Empagliflozin pozitivně ovlivňuje remodeling levé komory

Málokdy se stává, že se celá léková skupina nejprve plně etabluje v jedné indikaci a poté se stejně přesvědčivě prosadí v jiném oboru medicíny. K tomuto vývoji došlo u inhibitorů SGLT‑2. Ty se nyní vedle diabetologie jasně uplatňují i v kardiologii, a to u nemocných se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí. Závěr loňského roku přinesl celou řadu prací, které tento posun podporují.

Inhibitory SGLT‑2 (glifloziny) do klinické praxe vstoupily nejprve jako antidiabetika. Hovořilo se tedy o jejich potenciálu pro udržení glykemické kontroly, pak i o příznivém vlivu na redukci hmotnosti a snížení krevního tlaku. Později velké studie zaměřené na kardiovaskulární cílové parametry ukázaly, že glifloziny jsou z tohoto hlediska nejen bezpečné, ale že dokonce přinášejí nemocným jasný kardiovaskulární benefit – především významné snížení pravděpodobnosti hospitalizace pro srdeční selhání. To se projevuje bez ohledu na to, zda pacient je, nebo není diabetik, jak recentně prokázaly studie DAPA-HF s dapagliflozinem a EMPEROR‑Reduced s empagliflozinem. Glifloziny tak za své přijali i kardiologové. O tom, jakým mechanismem inhibitory SGLT‑2 srdeční selhání ovlivňují, se vedou diskuse s dosud nejasným závěrem – jisté je, že nejde o pouhý diuretický efekt. V tomto kontextu jsou důležitá data publikovaná na listopadovém (virtuálním) kongresu American Heart Association. Léčba inhibitorem SGLT‑2 empagliflozinem podle nich vedla u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí k pozitivnímu ovlivnění remodelingu levé komory. Šlo především o randomizovanou studii EMPA‑TROPISM. Do ní vstoupilo 84 pacientů se srdečním selháním NYHA třídy II a III a ejekční frakcí pod 50 procent, kteří byli v posledních třech měsících stabilizovaní z hlediska závažnosti symptomů i nutnosti terapie. Nejednalo se o diabetiky – diabetes jednoznačně patřil mezi vylučovací kritéria.

Studie měla dva primární cílové ukazatele, k jejichž hodnocení byla použita magnetická rezonance. Prvním z nich byly změny v endsystolickém objemu levé komory po šesti měsících. Ten se u pacientů léčených empagliflozinem snížil o 26,6 ml, v placebové větvi byl dokumentován pokles o 0,5 ml (p < 0,001). Podobně empagliflozin favorizovaly výsledky sledování u druhého primárního cílového ukazatele – enddiastolického objemu levé komory. Zde při léčbě inhibitorem SGLT‑2 došlo k poklesu o 25,1 ml, při využití placeba se tento parametr snížil o 1,5 ml (p < 0,001).

S těmito hlavními závěry jsou v souladu výsledky sekundárních cílových ukazatelů. U změny ejekční frakce levé komory byl při léčbě empagliflozinem zaznamenán vzestup o 6,0 procenta oproti poklesu o 0,1 procenta na placebu. Pokud jde o změny hmotnosti levé komory, empagliflozin vedl k poklesu o 17,8 g/m², placebo ke zvýšení o 4,1 g/m².

Pacienti podstoupili i šestiminutový test chůzí. Ti, kteří dostávali inhibitor SGLT‑2, se v něm po šesti měsících zlepšili o 82 m, v kontrolní skupině došlo ke zhoršení o 35 m. Aerobní kapacita – hodnota VO2 max – se zvýšila o 1,1 ml/kg/min při empagliflozinu a snížila o 0,5 ml/kg/min v placebové větvi.

Podávání empagliflozinu přitom nebylo spojeno se snížením kvality života – naopak. Design studie zahrnoval i toto kritérium, sledované pomocí dotazníku KCCQ. Takto měřené skóre se ve skupině s aktivní látkou zlepšilo o 21 bodů, v kontrolní skupině o dva body. Ani hodnocení biomarkerů nebylo s primárními cílovými ukazateli v rozporu – hodnota NT‑proBNP u nemocných s terapeutickou inhibicí SGLT‑2 poklesla o 11,5 procenta, u placeba se o 8,5 procenta zvýšila.

Závěrem studie EMPA‑TROPISM tak je, že podávání empagliflozinu bylo spojeno se zlepšením objemových parametrů levé komory a optimalizací její hmotnosti i funkce. Lék zároveň vedl ke zlepšení kardiopulmonální kapacity a tělesné zdatnosti měřené testem chůzí. „Tato data ukazují, že při podávání empagliflozinu nejde jen o zpomalení progrese srdečního selhání, ale že můžeme tento process zvrátit,“ řekl hlavní investigátor studie prof. Juan Badimon (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA).

Každá příhoda se počítá

První velké nakročení empagliflozinu do kardiologie znamenala studie EMPA‑REG OUTCOME, publikovaná v roce 2015 na zasedání EASD ve Stockholmu. Tehdy poprvé odborná veřejnosti viděla křivky, podle kterých antidiabetikum u nemocných s diabetem pozitivně ovlivnilo primární cílový ukazatel zaměřený na kardiovaskulární parametry. Při podávání empagliflozinu došlo oproti placebu ke snížení kardiovaskulární mortality o 38 procent, celkové mortality o 32 procent a hospitalizace pro srdeční selhání o 35 procent.

V rámci studie bylo shromážděno obrovské množství dat, jejichž další analýzy vycházejí postupně. Příkladem je práce recentně publikovaná v časopise Lancet Diabetes & Endocrinology. Ta se zaměřila na výskyt všech závažných příhod, nejenom těch prvních. Jejím východiskem je, že rekurentní příhody znamenají obrovskou zátěž pro nemocné, zdravotní systémy i společnosti jako takovou a mají velký podíl na kardiovaskulární morbiditě a mortalitě.

Z této nové analýzy vyplývá, že přidání empagliflozinu ke standardní léčbě redukuje relativní riziko při hodnocení všech příhod (prvních i rekurentních):

• o 22 procent pro tříbodové MACE (složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu a nefatální CMP)
• o 42 procent pro hospitalizace pro srdeční selhání
• o 17 procent pro hospitalizaci z jakékoli příčiny
• o 21 procent pro infarkt myokardu, fatální i nefatální
• o 20 pro koronární příhodu, zahrnující infarkt myokardu a nutnost koronární revaskularizace

Jak komentoval hlavní autor analýzy prof. Darren McGuire (University of Texas Southwestern Medical Center, USA), klinické studie se nejčastěji soustřeďují na první příhody. „Zohlednění všech příhod lépe reflektuje celkový přínos hodnocené intervence. Tato nová zjištění ze studie EMPA‑REG OUTCOME nám pomáhají lépe rozumět dlouhodobému dopadu léčby empagliflozinem,“ řekl prof. McGuire.

Efekt na srdeční selhání se uplatňuje bez ohledu na glykovaný hemoglobin

Již přímo na hodnocení vlivu empagliflozinu na srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí byla koncipována studie EMPEROR‑Reduced. Ta byla zveřejněna v rámci letošního (rovněž) virtuálního kongresu Evropské kardiologické společnosti. 2

Primárním parametrem studie byl složený ukazatel, který zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Relativní míra tohoto rizika při podávání empagliflozinu poklesla o 25 procent.

Recentní analýza se zaměřila na to, do jaké míry je pozitivní ovlivnění srdečního selhání závislé na glykemické kontrole. V časopise Circulation ji v listopadu publikoval autorský tým pod vedením hlavního investigátora studie EMPEROR‑Reduced prof. Miltona Packera.

Z 3 730 pacientů zařazených do studie EMPEROR‑Reduced polovina (n = 1 856) měla diabetes a přibližně třetina (n = 1 268) spadala do kategorie prediabetu. Empagliflozin redukoval riziko vzniku některé z příhod zahrnutých do primárního cíle u diabetiků i u nediabetiků – u těch prvních s poměrem rizik 0,72, u druhých byl poměr rizik 0,78. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný (p = 0,57). Signifikantní rozdíl nebyl ani mezi pacienty s normoglykémií a prediabetem.

Vstupní hodnota glykovaného hemoglobinu neměla na benefit z podávání empagliflozinu vliv. Efekt empagliflozinu byl u diabetiků i nediabetiků srovnatelný rovněž při hodnocení renálních parametrů. Empagliflozin u nemocných v prediabetu a pacientů s normoglykémií nesnižoval hodnotu glykovaného hemoglobinu.

Zdroj: MT