií a nejsou registrovány). Detailně se mechanismu účinku a probíhajícím klinickým studiím věnoval ve svém vystoupení prof. Xavier Moltalban.

Personalizované řešení pro časnou detekci disability

Doktorka Riley Boveová (University of California, San Francisco, USA) se ve své přednášce zaměřila na dostatečně senzitivní metody k posouzení progrese disability.

Z německého registru vyplývá, že za posledních 12 měsíců 66 procent pacientů zaznamenalo zhoršení svého stavu bez přítomnosti relapsu. Nejčastěji udávali kognitivní deficit, únavu, dysfunkci močového měchýře, bolesti, poruchy čití a chůze. Podle doktorky Boveové je nutné naslouchat pacientům a nezlehčovat jejich stesky. Tzv. patient reported outcomes (PRO) je citlivější metodou než objektivizovaná škála EDSS.

Tuto skutečnost doložila dr. Boveová kazuistikou mladé ženy, která po nasazení léčby pro RR RS za šest let nezaznamenala relaps, ale už po dvou letech byly na MRI specifickým zobrazovacím protokolem nalezeny čtyři PRL a osm SEL. V šestém roce průběhu (stále bez relapsu) již udávala výrazné zhoršení kvality života: nebyla schopna delší chůze, zhoršila se funkce rukou, kognitivní postižení popisovala jako „brain fog“ a měla problémy v zaměstnání.

Podle provedeného vyšetření veřejně dostupným dotazníkem PROMIS (Patient‑Reported Outcomes Measurement Information System) a T‑score (70) byla verifikována těžká únava. Proto byla pacientce doporučeno zkrátit pracovní dobu.

Data systému PROMIS se sdílejí s cílem vytvořit nástroj měření funkčních změn u pacientů se specifickými problémy, jako jsou nemocní s RS. Takové systémy musejí být jednoduché a obsahovat jen nevysoký počet otázek s vysokou relevancí. Existuje korelace mezi výsledky PRO a klinickým pozorováním (uveřejněno na ECTRIMS–ACTRIMS 2023).

Digitální aplikace umožňují kontinuální sledování příznaků RS a včasné rozpoznání akumulace disability. Takto získaná data mají ambici pomoci zdravotnickým profesionálům s managementem pacientů s RS. V budoucnosti se mobilní aplikace uplatní i v terapii (zvládání únavy, úzkosti, poruch nálad či kognice).

Kladribin mění management RS

Druhému sympoziu společnosti Merck (How immune reconstitution therapy has transformed MS management: Lessons from real‑world experience with cladribine tablets) předsedali prof. Gavin Giovannoni (Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londýn, Velká Británie) a prof. Christoph Kleinschnitz (University Hospital Essen, Německo).

Profesor Giovannoni v úvodu sympozia ukázal, jak ošidná může být diagnóza „stabilní RS“ na kazuistice pacientky (34 let, právnička), jejíž anamnéza neurologických symptomů (přechodná necitlivost levé poloviny obličeje) začíná v roce 2017. V roce 2020 vykázala pacientka pravostrannou optickou neuritidu, na základě nálezu MRI (8 supratentoriálních lézí a jedna v pontu) byla stanovena diagnóza RS a byla zahájena léčba dimetyl fumarátem. Od té doby přetrvává skóre EDSS 1 a choroba je hodnocena jako stabilní podle nálezu na MRI i EDSS. Při poslední kontrole v polovině roku 2023 však udává potíže v zaměstnání pro zapomnětlivost, potíže s řešením více problémů současně (multitasking) a s implementací IT novinek do svého pracovního postupu. To dokazuje, že tradiční klinická kritéria nemusejí včas detekovat počátek zhoršení průběhu onemocnění. „Koncept RS jako dvoufázového onemocnění – relaps‑remitentní fáze s převládajícími zánětlivými změnami a sekundárně progresivní fáze s degenerativními změnami – je již překonaný. Víme, že oba procesy probíhají současně od samého začátku,“ řekl prof. Giovannoni. Subklinické funkční postižení se objevuje časně (od stadia radiologicky izolovaného syndromu, RIS) a může předcházet první klinické příznaky. I u pacientů s EDSS 0 vídáme potíže s koordinací horních končetin, které zdraví jedinci nemají. Kanadská studie [2] prokázala, že 97 procent (n = 512, průměrný věk 38,7 roku, 3,4 roku od diagnózy) nevykázalo žádnou nebo jen mírnou disabilitu (EDSS < 3,5). Přesto 55 procent z nich v posledních třech měsících udávalo ztrátu pracovní výkonnosti, průměrná doba nepřítomnosti v zaměstnání u jednoho pacienta činila 60 hodin a finanční ztráta byla vyčíslena na 2 480 kanadských dolarů.

K faktorům, které se podílejí na nezaměstnanosti a ztrátě výkonnosti, patří především poruchy zraku, porucha kognitivních funkcí a manuální zručnosti [3].

Na základě výsledků post hoc analýzy studií CLARITY a následné CLARITY EXT, které sledovaly akumulaci disability u pacientů léčených kladribinem a u placebové skupiny, z níž pacienti po dvou letech přešli také na kladribin, ukázal prof. Giovannoni, že rozdíl ve zlepšení disability přetrvá v neprospěch placebové skupiny i po dalších dvou letech. Dalším důvodem, proč zahájit léčbu co nejdříve, je prevence ztráty objemu mozku.

Co nabízí imunorekonstituční terapie

Neuroložka Jiwon Ohová (University of Toronto, Kanada) se zabývala výhodami imunorekonstituční terapie (IRT). RS je dlouhodobé, chronické onemocnění a většina pacientů nevystačí s jedním přípravkem DMT. Proto je vhodné zamýšlet se, jaké DMT volit na počátku onemocnění a jak je v průběhu RS měnit. Léčivé přípravky pro RS využívají různé mechanismy ovlivnění imunitního systému. Chronická imunodepleční terapie je účinná po dobu, po kterou je aplikována. S délkou chronické medikace u RS se také zvyšuje riziko nežádoucích účinků zejména závažných infekcí. IRT se podává v pulsech, ale působí i v době „lékových prázdnin“. Bezpečnost a účinnost kladribinu spočívá v unikátní dynamice odpovědi imunitních buněk. Po aplikaci kladribinu dochází k poklesu počtu lymfocytů, minima je dosaženo ve druhém měsíci. Buňky přirozené imunity však takřka nejsou ovlivněny. Následně (do 30. týdne po užití poslední tablety kladribinu) dochází k repopulaci, tedy k dosažení normálního počtu lymfocytů, a nakonec k imunorekonstituci: počet paměťových B lymfocytů zůstává nízký, zatímco počet naivních B lymfocytů se vrací na původní úroveň, což platí i pro všechny subsety T lymfocytů. Nežádoucí účinky kladribinu nejsou časté a zahrnují bolesti hlavy, gastrointestinální potíže, kožní reakce, lymfopenii a únavu.

Ze studií CLARITY vyplývá, že kladribin za čtyři roky léčby vedl k absenci relapsů u 70 procent pacientů, u 69 procent pacientů nedošlo k tříměsíční potvrzené progresi disability a 73 procent nemocných nevykázalo žádnou gadolinium enhancující lézi. IRT je léčebnou metodou, která má své přínosy, zejména tehdy, je‑li použita v časném stadiu RS. Podle panelu 14 expertů [4] IRT oddaluje progresi RS, a to při absenci kontinuální imunosuprese, při časném podání mírní zánět ve fázi, kdy je nejaktivnější.

Čím dříve, tím lépe

Izanne Roosová (University of Melbourne, Austrálie) vysvětlila, proč je užitečné léčit kladribinem co nejdříve po stanovení diagnózy RS. „Největší prospěch z léčby kladribinem mají naivní pacienti a ti, kteří přešli na kladribin brzy,“ řekla Izanne Roosová. Práce italských autorů [5], která vycházela z kohorty pacientů z reálné praxe, prokázala, že největší efekt léčby kladribinem v kritériích anualizovaný počet relapsů (ARR), počet gadolinium enhancujících lézí, nových a zvětšených T2 lézí a skóre EDSS mají nepředléčení pacienti oproti pacientům, kteří dostali kladribin po DMT první či druhé linie. AAR u naivních pacientů klesl z 1,6 na 0,07 a na této úrovni setrval po celých 36 měsíců sledování. Stav NEDA III (no evidence of disease activity; bez progrese disability, bez relapsu a bez progrese na MRI) jevilo 74,9 procenta ze všech pacientů léčených kladribinem, u naivních to bylo 75,2 procenta, u převedených z prvoliniové léčby 74,3 procenta a z druhé linie 64,3 procenta. Efekt kladribinu se objevil krátce po užití prvních tablet. Tyto výsledky potvrzuje i dvouleté sledování pacientů z osmi italských RS center [6], v němž 64 procent pacientů za 22 měsíců dosáhlo NEDA III. Největší kohortu pacientů léčených kladribinem představuje studie GLIMPSE, která vychází z dat reálné praxe registrovaných v MSBase [7]. Tato retrospektivní studie porovnávala ARR, čas do prvního relapsu, čas k ukončení léčby a dobu do změny léčby v průběhu 60 měsíců v letech 2018–2021. Studijní skupiny zahrnovaly 633 pacientů léčených kladribinem, 1 195 fingolimodem, 912 dimetyl fumarátem a 735 teriflunomidem. Jedinci léčení fingolimodem, dimetyl fumarátem nebo teriflunomidem změnili léčbu výrazně rychleji než odpovídající kohorty s tabletami kladribinu. Léčení kladribinem měli signifikantně delší dobu do ukončení léčby, dobu do prvního relapsu a nižší ARR ve srovnání s jinými kohortami s perorálními DMT. Na základě těchto dat prohlásila Izanne Roosová, že kladribin je nejúčinnější perorální DMT pro pacienty s RR RS.

Management dlouhodobé léčby kladribinem

Profesor Christoph Kleinschnitz přednesl problematiku dlouhodobé léčby kladribinem na základě vlastních zkušenosti z essenského RS centra. Essenská kohorta čítá 213 pacientů s RS léčených kladribinem. „Pro studie reálné praxe je typické široké spektrum skóre EDSS, které se pohybuje od nuly až k sedmi,“ řekl prof. Kleinschnitz. Téměř 40 procent pacientů v této kohortě dostalo kladribin hned po diagnóze jako první DMT a polovina v rámci časné eskalace léčby. Většina pacientů byli mladí jedinci s krátkým trváním RS. ARR poklesl oproti výchozímu stavu o 73 procent (z 0,96 na 0,26) po jednom roce léčby, dále se snižoval a v šestém roce dosáhl 95% redukce (na 0,05). Ve sledovaném období se stabilizovalo i skóre EDSS. Bezpečnostní data jsou velmi dobrá, neobjevily se žádné oportunní infekce ani progresivní multifokální leukoencefalopatie. Nebyly zaznamenány známky nárůstu výskytu malignit. Nežádoucí účinky kladribinu byly mírné a jejich výskyt byl konzistentní s výskytem ve studiích.

Otázkou zůstává, jak pokračovat v léčbě po čtyřletém cyklu. Existuje několik expertních skupin, které navrhují, aby se další léčba řídila podle aktivity RS. Pokud není aktivita RS prokazatelná, stačí monitorování stavu pacienta, ale je možné i zvážit další cyklus podávání kladribinu. V případě mírné či střední aktivity onemocnění lze pokračovat v léčbě kladribinem, ale pokud došlo k výraznému nárůstu aktivity, pak je lépe pokračovat jiným přípravkem vysoce účinné DMT. Za parametry aktivity expertní skupiny navrhují MRI aktivitu, počet relapsů, EDSS a dále pokles kognitivních funkcí, zhoršenou kvalitu života, atrofii mozku a zvýšenou koncentraci neurofilament v séru.

Za kritéria pokračování v léčbě kladribinem v pátém a dalším roce experti navrhují mírný relaps bez funkčního postižení nebo jednu novou gadolinium enhancující lézi nebo mírný nárůst počtu T2 lézí (maximálně 4 nové T2 léze).

U zcela stabilizovaných pacientů se zvažují faktory špatné prognózy: vysoce aktivní RS před začátkem léčby kladribinem, pozdní začátek onemocnění, dlouhá doba trvání RS, přítomnost PIRA, zvýšená koncentrace neurofilament v séru, předpokládaná špatná compliance, věk nad 50 let a více a komorbidity (zejména kardiovaskulární). Zohlednit by se mělo pacientovo přání pokračovat v léčbě. V těchto případech mohou pacienti profitovat z dalšího cyklu léčby.

Zaměřeno na kognitivní funkce

Heidi Craytonová (MS Center of Greater Washington, USA) uvedla, že porucha kognitivních funkcí je u pacientů s RS přítomna před klinickým nástupem onemocnění, již u RIS. Je spojena se známkami demyelinizace v okolí cév, chronickým zánětem, včetně PRL. Časné kognitivní postižení predikuje rychlejší progresi disability ve skóre EDSS [8]. Atrofie kortikální šedé hmoty může být markerem poruchy kognitivních funkcí. Dále Heidi Craytonová připomněla, že i v post hoc analýze studie CLARITY kladribin zpomalil atrofii šedé hmoty v porovnání s placebem (měřeno mezi 6.–24. měsícem). Čtyřiadvacetiměsíční studie fáze IV CLARIFY‑MS sledovala kvalitu života (MSQOL‑54), kognici (BICAMS a PBVC) a změny v zaměstnanosti. V průběhu dvou let léčby kladribinem došlo k významnému zlepšení kvality života v souvislosti s RS oproti výchozímu stavu jak u naivní populace, tak u pacientů předléčených. Sada testů BICAMS prokázala stabilitu kognitivních funkcí po dva roky léčby kladribinem. Většina pacientů s vysoce aktivní RR RS si udržela zaměstnání na plný úvazek (43,4 % v měsíci 24, na počátku 47,5 %) i na částečný úvazek (12,2 % v měsíci 24, 11,6 % na počátku).

Závěrem shrnul prof. Christoph Kleinschnitz, že časná léčba kladribinem vede k lepším klinickým výsledkům. Kladribin selektivně cílí na paměťové B lymfocyty a neovlivňuje protektivní imunitní funkce. Data z reálné praxe podporují dlouhodobou léčbu kladribinem, včetně léčby v pátém roce a dále. Kognitivní funkce a zaměstnanost jsou při léčbě kladribinem stabilní, zatímco kvalita života se zvyšuje.

Literatura

[1] Dzau W, et al. Risk of secondary progressive multiple sclerosis after early worsening of disability. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023 Jul 6:jnnp‑2023‑331748. doi: 10.1136/jnnp‑2023‑
‑ 331748.

[2] Llorian ER, et al. Productivity loss among people with early multiple sclerosis: A Canadian study. Mult Scler. 2022 Aug;28(9):1414–1423. doi: 10.1177/
13524585211069070.

[3] Llorian ER, et al. Employment status, productivity loss, and associated factors among people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2023 Jun;29(7):866–874.
doi: 10.1177/13524585231164295.

[4] De Sèze J, et al. The Place of Immune Reconstitution Therapy in the Management of Relapsing Multiple Sclerosis in France: An Expert Consensus. Neurol Ther. 2023 Apr;12(2):351–369. doi: 10.1007/
s40120‑022‑00430‑z.

[5] Zanetta C, et al. Efectiveness and safety profle of cladribine in an Italian real‑life cohort of relapsing‑remitting multiple sclerosis patients: a monocentric longitudinal observational study. J Neurol. 2023 Jul;270(7):3553–3564. doi: 10.1007/
s00415‑023‑11700‑7.

[6] Petracca M, et al. Predictors of Cladribine Effectiveness and Safety in Multiple Sclerosis: A Real‑World, Multicenter, 2‑Year Follow‑Up Study. Neurol Ther. 2022 Sep;11(3):1193–1208. doi: 10.1007/
s40120‑022‑00364‑6.

[7] Spelman T, et al. Comparative effectiveness of cladribine tablets versus other oral disease‑modifying treatments for multiple sclerosis: Results from MSBase registry. Mult Scler. 2023 Feb;29(2):221–235.
doi: 10.1177/13524585221137502.

[8] Pitteri M, et al. Cognitive impairment predicts disability progression and cortical thinning in MS: An 8‑year study. Mult Scler. 2017 May;23(6):848–854.
doi: 10.1177/1352458516665496.