Efektivní management léčby pacientů ve 3. linii mCRC a mGC
Na programu letošních virtuálních Brněnských onkologických dnů bylo i vzdělávací sympozium podpořené společností Servier věnované problematice léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) a metastatického karcinomu žaludku (mGC) s názvem Efektivní management léčby pacientů ve 3. linii mCRC a mGC – jak vypadá realita?
Přípravek Lonsurf (trifluridin/tipiracil, FTD/TPI) je v běžné klinické praxi již déle než tři roky a za tu dobu dostatečně prokázal, že se jedná o léčbu efektivní, s velmi dobrou tolerancí, která prodlužuje celkové přežití pacientů. Přesto v podmínkách každodenní praxe lékaři stále hledají ty pacienty, kteří by z této léčby mohli mít největší užitek.
Zaostřeno na pacienty
Nad tím, kde se protíná maximální benefit této léčby s očekáváním lékařů, se ve své přednášce zamýšlel MUDr. Radim Němeček, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno. Při hledání odpovědi na otázku, zda existují prediktivní a prognostické faktory léčebné odpovědi na FTD/TPI, vycházel zejména z globální randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III RECOURSE (n = 800), jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti trifluridin/tipiracilu u pacientů s mCRC. V této studii se léčbou FTD/TPI podařilo prodloužit medián celkového přežití (OS) z 5,2 na 7,2 měsíce a medián času do progrese (PFS) z 1,7 na 2,0 měsíce. „Nejde o velká čísla, ale je potřeba si uvědomit, že mluvíme o skupině výrazně předléčených chemorefrakterních pacientů, u kterých rozhodně nelze očekávat zázraky, a u kterých se statisticky signifikantní prodloužení velmi obtížně prokazuje,“ uvedl MUDr. Němeček.
Kromě prodloužení PFS a OS vedl tento přípravek i k signifikantně vyšší kontrole onemocnění, a to u 44 procent pacientů (vs. 16 % na placebu). Zároveň také prodloužil dobu do zhoršení celkového stavu pacientů. Jak MUDr. Němeček připomněl, jedná se o nový parametr, který dosud v klinických studiích nebyl hodnocen. „V paliativní terapii se snažíme prodloužit celkové přežití pacientů a zlepšit kvalitu jejich života. Právě ta spolu s celkovým stavem jsou velmi důležitými parametry. Prodloužení dobrého výkonnostního stavu (PS 0–1) je velmi žádoucí, a v této studii se to podařilo,“ dodává.
Autoři zmíněné studie hledali i odpověď na otázku, kteří pacienti mají největší šanci na léčebnou odpověď na léčbu FTD/TPI. Pomocí explorativní post hoc analýzy rozdělili nemocné do zásadně odlišných skupin. První skupinu představovali pacienti s nepříznivými prognostickými charakteristikami, vysokým nádorovým zatížením a agresivním onemocněním (≥ 3 metastazujícími místy) a s dobou od diagnózy první metastázy pod 18 měsíců. Do druhé skupiny zařadili pacienty s příznivými prognostickými charakteristikami, tedy nízkým nádorovým zatížením, méně agresivním onemocněním s maximálně dvěma metastazujícími místy a dobou od diagnózy 1. metastázy delší než 18 měsíců. Z této skupiny byla vyčleněna skupina s nejlepšími prognostickými charakteristikami definovanými jako maximálně dvě metastazující místa, doba od diagnózy první metastázy nad 18 měsíců a absence jaterních metastáz.
U skupiny s vysokou zátěží nádorového onemocnění dokázal FTD/TPI prodloužit OS ze 4,4 na 5,3 měsíce a PFS z 1,7 na 1,9 měsíce. U pacientů s nízkou nádorovou zátěží se podařilo prodloužit OS ze 6,8 na 9,3 měsíce a PFS z 1,8 na 3,3 měsíce. Přípravek vedl k zachování dobrého výkonnostního stavu a prodloužil čas do zhoršení PS ze 4,7 na 7,8 měsíce. Ve skupině s nejlepší prognózou bylo dosaženo zásadního prodloužení OS z 8,6 na 16,4 měsíce a PFS z 1,9 na 5,9 měsíce. „Jednalo se o 20 procent pacientů ze studie RECOURSE, tyto pacienty máme v našich ambulancích, a mají tedy šanci na takovouto léčebnou odpověď. Tyto pacienty odhalíme pouze tím, že FTD/TPI nabídneme každému vhodnému pacientovi ve 3. linii,“ zdůraznil MUDr. Němeček.
Jak shrnul, z dosavadních výsledků je zřejmé, že každý pacient ve 3. linii léčby mCRC může z léčby FTD/TPI profitovat. Po stránce mediánu OS, tak i mediánu PFS dokázal lék konzistentně ve všech prognostických podskupinách prodloužit OS i PFS, a to statisticky signifikantně, přičemž míra prodloužení závisela na dané prognostické skupině.
Tato data potvrzují i zkušenosti českých lékařů z reálné praxe, která byla prezentována na ASCO 2019 (P. Grell, J. Dvořák, M. Vočka a kol. Abstract e15102 Predikce účinnosti FTD/TPI u pacientů s refrakterním mCRC data z reálné praxe v České republice). Ve své práci hodnotili léčbu FTD/TPI u 160 pacientů v českých podmínkách. Medián PFS činil 3,3 měsíce a medián OS 10,2 měsíce, což jsou ještě lepší data, než kterých bylo dosaženo ve studii RECOURSE. I zde lékaři hledali faktory, které by prognosticky souvisely s uvedenými mediány. K nim zařadili PS, čas od diagnózy mCRC a laboratorní parametry, jako je vstupní hodnota C‑reaktivního proteinu (CRP), WBC a počet monocytů. Na základě těchto parametrů vytvořili tzv. TAScore a pacienty rozdělili do tří skupin (vysoké, střední a nízké riziko). I zde bylo prokázáno prodloužení OS z 5,7 na 8,7, resp. 12,8 měsíce a PFS z 2,4 na 2,9, resp. 3,9 měsíce, opět konzistentně na základě prognostických údajů. „Za naprosto zásadní ale lékaři považují, že FTD/TPI vede k zachování dobrého výkonnostního stavu pacientů i po ukončení léčby, neboť 90 procent pacientů ze skupiny s dobrými prognostickými charakteristikami a téměř 80 procent ze skupiny se špatnými prognostickými parametry zůstává v ECOG PS 0–1, tedy ve velmi dobrém výkonnostním stavu po ukončení léčby. To u skupiny takto předléčených pacientů považuji za naprosto raritní a z klinického hlediska velmi důležité,“ zdůraznil MUDr. Němeček.
Trifluridin/tipiracil: zkušenost z reálné praxe
Klinickou zkušenost z vlastní praxe při léčbě trifluridin/tipiracilem popsala v přednášce Dlouhodobá stabilizace onemocnění ve 3. linii mCRC – klinická zkušenost MUDr. Lenka Ostřížková z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU Brno a FN Brno. Jak předeslala, moderní léčba mCRC výrazně prodloužila přežití nemocných. „Velká část pacientů i po selhání 2. linie léčby je klinicky ve velmi dobrém stavu a profituje z léčby ve 3. linii. Do této linie máme možnost od roku 2017 používat trifluridin/tipiracil. Studie RECOURSE i naše klinická praxe potvrdily, že tento přípravek ve 3. linii léčby mCRC prodlužuje OS a PFS za velmi dobré kvality života nemocných,“ uvedla MUDr. Ostřížková a jako doklad prezentovala kazuistiku pacienta s dobrou, nikoli však nejlepší prognózou.
Jedná se o pacienta v dobrém výkonnostním stavu (PS 0–1, s maximálně dvěma ložisky metastáz, doba od objevení se první metastázy do zahájení 3. linie je delší než 18 měsíců). Podle subanalýzy studie RECOURSE dochází u těchto pacientů k 38procentnímu snížení rizika úmrtí, prodlužuje se interval PFS i OS.
Kazuistika
Muži (64 let) s komorbiditami hypertenze a diabetes mellitus užívajícímu perorální antidiabetika (PAD) (metabolický syndrom) byl v lednu 2010 diagnostikován adenokarcinom sigmoidea a synchronně i solitární ložisko v játrech. Byla provedena pravostranná hemikolektomie a atypická metastazektomie v ložiskách S6 jater. Histologie potvrdila adenokarcinom pT3 pN2, pozitivních bylo pět metastáz v uzlinách z 20 uzlin a histologicky byla verifikována metastáza v játrech. Pacient měl pooperační chemoterapeutickou léčbu (šest cyklů režimu XELOX) bez nežádoucích účinků a byl nadále sledován. V prosinci 2013 došlo k progresi a v ložisku S6 byla provedena radiofrekvenční ablace (RFA). Bohužel již na kontrolním CT 2/2014 došlo k progresi. Byla provedena resekce ložiska po RFA a podařila se i exstirpace lymfatické uzliny z retroperitonea (RP). Histologie prokázala v játrech ložisko nekrózy, byly odstraněny tři lymfatické uzliny z RP a ve dvou byla zastižena metastáza intestinálního adenokarcinomu. Jako pooperační léčba byl podáván samotný capecitabin, přesto se objevila toxicita s nutností redukce dávky. V červenci 2014 dochází k výrazné progresi, opět se objevují mnohočetná ložiska v lymfatických uzlinách a na peritoneu. Pacientovi byly dodělány prediktivní markery a zjištěno RAS wt, BRAF bez mutace. Celkově byl pacient ve velmi dobrém klinickém stavu. Zahájena byla první linie CHT (folfox + bevacizumab) zvolená na žádost pacienta, který si nepřál chemoterapii s kožní toxicitou. Po osmi cyklech došlo ke stabilizaci onemocnění. Léčba trvala 12 měsíců a byla ukončena pro progresi. Bohužel i v průběhu této léčby došlo k toxicitě, po šesti cyklech muselo dojít ke snížení dávky kvůli neurotoxicitě a po osmi cyklech musela být oxaliplatina kvůli alergické reakci vysazena úplně. Pacient byl po ukončení 1. linie léčby ve velmi dobrém klinickém stavu (PS 0) a byla zahájena 2. linie léčby. Zde již nemocný přistoupil na přípravek s kožní toxicitou a byla zahájena léčba cetuximab + FOLFIRI. Došlo ke stabilizaci onemocnění po dobu 12 měsíců. Výraznější zde byla zejména kožní toxicita, alopecie, průjmy, progredující únava, váhový úbytek (klinicky PS 1).
Pacientovi byla nabídnuta léčba ve 3. linii, o níž z důvodů zvyšující se toxicity váhal a zvažoval ukončení léčby. Ve specifickém léčebném programu měl možnost léčby FTD/TPI, s níž souhlasil. Terapie byla zahájena v červenci 2017, s velmi dobrou tolerancí léčby. Po čtyřech cyklech léčby došlo ke stabilizaci onemocnění, což bylo po osmi cyklech potvrzeno PET/CT. V únoru 2019 trvá stabilizace onemocnění do května 2019, kdy došlo k progresi a terapie byla ukončena. Po celou dobu léčby vykazoval pacient velmi dobrý klinický stav, zlepšila se neuropatie, přibral na váze, nechutenství a únava byly minimální. Pacient vykonával běžné denní činnosti bez omezení, psychicky byl velmi dobře komponovaný bez obav z pokračování další terapie. Právě dlouhodobá stabilizace onemocnění s minimální toxicitou je cílem paliativní terapie
„Pacient s mCRC ve 4. klinickém stadiu přežívá deset let. V 1. linii léčby došlo k progresi po 13 měsících, ve 2. linii po 12 měsících. Přesto u takovéhoto pacienta došlo ke stabilizaci po dobu 22 měsíců ve 3. linii paliativní léčby, s minimální toxicitou a velmi dobrou kvalitou života,“ shrnula výsledky léčby MUDr. Ostřížková.
FTD/TPI podle ní prokázal ve 3. linii mCRC klinický efekt, významný přínos z pohledu účinnosti a prodloužení doby do progrese i doby přežití. „O 50 procent více pacientů je stále naživu po 12 měsících léčby. Po dobu léčby je jen minimální výskyt nehematologické toxicity, což je obrovským plusem. Pacienti jsou v dobrém PS po celou dobu léčby, a to nám dává další možnost pokračovat v aktivní léčbě v následujících liniích,“ uzavřela MUDr. Ostřížková.
Význam FTD/TPI v léčbě mGC
Má FTD/TPI potenciál posunout i léčbu metastatického karcinomu žaludku? Na tuto otázku hledala ve svém sdělení odpověď MUDr. Radka Obermannová, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno.
Metastatický karcinom žaludku je celosvětově v incidenci nádorových onemocnění na pátém místě, a v mortalitě dokonce na třetím. Jen v roce 2018 přibylo celosvětově milion nových případů. Varující je skutečnost, že téměř polovina případů je zachycena ve stadiu metastatického onemocnění. V ČR ročně onemocní 13–15 pacientů na 100 000 obyvatel, nejčastější výskyt je u pacientů ve věku 65 let a vyšším. Ročně je u nás diagnostikováno přes 1 400 nových případů a kolem tisíce zemře. Pětiletého přežití dosahuje jen 20 procent nemocných s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem žaludku.
Podle guidelines ESMO z roku 2016 léčíme pacienty v první linii paliativní chemoterapií, zpravidla kombinací 5‑fluorouracilu a platinového derivátu, u pacientů, kteří exprimují HER2, pak kombinace zahrnuje i cílenou léčbu trastuzumabem. Zde MUDr. Obermannová zdůraznila, že tento algoritmus ještě neobsahuje MSI‑H prediktivní marker. Po selhání 1. linie, ať v kombinaci, nebo samotnou chemoterapií, je k dispozici 2. linie založená buď na kombinaci chemoterapie s ramucirumabem, ramucirumabem samotným. či samostatnou chemoterapií.
Po vyčerpání dvou linií léčby jsou zde dnes již další možnosti. Jednou z nich je kombinované cytostatikum FTD/TPI. Jde o spojení cytostatika a látky, která brzdí jeho degradaci. Aktivní komponentou je zde trifluridin – antineoplastický analog, který je po fosforylaci začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkci. Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiracilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin.
Randomizovaná studie fáze III TAGS hodnotila FTD/TPI v porovnání s placebem u pacientů s metastatickým karcinomem žaludku, refrakterním vůči standardním terapiím. Primárním cílem bylo celkové přežití pacientů, sekundárními cíli bylo PFS, bezpečnost léčby, kvalita života a zhoršení stavu života na PS ≥ 2.
Studie prokázala, že pacienti, kteří jsou léčeni FTD/TPI, mají oproti skupině s placebem benefit v OS 5,7 vs. 3,6 měsíce a tito pacienti mají také přínos v době bez příznaků, byť jen malý. „Napříč jednotlivými skupinami vidíme, že profitují všechny skupiny pacientů a že efekt tohoto léku je celkem homogenní, což bychom u cytostatické léčby očekávali. Překvapivé nejsou ani NÚ. Nejčastějším NÚ je nechutenství, nevolnost a únava. Z hematologické toxicity jsou nejčastější leukopenie a neutropenie, nastupující ke konci intervalu léčby, tedy na konci 3.–4. týdne, což se v klinické praxi řeší odkladem dalšího cyklu léčby,“ popsala MUDr. Obermannová podle níž je zejména důležité, že lék prodloužil medián doby deteriorace celkového stavu o 28 dní.
„Potvrzuje se, že FTD/TPI představuje další modalitu v sekvenční léčbě mGC a je možností pro 3. a další linii léčby. Trifluridin/tipiracil prodloužil ve studii TAGS celkové přežití o zhruba dva měsíce. Je třeba doplnit, že i bezpečnostní profil je ve srovnání s pacienty léčenými pro mCRC srovnatelný, a to i u pacientů po provedené gastrektomii,“ shrnula MUDr. Obermannová.
Podle doc. MUDr. Igora Kisse, Ph.D., MBA, z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno, který sympozium moderoval, všechny tři příspěvky potvrzují, že trifluridin/tipiracil potvrdil svoji pevnou pozici v léčbě mCRC ve 3. linii léčby. „Benefit z léčby mají opravdu všichni pacienti, i když vyššího efektu dosahují pacienti s delším odstupem od zahájení léčby metastatického onemocnění a ti, kteří dobře odpovídali na chemoterapii v předchozích liniích léčby. Současně vidíme možnost pro výběr pacientů, u kterých bychom mohli očekávat lepší výsledky, a to s využitím TAScore, které vzniklo na základě retrospektivních analýz subpopulací pacientů léčených v České republice. Pacienti, kteří jsou na základě TAScore klasifikováni do skupiny pacientů s příznivou prognózou, mají v současné době medián přežití téměř 13 měsíců. Obdobně tento lék potvrdil své místo v indikaci 3. linie léčby metastatického karcinomu žaludku,“ uzavřel doc. Kiss.
Zdroj: MT