Epigenetické příčiny astmatu?
Epigenetické změny stály dlouho stranou přednostního zájmu genetiků. Ti se hlavně soustředili na změny ve struktuře DNA, tedy na nejrůznější typy mutací a genetických polymorfismů. V poslední době tak byly odhaleny významné vlivy polymorfismu na úrovni jednotlivých nukleotidů (SNP), jejich kombinací (haplotypů), případně počtu kopií delších sekvencí (CNP) pro dispozice k nejrůznějším onemocněním. Epigenetické změny mohou výrazně zasáhnout do aktivity genů bez toho, že by se sebeméně změnila sekvence „písmen“ genetického kódu. Zasahují „povrch“ molekuly DNA nebo mění její konfiguraci v chromatinu (často prostřednictvím tzv. posttranslační modifikace histonů). Epigenetické změny významně ovlivňují aktivitu genů, míru jejich exprese.
Vliv výživy v graviditě na geny dítěte
Jedním z významných epigenetických vlivů je metylace DNA, při níž se cytosin mění na metylcytosin. Metylaci podléhají především úseky DNA bohaté na cytosin a guanin a obecně platí, že čím více je DNA metylovaná, tím nižší je aktivita genů, jež se v metylovaných úsecích DNA nacházejí. Metylace DNA významnou měrou přispívá k odlišné expresi genů během diferenciace buněk, tkání a orgánů. Nepřekvapuje proto, že dramatickým epigenetickým změnám podléhá DNA vyvíjejícího se plodu. Překvapivé však bylo zjištění, že metylaci DNA plodu lze významně ovlivnit výživou matky během gravidity. Matčin zvýšený příjem donorů metylových skupin (např. kyseliny listové, vitamínu B12, cholinu či betainu) může vyvolat hypermetylaci některé části DNA plodu. To má značný vliv na aktivitu genů nejen během fetálního vývoje, ale i v dalším životě jedince.
Za klasické jsou v tomto ohledu považovány pokusy z let 2002 a 2003 s myšmi nesoucími hypometylovaný gen aguti. Gen má nadměrnou expresi a u nositelů se projevuje rezavým zbarvením srsti, obezitou a silnou náchylností k nádorovým onemocněním. Hypometylovaný „hyperaktivní“ gen neztrácí na aktivitě ani přenosem na další generaci. Potomci vykazují typický fenotyp „aguti“. Pokud je ale březí myš krmena dietou s vysokým obsahem donorů metylových skupin, dojde v DNA plodu k metylaci genu aguti a normalizaci jeho exprese. Narozená mláďata mají standardní zbarvení a nejsou náchylná ani k obezitě, ani k nádorovým onemocněním. Také tento hypermetylovaný a z hlediska aktivity „normalizovaný“ gen se dědí na další pokolení.
Útlum imunity v důsledku diety matky
Schwarzova studie zveřejněná v JCI odhalila v plicní tkáni mláďat od myších matek krmených dietou bohatou na donory metylových skupin pozměněnou aktivitu 82 genů. Tyto geny byly „utlumeny“. Mnohé z nich se přímo podílejí na řízení imunitních reakcí. V důsledku toho byla mláďata mnohem náchylnější k alergickým reakcím dýchacích cest. Jako klíčová se jevila především metylace genu pro transkripční faktor Runx3. Aktivita tohoto genu byla u mláďat matek krmených dietou s donory metylových skupin silně utlumena. Je známo, že aktivita genu Runx3 je významným faktorem pro rozvoj astmatu.
Vznik astmatu je obvykle spojován s dědičnými predispozicemi a vlivy vnějšího prostředí, jimž je člověk vystaven v dětství a v dospělosti. Rachel Millerová ve svém komentáři poukazuje na četné epidemiologické studie, které dokazují, že astma je ovlivněno i faktory působícími v prenatálním období. Pozdější alergické reakce mohou být významně ovlivněny reakcí formujícího se imunitního systému plodu. Hromadí se však stále více důkazů i o vlivu epigenetických změn v dědičné informaci plodu.
Navozené změny se dědí na další generace
Jednou navozené epigenetické změny se dědí po několik generací, i když už působení faktoru, který je vyvolal, odeznělo. Epigenetické změny v dědičné informaci plodu proto mohou mít několik zdrojů. Mohou je navodit vlivy faktorů působících na plod v těle matky. Mohou však být i zděděné po předchozích generacích. To by se mohlo týkat i dětského astmatu. V jedné studii bylo prokázáno, že kouření žen během těhotenství má vliv na četnost astmatu nejen mezi jejich dětmi, ale i mezi jejich vnoučaty. Vliv kuřáckých babiček byl patrný bez ohledu na to, zda matky sledovaných dětí během těhotenství kouřily.
Na epigenetické úrovni mohou působit i některé léky užívané při astmatu. Ve vzorcích bronchiální tkáně získané biopsií od neléčených astmatiků jsou patrné zvýšené hodnoty histon acetyltransferázy a naopak snížené hodnoty histon deacetylázy. Acetylace histonů patří mezi epigenetické změny, které mají za následek zvýšení aktivity genů. Deacetylace histonů vyvolává naopak snížení exprese. Je zajímavé, že po inhalaci steroidů se u astmatiků exprese histon acetyltransferázy a histon deacetylázy normalizuje, a to vytváří předpoklad i pro následnou normalizaci exprese genů.
Závěry neignorovat, ale opatrně interpretovat
Schwarzova studie přidává na seznam rizikových látek vyvolávajících epigenetické změny vedoucí k astmatu i donory metylových skupin přijímané s potravou během těhotenství. Rachel Millerová upozorňuje na zajímavou souvislost: „Nelze ignorovat, že zvýšený výskyt astmatu v posledních desetiletích přibližně koreluje s celosvětovou kampaní, která v období kolem koncepce doporučuje obohacení jídelníčku o kyselinu listovou.“
Millerová uznává obavy ze zdravotních problémů vyvěrajících z nedostatečného příjmu kyseliny listové během těhotenství za zcela odůvodněné. Zároveň však upozorňuje, že problém spojený s adekvátní spotřebou kyseliny listové může být mnohem komplikovanější. Zvýšený příjem kyseliny listové v prenatálním období může posílit dispozice k astmatu hned u několika následujících generací. Millerová důrazně nabádá, aby Schwarzova studie nebyla ignorována, ale zároveň vyzývá k její velmi opatrné interpretaci. Myší modely astmatu jsou známy tím, že nedávají vždy nejspolehlivější výsledky. Skutečný význam zvýšeného příjmu donorů metylových skupin s potravou u těhotných žen pro dispozice dětí k astmatu může odhalit jen další výzkum.
Zdroj: