Empagliflozin získává úhradu u srdečního selhání v celé šíři ejekční frakce

Inhibitor SGLT‑2 empagliflozin byl nově schválen v indikaci srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF), v současné době se čeká na 1. květen 2023, kdy vstoupí v platnost úhradové podmínky pro empagliflozin v indikaci HFpEF. „Léčba HFpEF byla omezena na diuretika a terapii komorbidit, u vybraných etiologií je k dispozici cílená léčba. Ale až s příchodem gliflozinů se objevuje terapeutická možnost s robustním prognostickým benefitem, která je vhodná prakticky u všech pacientů. To klade zároveň obrovské nároky na kvalitní diagnostiku. Pokud existuje lék, který významně snižuje riziko hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalitu, pak již nelze akceptovat existenci větší skupiny osob, u kterých je HFpEF přehlíženo,“ zamyslel se na sympoziu konaném ve dnech 24.–25. 3. 2023 v Praze při příležitosti schválení nové indikace prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Program podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Glifloziny byly dosud dostupné jen nemocným se se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). Nyní je bude konečně možné v souladu s dostupnou evidencí nabídnout všem pacientům se srdečním selháním bez ohledu na výši ejekční frakce levé komory (EF LK) a také bez ohledu na přítomnost diabetu.

Populace nemocných s HFpEF představuje podle některých dat až polovinu všech pacientů se srdečním selháním. Často zůstávají skryti pod nálepkou dušnosti nejasné etiologie, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), ischemické choroby srdeční (ICHS) a podobně. Oproti osobám s HFrEF jsou starší, často velmi polymorbidní a křehcí. Srdeční selhání sice výrazně negativně ovlivňuje kvalitu jejich života a vede k častým hospitalizacím a rehospitalizacím, většinou ale nakonec umírají na jiné komplikace. Zároveň nelze tyto nemocné vnímat jako jednotnou skupinu, jedná se o klinický syndrom mnoha různých etiologií, zahrnujících podávání kardiotoxické léčby, dlouhodobě působící hypertenzi, diabetes, důsledek vyšší tepenné tuhosti, amyloidózy nebo chronického selhání ledvin. „S ledvinami srdeční selhání obecně úzce souvisí, asi polovina studijní populace s HFpEF vykazuje snížení míry glomerulární filtrace (eGFR) pod 60 ml/min/1,73 m². Za patofyziologií rozvoje HFpEF stojí chronický zánět, tvorba volných kyslíkových radikálů a komplexní kardiometabolické a neurohumorální poškození, dochází ke strukturálním změnám a patologické remodelaci levé komory převážně s diastolickou dysfunkcí, zvyšují se plnicí tlaky a stoupá koncentrace natriuretických peptidů,“ pokračoval prof. Linhart.

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu u pacientů s HFpEF nebo s mírně sníženou EF LK (HFmrEF) nad 40 % hodnotila randomizovaná, dvojitě zaslepená studie EMPEROR‑Preserved, která byla uveřejněna v New England Journal of Medicine v roce 2021. Zařazeno do ní bylo celkem 5 988 pacientů NYHA II–IV se strukturálními změnami levé komory nebo anamnézou hospitalizace pro srdeční selhání v posledním roce. Minimální koncentrace NT‑proBNP pro přijetí do studie byla stratifikována na základě přítomnosti fibrilace síní (FS) – zahrnuti byli nemocní s koncentrací nad 300 pg/ml bez přítomnosti FS, respektive nad 900 ng/ml při FS. Vstupní eGFR byla stanovena nad 20 ml/min/1,73 m², zařazeni byli diabetici i osoby bez diabetu. Randomizováni byli buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Medián délky sledování dosáhl 26,2 měsíce, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci událostí primárního sledovaného parametru o 21 procent (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90; p < 0,001) s počtem pacientů nutných k léčení k zamezení jedné příhodě (NNT) 31 a snížením absolutního rizika o 3,3 procenta. První a následující hospitalizace pro srdeční selhání byly v empagliflozinové větvi rovněž signifikantně méně časté (HR 0,73). Tento efekt byl konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu a ve všech dalších sledovaných podskupinách rozdělených podle věku, pohlaví, rasy, přítomnosti FS, výchozí EF LK, klasifikace NYHA nebo funkce ledvin. Ačkoli nekomplikované genitální infekce a hypotenze byly častěji hlášeny v empagliflozinové větvi, vážné příhody jako diabetická ketoacidóza nebo hypoglykémie byly vzácné a v obou větvích srovnatelné. „Empagliflozin je v mnoha ohledech překvapivý lék a robustní efekt na heterogenní klinický syndrom HFpEF jen potvrzuje jeho dosavadně známé účinky. Výhodou je navíc rychlost efektu, kdy k úlevě dochází už během jednotek týdnů na léčbě,“ komentoval prof. Linhart.

Glifloziny inhibují transportér SGLT‑2 v ledvinných tubulech, čímž zamezují zpětnému vstřebávání glukózy a sodíku a na základě osmotického gradientu též vody. Obnovením tubuloglomerulární zpětné vazby přes macula densa distálního tubulu vede jejich užívání ke zvýšení tonu vas afferens a s tím spojenému omezení patologické renální hyperfiltrace. Právě hyperfiltrace je z velké části zodpovědná za progresi nefropatie, rozvoj proteinurie a pokles eGFR. Ke snížení intraglomerulárního tlaku vede i užívání ACEI a sartanů, ty ale způsobují naopak dilataci vas efferens. Glifloziny a inhibitory RAAS se tak ve svém renoprotektivním účinku navzájem komplementárně doplňují. Vzhledem k posílení vylučování vody vedou glifloziny k určitému diuretickému efektu, který ale není tak významný, jak se dříve soudilo, spíše přispívá k celkově pozitivnímu efektu léků. Užívání gliflozinů ale potencuje účinek jiných diuretik. „Pleiotropní mechanismus účinku gliflozinů ale není dosud plně odhalen, vedle ovlivnění vstřebávání vody, glukózy a iontů mají vlastní metabolický účinek na kardiomyocyty a endotel, který společně s optimalizací iontového a vodního hospodářství vede k reverzní remodelaci levé komory, snížení zánětlivé odpovědi v srdeční a endotelové tkáni a celkově k pozitivním kardiovaskulárním efektům. Jejich užívání zvyšuje inzulinovou senzitivitu a naopak snižuje tělesnou hmotnost. K pozitivnímu vlivu přispívá také indukce mírné ketózy, která v kardiomyocytech vede k energeticky efektivní utilizaci beta‑hydroxybutyrátu. Při jejich užívání klesá marker zánětu kyselina močová a naopak stoupá hematokrit,“ přiblížil prof. Linhart.

Studie EMPEROR‑Preserved

Studii EMPEROR‑Preserved se blíže věnoval prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z LF OU a FN Ostrava, jehož pracoviště do studie zařadilo část českých pacientů. „Přes 80 procent globálně zařazených nemocných spadalo vstupně do NYHA II, průměrné BMI bylo necelých 30 kg/m² a na základě vstupní EF LK se soubor dělil přibližně do tří stejně početných skupin – od 40 do 50 %, od 50 do 60 % a nad 60 %. Většina pacientů měla buď diabetes, nebo porušenou glukózovou toleranci, normální glykémii mělo 16 procent souboru. Jednalo se o heterogenní, rizikovou a zároveň už významně předléčenou populaci, asi 80 procent užívalo inhibitor systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS), stejné množství mělo betablokátor a asi třetina užívala MRA,“ sdělil a pokračoval: „Vzhledem k mechanismu účinku gliflozinů s omezením patologické renální hyperfiltrace došlo záhy po jejich nasazení k rychlému poklesu eGFR o necelých 5 ml/min/1,73 m², během dalších týdnů se eGFR částečně vrátila směrem k původní hodnotě a potom renální funkce stagnovala s mírnou rychlostí sestupu v podstatě na úrovni běžné populace. Naopak pacienti na placebu zaznamenali progresivní a setrvalý pokles eGFR, křivky se protnuly asi po roce a užívání gliflozinu působilo dlouhodobě naopak protektivně,“ popsal.

Na HFpEF je třeba aktivně myslet

Na kolegu navázal prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., z FN Olomouc: „S tím, jak obecně populace stárne, bude pacientů s HFpEF jen přibývat. Diagnostika je oproti HFrEF v řadě případů složitější, a je tak nutné na možnost tohoto onemocnění aktivně myslet. Například jen za necelé první tři měsíce tohoto roku bylo na naši kliniku přijato celkem 857 pacientů, podmínky pro potenciální diagnózu HFrEF by splnilo 25 procent z nich. Diagnostika se opírá o čtyři pilíře – klinický stav a symptomy, echokardiografické známky abnormálního plnění levé komory (restriktivní plnění komor, porucha relaxace), zvýšenou koncentraci natriuretických peptidů a přítomnost komorbidit. Klasicky se popisují tři typické fenotypy pacientů s HFpEF – mladší, většinou obézní, s méně komorbiditami a nižší koncentrací natriuretických peptidů, dále obézní pacienti s bohatou kardiovaskulární anamnézou a porušenou relaxací komory a nakonec starší, polymorbidní pacienti s FS, onemocněním ledvin, ICHS, CHOPN a hypertrofií levé komory. U podobných pacientů s dušností nebo dalšími příznaky je tak třeba se nad možností přítomnosti HFpEF aktivně zamyslet. Je to tím důležitější, že u nás existují dobré podmínky pro dispenzarizaci a léčbu těchto osob, síť kardiologických ambulancí má hlavně v některých oblastech své limitace, ale obecně je hustá a má potenciál v přetransformování se i do ambulancí léčby srdečního selhání tam, kde k tomu dosud ještě nedošlo. K tomu může ambulance motivovat program VZP Plus, který umožňuje předpis inovativních dražších molekul dle aktuálních doporučených postupů bez vlivu na průměrný náklad na pacienta a poskytuje aditivní finanční prostředky nad rámec vykazovaných a uznaných výkonů. Každý zařazený pacient musí mít vykázanou diagnózu srdečního selhání a dispenzární kód, automatický algoritmus potom sám dohledá splnění dalších tří podmínek – provedení echokardiografického vyšetření alespoň jednou ročně, stanovení NT‑proBNP alespoň jednou ročně v laboratoři a zavedení všech léků optimální maximálně tolerované farmakoterapie (nyní se týká hlavně pacientů s HFrEF). Pokud poskytovatel splní alespoň u poloviny dispenzarizovaných pacientů se srdečním selháním tyto podmínky, dostane ročně na každého takového pacienta bonus 500 Kč, při dvou podmínkách 400 Kč a při jedné podmínce 200 Kč. To je zajímavá pobídka, ještě důležitější ale je, že u poskytovatelů v programu VZP Plus nebudou uplatněny regulační mechanismy za předepsané léčivé přípravky a prostředky a za vyžádanou péči v rámci této odbornosti, například opakované stanovení NT‑proBNP, je‑li to klinicky indikováno,“ přiblížil.

Dědictví covidu‑19

V době vrcholu pandemie onemocnění covid‑19 docházelo u pacientů se srdečním selháním k zanedbání péče, ta měla pro chronická onemocnění suboptimální kapacitu a pacienti se zároveň obávali k lékaři docházet. „Bez pravidelné péče došlo u mnoha z nich k dekompenzaci a celkovému progresivnímu zhoršení stavu. Mezi jednotlivými vlnami se částečně dařilo kontrolu nad onemocněním opět získávat, bohužel s vrcholem pandemické křivky se nepříznivý vývoj opět vracel. Bez pravidelných návštěv u některých docházelo k podobně rychlým průběhům, jako bylo běžné ještě před dekádou, kdy mnoho pacientů došlo velmi rychle buď k úmrtí, transplantaci srdce, nebo k mechanické podpoře oběhu. Nyní je díky časnému farmakologickému zásahu možné nemocné udržet relativně dlouho ve stabilizovaném stavu, což glifloziny dále významně posilují. Zároveň glifloziny elegancí svého užívaní s jednotným dávkováním bez nutnosti titrace představují velmi vhodný lék pro podobné krize,“ zamyslel se prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z FN u sv. Anny v Brně.

Diagnostický algoritmus pro srdeční selhání je podle něj již delší dobu etablován. „Pro stanovení diagnózy srdečního selhání je nutná přítomnost klinické symptomatologie. Zjištěna by měla být přítomnost rizikových faktorů a měl by být natočen EKG, který je jen málokdy zcela normální. Dalším krokem je stanovení natriuretických peptidů, které má především negativní prediktivní hodnotu, ačkoli u HFpEF může mít až pětina pacientů normální koncentrace i přes vyšší plnicí tlaky. U pacientů s pozitivními natriuretickými peptidy je doporučeno doplnit echokardiografii a na jejím základě je kategorizovat. I při potvrzení srdečního selhání je vhodné dále pátrat po jeho etiologii a případně nasadit specifickou léčbu,“ řekl prof. Krejčí a pokračoval: „Jednoduchým nástrojem pro screening HfpEF je použití skóre H2FPEF. Pacient v něm jen za běžné klinické charakteristiky (obezita, hypertenze, FS, věk) může získat až sedm bodů, další dva body jsou za přítomnost echokardiografických známek plicní hypertenze a vyšších plnicích tlaků. Podle výsledku lze určit pravděpodobnost HFpEF na přiložené škále. Naopak diagnostický algoritmus podle ESC je složitější a hodí se především pro výzkum. Systém používá velká a malá kritéria a mezi pravděpodobným HFpEF a nepravděpodobným HFpEF nechává poměrně širokou šedou zónu, kdy je diagnóza nejasná a je nutné doplnit zátěžovou echokardiografii nebo zlatý standard – zátěžovou pravostrannou katetrizaci. Přímo ve vlastních doporučeních ESC pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021 je proto už jen zjednodušená tabulka, která vyžívá objektivní známky strukturálních nebo funkčních abnormalit konzistentních s diastolickou dysfunkcí levé komory nebo vyššími plnicími tlaky, včetně elevovaných natriuretických peptidů. Z echokardiografických parametrů se uplatňuje objem levé síně, masa levé komory, relativní tloušťka stěny levé komory, klidový poměr E/e’ a dále potom invazivní modality. Jedná se tak o multifaktoriální mozaiku, při které ale vždy platí, že klíčem k dostupné léčbě je včasná diagnostika a aktivní přístup.“

Glifloziny v guidelines

V České republice přibývá ročně asi 50 000 pacientů se srdečním selháním, léčí se pro ně asi 180 000 osob a předpokládá se, že dohromady jich bude až 300 000 a více, především HFpEF je ale poddiagnostikováno. „Echokardiografické zobrazení s průkazem strukturálních nebo funkčních změn je pro stanovení diagnózy HFpEF velmi důležité, nejedná se ale o prostý jeden parametr. Klinik by si měl všímat hypertrofie nebo remodelace levé komory. Velmi důležité jsou ale i síňové parametry jako LAVI (index objemu levé síně), u sinusového rytmu je patologická hodnota nad 34 ml indexovaná na m² povrchu těla, u FS nad 40. Ačkoli se glifloziny v indikaci HFpEF zatím vzhledem k času publikace klíčových studií do doporučení ESC nedostaly, recentně vydané společné guidelines významných amerických odborných kardiologických společností je již doporučují se sílou Iia, s třídou doporučení Iib jsou zmíněny ARNI, které disponují pozitivními daty až do EF LK asi 57 %. Možné je nasadit také MRA a antagonisty receptoru pro angiotensin II,“ připomněl prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D., z FN Hradec Králové

Glifloziny v léčbě HFpEF podle doporučení ESC z roku 2021 zatím nefigurují, protože guidelines byly uveřejněny těsně před publikací studie EMPEROR‑Preserved. Očekává se ale update, ve kterém již se třídou doporučení pravděpodobně IA budou. „Od zveřejnění recentních guidelines ESC byla vůbec uveřejněna celá řada studií, jejichž výsledek se pravděpodobně do další aktualizace propíše. Vedle empagliflozinu, respektive dapagliflozinu se jedná o studie týkající se finerenonu, intravenózního železa nebo změny celkové strategie léčby s akcelerovaným profilem,“ doplnil ho prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., z Nemocnice Na Homolce v Praze.

Glifloziny a prevence kardiovaskulárních rizikových faktorů

Souvislostem mezi glifloziny a prevencí kardiovaskulárních rizikových faktorů se věnoval prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z 1. LF UK a VFN v Praze. „Empagliflozin disponuje daty, že funguje i v oblasti aterosklerózou podmíněných kardiovaskulárních onemocnění, a má tak prognostický i symptomatický vliv nejenom na vlastní srdeční selhání, ale u mnoha pacientů také na jeho etiologickou příčinu. Vytváří se tak předpoklad, že empagliflozin příznivě ovlivňuje kardiometabolické onemocnění v širokém slova smyslu. Léky sice nemají přímý lipidologický efekt, ale sekundárně přes úpravu glykémie zlepšují i lipidové spektrum. Přední americký kardiolog Eugene Braunwald dokonce inhibitory SGLT‑2 označil za statiny 21. století. Na rozdíl od statinů jsou ale glifloziny vedle robustního účinku také mimořádně dobře tolerovány, u naprosté většiny pacientů nezpůsobují hypotenze nebo hypoglykémie, a to i v kombinaci s antihypertenzivy nebo vysoce intenzifikovanými inzulinovými režimy, u některých pacientů je nutné upravit dávky diuretik. Kromě toho je dobré myslet na sice nepříliš častou, ale závažnou možnost normoglykemické ketoacidózy, a glifloziny by tak měly být vysazeny při akutních onemocněních podobně jako další perorální antidiabetika. I přes to se jedná v éře personalizované medicíny o univerzální lék, který lze nabídnout téměř všem indikovaným nemocným a může tvořit základní kámen pro sestavení individualizovaných režimů.“

Všichni mluvčí na setkání se shodli, že HFpEF představuje diagnostickou a terapeutickou výzvu a nemocní by měli být úzce sledováni. „Pacientovi se srdečním selháním se dostává velmi intenzivní a komplexní péče během pobytu v nemocnici, po propuštění ale hrozí, že se propadne do jakéhosi vakua, přehlédnou se komplikace a dojde k opětovné dekompenzaci. Zcela klíčová tak je návaznost hospitalizací na ambulanci srdečního selhání, která pacienty časně zkontroluje a doléčí. Zároveň je ale předmětem odborné diskuse, co to vlastně je hemodynamická stabilita pacientů s pokročilým srdečním selháním. I vysoce patologické hodnoty totiž mohou být pro tyto nemocné dlouhodobou normou a snaha o hyperkompenzaci může vést ke snížení plnění levé komory a následně k rozpadu oběhu. Samotný pacient měl být velmi dobře poučen o tom, jak taková dekompenzace vypadá, co může udělat sám pro její prevenci a kdy se má okamžitě dostavit na kontrolu,“ dodal prof. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D., z 1. LF UK a VFN a ilustroval své sdělení typickou pacientkou s HFpEF, která ovšem musela na diagnózu čekat už od loňského listopadu. Jednalo se o drobnou ženu s progredující dušností, nyní se zadýchává již po několika krocích. „Nemocná již za sebou měla pravostrannou katetrizaci s nálezem plicní hypertenze se středním tlakem v plicnici 37 mm Hg. Během levostranné katetrizace nyní v dubnu byl odhalen významně zvýšený plnicí tlak levé komory při výrazné hypovolémii. I přes to ale vykazovala centrální žilní tlak 1 mm Hg s minutovým výdejem 3 l za minutu, což odpovídalo srdečnímu indexu asi 1,6 l/min/m². Levá komora byla velmi malá a dobře se kontrahovala s EF LK 60 %. Pacientka tak vykazovala velmi vysoké plnicí tlaky, jež ale vedly jen k nízkému srdečnímu výdeji, který zdaleka nedostačoval její potřebě. Zároveň byla jako etiologický důvod srdečního selhání zjištěna těžká ischemická choroba srdeční se stenózou kmene levé věnčité tepny, která byla ošetřena stentem. Taková situace je častá a práh pro provedení vyšetření věnčitých tepen by měl být u pacientů s HFpEF nízko,“ ­upozornil.

Reference:

1. SPC Jardiance. Datum poslední revize textu: 21. 7. 2022.
2. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al; EMPEROR‑Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451–1461.
3. Málek F, Veselý J, Pudil R, et al. Souhrn Doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021. Cor Vasa 2022;64:121–162.
4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599–3726.
5. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, et al. A Simple, Evidence‑Based Approach to Help Guide Diagnosis of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2018 Aug 28;138(9):861–870.
6. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May 3;145(18):e876–e894.
7. https://plus.vzp.cz/pro‑ambulantni‑specialisty‑poskytovatele/motivace‑a‑na‑ne‑navazujici‑bonifikace/. Stav k 25. 3. 2023.
8. Braunwald E. SGLT2 inhibitors: the statins of the 21st century. Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1029–1030.