Éra tekutých biopsií už dávno začala

Pražské mezioborové onkologické kolokvium PragueONCO se letos konalo již podeváté. Rok od roku je zde znát, jak sílí účast významných hostů ze zahraničí. Ti letos mimo jiné zaplnili celou úvodní sekci „State of the Art“, kde u jednotlivých oblastí shrnuli zcela aktuální poznatky a trendy. Mezi jinými tu vystoupil Filip Janků, MD, PhD, z MD Anderson Cancer Center v Texasu. Tento onkolog českého původu se zaměřil na to, co lze očekávat od tekutých biopsií (liquid biopsies). Na toto téma poskytl i rozhovor Medical Tribune.

• O potenciálu tekutých biopsií se hovoří řadu let, většinou však s dodatkem, že stále jde o záležitost výzkumu. Kde tento postup již má nebo brzy bude mít zcela reálné využití?

Tekuté biopsie jsou již schváleny na obou stranách Atlantiku, tedy jak FDA, tak EMA, u pokročilého karcinomu plic, pokud nebyla provedena molekulární analýza a pokud není dostupná nádorová tkáň – přičemž nedostupnost tkáně je právě u karcinomu plic častý problém. Velkou roli to má například při detekci mutace T790M, která vzniká v průběhu léčby inhibitory EGFR první generace a je příčinou rezistence na tyto léky. Tato mutace se přitom nevyskytuje u každého pacienta, jen přibližně u padesáti procent. Skutečné klinické použití tekutých biopsií je ale daleko širší, a v USA se také mnohem šířeji používají. Pomalu se stávají rutinním nástrojem k detekci mutací nebo jiných abnormalit, kde mohou pomoci s výběrem cílené léčby. Já se pohybuji hlavně v klinickém výzkumu a zde je tekutá biopsie akceptována jako v podstatě univerzální alternativa k biopsii nádorové tkáně pro sledování změn v genetické výbavě nádoru v reálném čase.

• Nebude pak brzy otázka znít opačně, tedy v kterých případech tekutá biopsie smysl nemá?

Stále je mnoho faktorů, které z plazmy zjistit nejdou. Technologie tekutých biopsií také mají své limity a často jimi lze identifikovat změny v menším portfoliu genů ve srovnání s nádorovou tkání. Z tekuté biopsie se nedozvíme nic o nádorovém mikroprostředí a spoustu dalších věcí, které se můžeme dozvědět z nádorové tkáně. Podle mého názoru tekutá biopsie nenahradí molekulární vyšetření nádorové tkáně, ale doplní naše možnosti monitorovat molekulární profil nádoru v reálném čase. Poněkud problematické jsou rozpory nebo neshody mezi výsledky molekulárního testování tekuté biopsie a nádorové tkáně. Tyto neshody se vyskytují u asi deseti až dvaceti procent vzorků. V mé laboratoři jsme došli k zajímavému poznatku. Nemocní s pokročilými nádory s mutací BRAF v nádorové tkáni, ale ne v plazmě měli lepší léčebné výsledky při léčbě inhibitory BRAF než ti, u nichž byla mutace BRAF potvrzena tekutou biopsií i vyšetřením tkáně. Přítomnost a množství mutace BRAF v plazmě nekorelovaly s rozsahem nádorového postižení, proto se domníváme, že se může jednat o biologický fenomén, který může hrát jistou roli v odpovědi na léčbu. Tento nález publikovaly i další skupiny, lze tedy říci, že je reprodukovaný z více zdrojů. Víme také, že nemocní, kteří mají vyšší frakci mutované DNA v plazmě, vykazují horší přežití a hůře odpovídají na systémovou protinádorovou léčbu.

• Co se zatím dá říci o nákladové efektivitě tekutých biopsií?

Zde mohu vycházet jen z podmínek v USA, které samozřejmě nejsou vždy přenositelné. Komerčně dostupné testy zahrnují okolo 70 genů, což nabízí relativně široké pokrytí relevantních nádorových aberací. Komerční cena je mezi pěti až šesti tisíci dolary. Je to hodně, ale na druhou stranu to zhruba odpovídá nákladům na měsíc cílené léčby, měsíc imunoterapie vychází dokonce výrazně dráž. Zvykli jsme si platit poměrně vysoké částky za léky, ale za diagnostiku zatím nikoli. Dá se navíc předpokládat, že ceny těchto testů půjdou výrazně dolů s klesající cenou sekvenování. Jak se bude zvyšovat využití tekuté biopsie, bude klesat i její cena.

• Zatím se o tekutých biopsiích mluví především v souvislosti s detekcí terapeuticky relevantních mutací u metastazujících karcinomů. Dá se předpokládat, že se takový přístup časem posune i k časné diagnostice?

To je něco úplně jiného, ale podle mého názoru je to finální cíl, ke kterému by celé toto snažení mělo směřovat. Dobrým modelem by byl například kolorektální karcinom. U něj sice probíhá screening, ale ten je drahý, a pokud jde o kolonoskopii, tak ta je poměrně zatěžujícím vyšetřením. Určitě by bylo dobré se zaměřit na otázku, zda by tekutá biopsie mohla rozdělit populaci na ty, kteří mají jít na kolonoskopii, a ty, u nichž je pravděpodobnost nádoru nízká. Takové práce probíhají, a to i v MD Anderson Cancer Center. Nicméně pochybuji, že současné testy zaměřené především na detekci tzv. hot spot mutací jsou široce použitelné pro časnou diagnostiku. „Hot spot“ mutace se nevyskytují ani u všech pacientů s pokročilým nádorem, natož u časných stadií. Představa, že do časné diagnostiky se posuneme pouhým zvýšením senzitivity pro detekci „hot spot“ mutací, tedy není reálná. Je třeba najít jiné faktory, s kterými by se detekce těchto aberací kombinovala za účelem zvýšení senzitivity a zachování specificity. Takovou možnost naznačuje test Cancer‑SEEK, nedávno publikovaný v časopise Science skupinou z Johns Hopkins. Tento test kombinuje testováni „hot spot“ mutací v 16 nádorových genech na bázi PCR s detekcí nádorových proteinů. Tento postup u osmi typů nádorů ukázal velmi dobrou specificitu okolo 99 procent s relativně přijatelnou senzitivitou. Nicméně, tento test zatím není ve fázi, aby mohl být rutinně používán v klinické praxi. Podobně se i my ve svém výzkumu snažíme na poli časné detekce nádorů kombinovat detekci nádorových „hot spot“ mutací s metylačním profilem. Epigenetické změny, mezi které změny v metylaci patří, jsou přítomné u všech nádorů a jsou nezávislé na mutačním profilu. Vyvinuli jsme metodu, která testuje téměř 10 000 tzv. CPG islands, tedy míst v DNA, o kterých víme, že u nádorů často vykazují metylační změny. Když jsme prováděli validaci této technologie, tak u kolorektálního karcinomu jsme byli schopni detekovat nádorovou DNA u 96 procent testovaných vzorků. Pokud se zkombinuje tento přístup s detekcí nádorových mutací, může to vést k nástroji, který má dostatečnou senzitivitu i specificitu pro časnou diagnostiku.

• Dá se tedy říci, že začíná nová éra?

Podle mého názoru už dávno začala.

Zdroj: MT