Empagliflozin, nový pilíř v léčbě srdečního selhání

Inhibitory SGLT2 nejsou jen antidiabetika, ale léky s mnohem širším spektrem indikací. Nejnověji jsou jednou ze čtyř základních terapií pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí, neboť disponují jasnými daty o pozitivním ovlivnění prognózy i symptomů pacientů se srdečním selháním, a to bez ohledu na to, zda mají diagnózu diabetu, nebo ne.

Jak na XXXVIII. konferenci České společnosti pro hypertenzi a XXX. konferenci České asociace preventivní kardiologie ČKS v Českém Krumlově připomněl prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., z Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce, schválení empagliflozinu pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) znamená významný předěl v léčbě tohoto závažného a stále častěji se vyskytujícího onemocnění. Vychází z výsledků studie EMPEROR‑Reduced (Packer et al., NEJM 2020), která zahrnovala více než 3 700 pacientů s HFrEF s průměrnou ejekční frakcí 27 procent a testovala u nich účinky empagliflozinu ve srovnání s placebem. Zhruba polovina pacientů neměla diabetes mellitus a více než 50 procent mělo ischemické postižení myokardu.

Tito pacienti byli velmi dobře léčeni základními léky pro srdeční selhání – vysoké procento užívalo betablokátor, inhibitor RAS a antagonistu mineralokortikoidních receptorů. „Empagliflozin ve srovnání s placebem významně snížil primární cílový ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání, a to o 25 procent. Pokud se ale podíváme na všechny hospitalizace, tak dopad léčby empagliflozinem byl ještě větší, došlo dokonce k třicetiprocentnímu snížení relativního rizika hospitalizací pro srdeční selhání, což představuje velmi výrazný vliv na průběh onemocnění,“ konstatoval prof. Málek a představil kazuistiku poměrně typického pacienta se srdečním selháním, u něhož podání empagliflozinu vedlo ke zlepšení stavu.

Řešení i tam, kde je jiná léčba netolerována nebo kontraindikována

Jednalo se o 75letého muže s HFrEF vzniklým při dilatační kardiomyopatii. Pacient již prodělal kardioembolizační cévní mozkovou příhodu a od roku 2014 má permanentní fibrilaci síní. Od května 2021 trpěl opakovanými dekompenzacemi srdečního selhání (SS) a došlo u něj k dalšímu poklesu ejekční frakce, která se při příjmu pohybovala kolem 25 procent. Muž sice nemá diabetes, ale je u něj přítomno chronické onemocnění ledvin. K výčtu komorbidit se přidala i těžká plicní hypertenze.

„Pacient podstoupil srdeční katetrizaci, aby se ukázalo, zda by nebylo možné nějak léčit jeho pokročilé srdeční selhání. Ukázalo se, že má nejen významně snížený srdeční výdej, ale i významnou plicní vaskulární rezistenci, která by kontraindikovala případnou transplantaci srdce nebo zavedení mechanické srdeční podpory,“ popsal prof. Málek. Muž byl tedy léčen farmakologicky včetně diuretik parenterálně a podařilo se jej stabilizovat natolik, že mohl být na začátku června propuštěn. Nemohl být bohužel léčen všemi základními léky pro srdeční selhání – z nich užíval pouze spironolakton, neboť v předchozím období netoleroval zahájení léčby inhibitory ACE ani sakubitril/valsartanem, a to zejména pro symptomatickou hypotenzi. Během následujícího měsíce byl rehospitalizován pro významný nárůst otoků a dušnosti v klidu, nárůst hmotnosti o osm kilogramů navzdory léčbě diuretiky (250 mg furosemidu), měl navíc extrémní hodnoty NT­‑proBNP. Podařilo se jej opět stabilizovat pomocí kličkového diuretika parenterálně a inotropní léčby milrinonem, hmotnost byla během hospitalizace snížena o osm kilogramů. „Po hemodynamické stabilizaci pacienta jsme se rozhodli, že bychom zahájili léčbu empagliflozinem. U nemocného došlo ke zlepšení dušnosti a k regresi otoků, při ambulantní kontrole jsme zaznamenali dobrou kontrolu hmotnosti. Léčba pacienta udržela v relativně euvolemickém stavu a nebyla nutná další hospitalizace. Tento příznivý stav trvá dodnes, pacient nebyl od té doby hospitalizován a daří se jej udržovat v domácí péči,“ shrnul optimistické výsledky léčby prof. Málek. Doplnil, že v souladu s výsledky studie EMPEROR‑Reduced došlo u pacienta po zahájení léčby k přechodnému zhoršení glomerulární filtrace. Toto snížení bylo ovšem mírné a klinicky nezávažné a není důvodem pro přerušení léčby. „Známé je i to, že po zahájení léčby empagliflozinem dochází ke zvýšení hematokritu. To umožňuje odhadnout stav volémie. My jsme vypočítali, že během léčby empagliflozinem došlo k procentuálnímu snížení objemu plazmy o přibližně 13 procent. U našeho pacienta tedy empagliflozin jednoznačně ovlivnil průběh onemocnění u pokročilého srdečního selhání. Výhodou gliflozinů je, že efekt léčby lze monitorovat pomocí laboratorních metod a jde o léčbu vhodnou i pro těžké pacienty, kteří nejsou kandidáty na nefarmakologickou intervenci nebo transplantaci srdce,“ uzavřel prof. Málek.

Léčba glifloziny a kvalita života

Je známo, že studie EMPEROR‑Reduced poskytla velmi dobrá data jak pro léčbu diabetiků, tak nediabetiků s HFrEF. Diabetici se navíc většinou parametrů nelišili od nediabetiků, s výjimkou glykovaného hemoglobinu, který byl u diabetiků samozřejmě vyšší. Podstatné bylo, že výsledky primárního cílového ukazatele byly mezi oběma skupinami konzistentní a obě skupiny z léčby empagliflozinem významně profitovaly. Redukovány byly nejen první, ale i opakované hospitalizace pro SS, opět konzistentně u diabetiků i nediabetiků.

Prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., přednosta Interní a kardiologické kliniky FN Ostrava, popsal případ třiasedmdesátileté ženy dlouhodobě léčené pro SS s těžkou systolickou dysfunkcí a s ejekční frakcí 20 až 25 procent. Pacientka je po infarktu myokardu přední stěny, má zaveden ICD a je po úspěšné intervenci onemocnění jedné tepny. Je také diabetička, léčená perorálními antidiabetiky a inzulinem, mezi další komorbidity patří arteriální hypertenze, dyslipidémie, paroxysmální fibrilace síní, hypotyreóza a revmatoidní artritida. Pacientka je standardně léčena betablokátorem, furosemidem, spironolaktonem a sa­ku­bi­tril/val­sar­ta­nem, užívá také antikoagulační a antihypertenzní léčbu. „Tuto naši pacientku jsme v listopadu 2018 zařadili do studie EMPEROR‑Reduced. Při zařazení byla ve funkční třídě NYHA III, zadýchala se i při mírné námaze. Standardní kontrola po jednom měsíci od zahájení studijní terapie ukázala už patrné klinické zlepšení,“ opsal prof. Václavík a doplnil, že žena zvládala chůzi rychlejším tempem a byla reklasifikována na NYHA II. Při kontrole po sedmi měsících bylo dokumentováno další mírné zlepšení, pacientka bez zastavení vyšla jedno až dvě poschodí. Laboratorní hodnoty po roce léčby ukázaly zlepšení koncentrací kreatininu, zlepšení glomerulární filtrace a mírný vzestup kalémie. Pacientka trochu přibrala na hmotnosti, takže se zhoršily parametry kompenzace diabetu. „Je to konzistentní s výsledky celé studie EMPEROR, kdy nedošlo k významné změně glykovaného hemoglobinu jak u pacientů na placebu, tak na empagliflozinu. Nediabetici ale neměli žádné těžké hypoglykémie a nedošlo u nich ke ketoacidózám,“ okomentoval výsledky prof. Václavík. Studie EMPEROR‑Reduced byla ukončena předčasně, po mediánu sledování 16 měsíců, protože benefit aktivní léčby nastoupil velmi rychle. „Byla navíc covidová pandemie, takže výstupní kontrola u naší pacientky proběhla až telefonicky v dubnu 2020. Byla nicméně stále v dobrém stavu, dušnost se nehoršila, stále setrvávala v NYHA II. Během studie nedošlo u pacientky k žádné dekompenzaci srdečního selhání, nebyla hospitalizována,“ zhodnotil efekt léčby u závažně nemocné starší pacientky prof. Václavík. Vyzdvihl především zlepšení o jednu NYHA třídu, které přetrvávalo celou dobu trvání studie a pokračovalo i po jejím ukončení. Toto zlepšení pozitivně ovlivnilo kvalitu života nemocné.

Letos byla publikována data o tom, jak empagliflozin zlepšoval kvalitu života pacientů zařazených do studie EMPEROR‑Reduced (Butler et al., Eur Heart J 2021). Pacienti pravidelně vyplňovali kansaský dotazník se škálou od 0 do 100, kdy 100 bodů znamenalo nejlepší funkční stav. Ukázalo se, že pacienti léčení empagliflozinem měli významně vyšší šanci, že se na hodnoticí škále zlepší o 5, 10 nebo 15 bodů, a reálně se jim tak zlepší kvalita života. Současně měli ve srovnání s placebem nejmenší šanci, že se jim toto skóre zhorší o více než pět bodů. Efekt léčby na kvalitu života přetrvával dvanáct měsíců sledování. Jak doplnil prof. Václavík, kvalita života byla hodnocena také ve vztahu k primárnímu cílovému ukazateli studie. Potvrdilo se, že jak pacienti s nejlepší kvalitou života (skóre nad 85), tak pacienti se střední a nejnižší kvalitou života profitovali z přidání empagliflozinu, a to jak z pohledu z pohledu morbidity a mortality, tak z pohledu redukce hospitalizací pro SS.

„Už úplně první studie, EMPAREG Outcome, ukázala benefit empagliflozinu z hlediska kardiovaskulárních cílů u pacientů s diabetem – došlo u nich k významné redukci příhod, kardiovaskulární i celkové mortality a k poklesu hospitalizací pro srdeční selhání už během prvních měsíců léčby – o více než třetinu. Oddálila se významně i doba do nutnosti zahájit léčbu kličkovými diuretiky. Výsledky další studie EMPEROR‑Reduced tedy byly do velké míry předvídatelné, když jsme se rozhodli zařadit do ní i pacientku z uvedené kazuistiky,“ uzavřel prof. Václavík.

Individualizace léčby srdečního selhání je realitou

Doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky FN u svaté Anny v Brně připomněl také studii DAPA‑HF z roku 2019, jež byla zaměřena na hodnocení účinků dapagliflozinu u pacientů se SS, kteří buď měli (42 %), nebo neměli diabetes: „Výsledky byly nad očekávání příznivé, došlo k významné redukci primárního cíle, kterým byly hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěvy pohotovosti a kardiovaskulární úmrtí. Efekt léčby nebyl závislý na přítomnosti diabetu. Výsledek studie byl tažen, podobně jako u dalších studií s glifloziny, především redukcí hospitalizací pro srdeční selhání, a to o třicet procent.“ Studií, která navázala a která zase více rozšířila spektrum znalostí o gliflozinech, byla již zmíněná ­EMPEROR‑Reduced. Na rozdíl od DAPA‑HF ale zařazovala těžší pacienty, s vyššími hodnotami NT‑proBNP a nižší ejekční frakcí (74 procent osob mělo EF nižší než 30 procent).

Na základě uvedených dat byl v roce 2020 postulován souhrn patofyziologie SS a terapeutických přístupů k jeho léčbě. ARNI (Angiotensin Receptor‑Neprilysin Inhibitor) nyní může být náhradou inhibitorů ACE už v první linii léčby a nově hrají zásadní roli také glifloziny. „Původně se v léčbě srdečního selhání uplatňoval sekvenční přístup, kdy byly postupně nasazovány a titrovány jednotlivé léky, nyní došlo k urychlení a zjednodušení léčebného schématu,“ uvedl doc. Krejčí. Doplnil, že diuretika nemají prognostický význam, ale hrají roli ve zmírnění symptomů. Čtyři lékové skupiny – blokátory RAS, betablokátory, blokátory mineralokortikoidních receptorů a glifloziny – jsou postaveny na jednu úroveň. „Mají silné důkazy z klinických studií, o jejich efektech na modifikaci průběhu srdečního selhání tedy nemůže být zásadních pochyb,“ podotkl doc. Krejčí a doplnil: „Dnes jsme schopni velice dobře individualizovat terapii s oporou v guidelines. Klinické profily pacientů jsou založeny na tepové frekvenci, krevním tlaku, přítomnosti či nepřítomnosti fibrilace síní, na chronickém onemocnění ledvin. Samozřejmě, pacient se srdečním selháním má komorbidit ke zohledňování mnohem více, ale to by bylo už moc složité. Dnes se základní fenotypy srdečního selhání rozpadají do jedenácti skupin. Zatímco v závislosti na individuálních charakteristikách pacientů musejí být některé léky modifikovány, léčba inhibitory SGLT‑2 zůstává beze změny, tyto léky najdou své uplatnění ve všech fenotypech srdečního selhání,“ zdůraznil doc. Krejčí. Podle jeho slov je široká aplikovatelnost gliflozinů jejich velkou výhodou, podobně jako jednoduchost dávkování (jednou denně per os) a absencí nezbytnosti titrovat dávku, s minimem nežádoucích účinků a kontraindikací. „Nejsou to jen antidiabetika, ale léky s daleko širším spektrem indikací, jak jsme právě ukázali. Rád bych ještě dodal, že vnímat glifloziny jako konkurenci ARNI je nepochopení situace. Jsou to komplementární léky. Synergicky a konzistentně působí na snížení kardiovaskulární mortality, hospitalizací i celkové mortality u pacientů se srdečním selháním,“ shrnul doc. Krejčí.